CN107296810A - 心舒宁在治疗肥厚型心肌病（hcm）中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及心舒宁或其药学上可接受的盐在治疗肥厚型心肌病(HCM)中的应用；以及治疗HCM的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐来治疗所述的HCM。本发明还涉及治疗HCM的治疗程序，包括联合使用或联合给予心舒宁与一种或多种有利于治疗HCM或其症状的其它化合物。

Description

心舒宁在治疗肥厚型心肌病(HCM)中的应用
本申请是申请日为2012.01.13，申请号为201080032444.3，发明名称为心舒宁在治疗肥厚型心肌病(HCM)中的应用的分案申请。
技术领域
本发明涉及治疗动物受试者，特别是人的肥厚型心肌病(HCM)。
背景技术
以不可解释的心肌肥厚为特征的肥厚型心肌病是最普遍可见的遗传性心脏疾病(发病率约0.2％)。HCM的临床表现有：从完全缺乏症状到呼吸困难、胸痛、心悸和晕厥；HCM的首次显露甚至可以是心源性猝死。左心室流出通道阻塞可解释一部分HCM病人的某些症状，对病人可进行药物治疗和手术干预，如外科心间隔肌切开术或酒精间隔肌消融术。然而，对多数呼吸困难看来主要是由于舒张功能障碍所致的非阻塞HCM病人的治疗所取得的进展甚少。有证据支持已被这些病人广泛采用的负调节变时性收缩功能的药物(如β-阻断剂、异博定、丙吡胺)效果有限，需要更好地了解HCM的发病机制并关注新治疗药物的鉴定。
HCM是一种肌原纤维节混乱的疾病，已在心肌收缩蛋白(如β-肌球蛋白重链、心肌球蛋白结合蛋白-C、-原肌球蛋白、心肌钙蛋白T和I)的编码基因中鉴定到>400个突变。引起HCM的突变提高肌原纤维节对Ca2+的敏感性，增加ATP酶的活化和心肌细胞收缩的能量“紧张性耗费”(energetic"tension cost"of myocyte contraction)。这些生物物理学的考虑导致提出：HCM的病理生理机制至少部分归因于肌原纤维节耗能过度。支持这种观点的是已证明心肌能量缺陷与动物和人类的HCM疾病相关。的确，与这种能量缺陷的作用相一致的是，已观察到HCM中有LV舒张(一种需要能量的过程)异常。
心舒宁(2-(2,2-双环已基乙基哌啶)是一种熟知的抗心绞痛药物，其主要作用原理是能使心脏的游离脂肪酸代谢转变成更有效供能的葡萄糖。
WO-A-2005/087233公开了采用心舒宁治疗慢性心力衰竭(CHF)，CHF是初始的缺血刺激影响所致，或CHF也可以是初始的非缺血性刺激影响所致。
发明概述
本发明的第一方面，提供治疗肥厚型心肌病(HCM)的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐来治疗所述的HCM。所述动物优选哺乳动物，最优选人。
所治疗的HCM可以是阻塞性HCM或非阻塞性HCM。
本发明的另一方面，提供用于治疗HCM的心舒宁或其药学上可接受的盐。
本发明还有一个方面，提供治疗HCM的治疗程序，包括联合使用或联合给予心舒宁或其药学上可接受的盐与一种或多种有利于治疗HCM或其症状的其它化合物，例如异博定等钙通道阻滞剂，或β-阻断剂。
附图的简要说明
图1是确定能量缺陷对HCM的致病作用和评价心舒宁对HCM心肌能量状况的影响所进行的研究的流程图。
图2A-2D表示HCM和对照组的基线数据，更具体地说：
图2A显示最大氧耗(VO2峰)结果；
图2B显示心室舒张期充盈结果(nTTPF，按心率时间对最大充盈标准化)，并显示HCM病人的PCr/ATP比值(心肌能量状态的一种衡量值)低于对照者；
图2C是HCM病人31P心脏图像的一个例子，其中，点C指出磷线圈(phosphorus coil)的中心；VOI为受关注的三维像素(容量元素voxel)；2,3-DPG表示2,3-二磷酸甘油酸酯；PED,磷酸二酯；PCr,磷酸肌酸；α、β、γ表示ATP的三个磷核，显示nTTPF(LV主动舒张速率的一种衡量值)在对照者运动时基本上无变化但HCM病人异常缓慢；和
图2D显示心肌能量结果(PCr/γATP比值)，显示HCM病人的运动能力(VO2峰)低于对照者。
图3A和3B分别显示安慰剂和心舒宁对最大氧耗(VO2峰)的影响，p＝0.0003；和对心肌能量(PCr/γATP比率)的影响，p＝0.003，p值表示心舒宁与安慰剂反应之间有显著差异。用心舒宁时VO2峰(运动能力)提高(图3A)。心舒宁改善了PCr/ATP比值(心脏能量状况)，但安慰剂组无变化(图3B)。
图3C和3D显示安慰剂组(3C)和心舒宁组(3D)的nTTPF变化，p＝0.03，p值表示心舒宁与安慰剂反应之间有显著差异。安慰剂组的基线和治疗时nTTPF(LV主动舒张速率的一种衡量值)异常延长。点线显示健康对照者的此种反应。心舒宁(图3D)使病人的此反应正常化而类似于健康对照者中所见(也用点线表示)。
图3E和3F说明用心舒宁时纽约心脏协会(NYHA)(呼吸急促)评分降低(改善)(3E)，用心舒宁时明尼苏达心力衰竭患者生活质量问卷评分降低(＝生活质量改善)(3F)。
图4说明在HCM病理生理机制中能量缺陷的致病作用。
发明详述
在本发明的诸方面内容中，心舒宁以心舒宁盐的形式存在，优选马来酸盐。心舒宁可以点滴剂量使用，以达到血浆心舒宁水平有治疗作用而无毒性(Kennedy JA,KiosoglousAJ,Murphy GA,Pelle MA,Horowitz JD.“分离的大鼠心脏低流速缺血/重灌注期间心舒宁和羟苯甘氨酸对心肌功能和代谢的作用”,J cardiovasc Pharmacol 2000,36(6):794-801)。一般病人的典型剂量是每日100mg-300mg，虽然对于心舒宁代谢缓慢的病人较小剂量可能更适合。
本发明可采用生理上可接受的制剂，如心舒宁化合物的盐。此外，可将其配制成以任何方便形式给药的药剂，因此本发明的范围也包括采用该药剂与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的方便形式的混合药剂。较佳为所述载体应是“可接受的”，
意味着与该制剂的其它组分相容并对其接受者无害。可将该制剂配制成口服、口含、胃肠道外、静脉内或直肠内给药的剂型。此外或另一种选择，可将该制剂配制成更方便的剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、酏剂或任何其他已知的口服剂型。
心舒宁有二种对映异构体(+)-心舒宁和(-)-心舒宁，已知它们的代谢根据病人的基因型而不同。还提出在抑制心脏和肝脏产生的CPT-1上观察到的非典型动力学是由于每种心舒宁对映体对心肌和肝脏的同工型CPT-1的抑制亲和力不同所致，(+)-心舒宁和(-)-心舒宁对心脏和肝脏组织中的靶酶显示有不同的选择性。
根据本发明，可采用心舒宁的消旋混合物(通常为二种对映体的50：50混合物)，或(+)-心舒宁和(-)-心舒宁中的一种或另一种，或二种对映体任何比例的混合物。
根据各对映体的相对药效学活性，可监测治疗药物，心舒宁外消旋制剂可基于特定对映体的血浆靶浓度范围，或对一个手性制剂来说则显示其靶浓度。
如上所述，优选的治疗受试者是人。然而，这种治疗也可以是兽医治疗。例如，可考虑用其治疗患猫HCM的猫。
现通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
进行本研究以确定能量缺陷对HCM的致病作用和评价心舒宁对HCM的心肌能量状况的影响。
本研究得到南伯明翰科学研究论理委员会的批准，研究遵守赫尔辛基宣言概述的原则。所有的研究参加者提供书面的同意书。本研究采用随机双盲安慰剂对照平行分组设计，时间最少3个月。图1提供本研究的流程图。预定的主要终止点为达到最大氧耗(VO2峰值)时。预定的次要终止点视症状情况、休息时心肌能量状态(PCr/γ-ATP比值)及休息时和运动时的舒张功能(nTTPF)而定。募集了年龄性别分布相似的33名对照者与HCM病人的基线数据作比较。所有对照者没有任何心血管病史或症状，ECG和超声心动图正常(LVEF≥55％)。
2006-2008年，从英国伦敦大学心脏病医院、医学院伦敦医院和伯明翰伊莉莎白女皇医院的心肌病临床诊所募集病人。入选标准是年龄18-80岁有症状的HCM病人(主要症状是呼吸急促)，窦性心律，最大VO2降低(低于其年龄和性别预计的75％)，休息时无明显的LVOT阻塞(斜率<30mmHg)。排除的标准是存在心外膜冠状动脉疾病、肝功能试验异常、伴随服用胺碘酮或选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(由于潜在的与心舒宁的药物相互作用)、外周神经疾病和可能分娩的妇女。也排除糖尿病病人以维持本研究的盲法，因为心舒宁可能导致这类病人血浆葡萄糖降低需要减少抗糖尿病治疗药物用量而被知晓。将46名一直同意的符合这些全部标准的病人募集到此研究中。
给病人作以下一些试验和评估。
心肺运动试验
用每次研究前经过校正的Schiller CS-200Ergo-Spiro运动仪进行此试验。受试者先作肺呼吸量测定，然后进行症状限制的直立平板运动试验，该平板运动试验采用的是标准的ramp方案，同时进行呼吸气体分析(Bruce RA,McDonough JR.“筛检心血管疾病的应急试验”，Bull N Y Acad Med 1969；45(12):1288-1305.；Davie s NJ,Denison DM.“单用质谱法检测代谢气体交换和每分钟交换体积”，Respir Physiol 1979；36(2):261-267)。峰值氧耗量(VO2峰)定义为运动期间所达到的最大氧耗量VO2，表示为ml/分钟/kg。
症状的评估
所有HCM病人填写明尼苏达心力衰竭患者生活质量问卷调查表并作NHYA类别评估。
经胸壁超声心动图检查
采用GE Healthcare的Vivid 7超声心动图仪和2.5-MHz探头给参加者作左侧卧位超声心动图检查。获得静息状态下标准心尖头四腔心和二腔心切面扫描图(Resting scanswere acquired in standard apical 4-chamber and apical 2-chamber)。用双平面超声心动图测得左室容积，从改良Simpson’公式得出左室射血分数LVEF(Lang RM,Bierig M,Devereux RB等.“推荐作心室定量测定：美国超声心动图指南和标准委员会和心室定量测定编写小组的报告，与欧洲心脏病协会的分支—欧洲超声心动图协会合作开发”，J Am SocEchocardiogr 2005；18(12):1440-1463)。用脉冲多普勒波(测得的)样品容积评估休息时的左室流出道压差LVOTO(Pulse wave doppler sample volume was used to assessresting LVOTO gradient)。
放射性核素心血池显像(Radionuclide Ventriculography)
用标准技术的平衡R-波心血池显像(equilibrium R-wave gated blood poolscintigraphy)评估休息时和在踏车测力器上作分级半直立运动时的舒张期充盈情况(Atherton JJ,Moore TD,Lele SS等.“慢性心力衰竭舒张期心室的相互作用”，Lancet1997；349(9067):1720-1724；Lele SS,Macfarlane D,Morrison S,Thomson H,Khafagi F,Frenneaux M.“冠状动脉疾病和轻中度心脏收缩功能障碍病人运动能力的测定，心率和舒张期充盈异常的作用”，Eur Heart J 1996；17(2):204-212)。检测休息时和运动(心率储备的50％)时，左心室舒张末期的最大充盈速率每秒计数(EDC/s)和按R-R间隔标准化的达到最大充盈的毫秒时间(nTTPF)。前人已确定在心跳速率高时这些放射性核素测定舒张期充盈的有效性(Atherton等；和Lele等.,见上文)。
31P心脏磁共振波谱学(MRS)检查
用MRS以3-Tesla Phillips Achieva 3T-扫描仪进行心肌能量学体内检测(ShivuGN,Abozguia K,Phan TT,Ahmed I,Henning A,Frenneaux M.“正常心肌和肥厚型心肌病心肌能量状况的31P磁共振波谱成像体内检测：使用3T的经验”，Eur J Radiol 2008)。用Java磁共振用户界面v3.0(jMRUI)进行分析(参见Naressi A,Couturier C,Castang I,de BeerR,Graveron-Demilly D.“用于MRUI的基于Java的图形用户介面，体内/医学磁共振波谱信号定量测定的软件包”，Comput Biol Med 2001；31(4):269-286))。用PCr和γ-ATP峰值确定PCr/ATP比值以衡量心肌能量状况(Neubauer S,Krahe T,Schindler R等.“扩张型心肌病和冠状动脉疾病的31P磁共振波谱图,心力衰竭时心脏高能磷酸代谢的变化”，Circulation 992；86(6):1810-1818)。由不知参加者临床状况的研究人员分析数据。用Carmeo-Rao比例评估信噪比。HCM病人31P MRS波谱图像的典型示范例见图2C所示。
调停
按照基线研究，以双盲法将病人随机分配到接受心舒宁(n＝25)或安慰剂(n＝21)100mg OD治疗组中。开始服药后1周和4周测定血清心舒宁水平。由知晓情况的医生根据血清水平考虑剂量的调整以获得治疗效果和避免药物毒性。对于随机分配的用安慰剂治疗的病人，由知晓情况的观察员作出同样的剂量调整以确保研究人员仍不知情。研究结束时如前文所述对病人再作评价。
统计学分析
用Window和Microsoft Office Excel 2007的SPSS版本15.0分析数据，表示为平均值±标准差(SD)。如果变量呈正态分布采用非配对Student’s t-检验(2-尾)，如果数据呈非正态分布采用Mann-Whitney U-检验(秩和检验)，对心舒宁与安慰剂基线数据之间的连续变量进行比较。用二基线值作为共变量进行ANCOVA，检验心舒宁与安慰剂组治疗后差异的显著性。对于主要终止点，以90％功率和5％概率检测3ml/kg/分钟VO2峰值相对安慰剂组的变化所需要的样品大小为44。以90％功率和P值<0.05鉴定心脏PCr/ATP比率的5％变化需要30名病人。以0.99功率和5％概率检测nTTPF≥25％的变化需要40名病人。因此，我们计划研究50名病人，包括中途退出者，其中32名参加MRS研究。
参加者的特征和治疗方案见下表1。VO2＝最大氧耗，ACE＝血管紧张素转化酶，ARB＝血管紧张素II受体阻断剂。
表1：HCM病人和对照者的临床特征
*表示有统计学显著差异
基线数据(HCM与对照者)
表1显示了所有HCM病人与对照组的临床特征和心肺运动试验结果。两组受试者的年龄和性别匹配良好。HCM组的心率低于对照组是由于所用的药物而致(β阻断剂和/或钙通路阻断剂)。
HCM病人休息时的心肌PCr/γATP比值低于对照组(1.28±0.01与2.26±0.02,p<0.0001)(见图2A和B)，排除用β阻断剂治疗的病人后仍然如此(p<0.0001)。休息时HCM病人与对照组的LV松弛灵敏标志nTTPF相似(0.17±0.002秒比0.18±0.003秒,p＝0.44)。亚极限运动时(工作负荷达到心率储备的50％时)的nTTPF，对照组仍然相对恒定(从0.18±0.003秒变为0.16±0.002秒，[nTTPF＝-0.02±0.003秒])，而病人延长(从0.17±0.0032秒变为0.34±0.002秒，[nTTPF＝+0.17±0.002秒])，p<0.0001(图2C)。排除用β阻断剂治疗的病人后维持此模式，与对照组相比仍然有显著性差异(p<0.0001)。与对照组相比，病人显示运动显著受限(23±0.12比38±0.24ml/kg/分钟，p<0.0001)(图2D)。
随机双盲安慰剂对照平行组
心舒宁与安慰剂组匹配良好(见表1)。只有一个病人(安慰剂组)由于顺从性差没有完成此研究。心舒宁组副作用限于短暂恶心(3人)和眩晕(2人)，安慰剂组治疗第一周有短暂恶心(2人)和头痛(1人)。研究期间无人死亡。
心肌能量状况
与安慰剂组(1.29±0.01至1.23±0.01)相比，心舒宁组PCr/γATP比值增高(1.27±0.02至1.73±0.02)，p＝0.003(见图3A)。PCr和γATP的平均Cramer-Rao比值分别为7.5％和10.8％。包括该分析中3名Cramer-Rao比值大于20的病人后，心舒宁对PCr/γATP比值的这种影响仍然显著(p＝0.02)。
舒张期心室充盈
治疗前后运动时安慰剂组显示类似的nTTPF延长(分别为0.17±0.004至0.35±0.005[nTTPF 0.18±0.00秒]和0.23±0.006至0.35±0.005秒[nTTPF 0.12±0.006秒]，而心舒宁组治疗后休息时和运动时nTTPF有相似的实质性改善(0.19±0.003至0.19±0.004秒[nTTPF 0.00±0.003秒])，心舒宁与安慰剂反应之间相比，p＝0.03(见图3B和3C)。
症状情况
心舒宁组NYHA分类症状改善的病人比安慰剂组多(60％比30％)，病情加重的少(8％比20％)(p<0.001)。明尼苏达心力衰竭患者生活质量问卷评分显示心舒宁组有改善(评分降低)(从36.13±0.94至28±0.75)，但安慰剂组无改变(p<0.001)(见图3D和3E)。
运动能力(最大氧耗)
心舒宁组与安慰剂组的最大VO2基线相似(表1)。治疗后安慰剂组最大VO2降低1.23ml/kg/分钟(从23.56±0.27降至22.32±0.27ml/kg/分钟)，但心舒宁组提高2.09ml/kg/分钟(从22.2±0.2提高至24.29±0.2ml/kg/分钟)，p＝0.003(见图3F)。
结果讨论
本研究表明，有症状的HCM病人表现为休息时心肌能量缺陷(PCr/γATP比值降低)。此种缺陷伴有运动时需要能量的舒张早期LV主动舒张变慢(nTTPF延长)。代谢调节剂心舒宁可导致心肌能量显著增强。支持在HCM病理生理机制中能量缺陷的致病作用，这种能量增强伴有运动时HCM的特征性“反常”nTTPF延长得以显著正常化。在已用最佳药物治疗的有症状的HCM病人中这种生化和生理学改善转变成显著的主观(NYHA分类和QoL评分)和客观(VO2)临床效益(见图4)。

Claims (8)

1.心舒宁或其药学上可接受的盐在制备治疗肥厚型心肌病的药剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述心舒宁的形式是药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的应用，其中，所述心舒宁的形式是马来酸盐。
4.如权利要求1所述的应用，其中，所述药剂是以有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐给予需要治疗的动物。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述动物是哺乳动物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
7.如权利要求5所述的方法，其中，所述哺乳动物是猫。
8.如权利要求1所述的应用，其中，所述药剂是与一种或多种有利于治疗肥厚型心肌病或其症状的其他化合物联合用药。
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