JP2015232019A - 肥大型心筋症(hcm)治療における使用のためのペルヘキシリン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ペルヘキシリン(2−(2,2−ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン)の塩、好ましくはマレイン酸塩をHCMの患者に投与する。
【選択図】なし
Description
解明されていない心臓肥大で特徴付けられる、肥大型心筋症は、最もよくある遺伝性心臓疾患である(罹患率〜0.2%)。HCMの臨床症状は、症状が全くない場合から、呼吸困難、胸の痛み、動悸、および失神にまで至る;HCMが最初に表れるのが、突然の心臓死であることさえある。HCM患者にみられるこれらの症状のいくばくかの原因となる左室流出路閉塞は、薬物治療および外科的中隔心筋切除術またはアルコール中隔アブレーションのような治療介入(intervention)に適している。しかしながら、呼吸困難が主に拡張機能障害によるものと思われる、閉塞がないHCM患者の相当数の治療においては、今のところあまり進展がない。これらの患者に広く用いられている負の時間変力物質(negative chrono−inotropes)(例えば、ベータ−ブロッカー、ベラパミル、ジソピラミド)の利益を支持する証拠は、新規の治療を確認する意図をもって、限定的にHCMの根底にあるメカニズムをより理解することを要求する。
本発明の第一形態によれば、HCMを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、肥大型心筋症(HCM)の治療方法が提供される。動物は好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
本発明の一実施形態において、ペルヘキシリンは塩の形態、好ましくはマレイン酸塩の形態で存在する。ペルヘキシリンは、治療的な、しかし非毒性の血漿ペルヘキシリンレベルを達成するために合わせた投与量で用いることができる(Kennedy JA,Kiosoglous AJ,Murphy GA,PeIIe MA,Horowitz JD.“Effect of perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism during low−flow ischemia/reperfusion in the isolated rat heart”,J Cardiovasc Pharmacol 2000;36(6):794−801)。通常の患者に対する典型的な投与量は、1日当たり100mg〜300mgであるが、ペルヘキシリン代謝が遅い患者には、より少ない投与量が適当であろう。
試験は、HCMの心臓エネルギー状態におけるエネルギー欠乏に対する原因としての働きを確立し、ペルヘキシリンの影響を評価するために行った。
各試験の前に較正したSchiller CS−200 Ergo−Spiroエクササイズマシンを用いて行われた。被験者は肺活量測定を行い、これは、同時呼気分析とともに標準的傾斜プロトコールを用いた症候限界性直立トレッドミル試験に続けて行われた(Bruce RA,McDonough JR.Stress testing in screening for cardiovascular disease.Bull N Y Acad Med 1969;45(12):1288−1305.;Davies NJ,Denison DM.The measurement of metabolic gas exchange and minute volume by mass spectrometry alone.Respir Physiol 1979;36(2):261−267)。ピーク酸素消費(ピークVO2)を運動の間に達成された最も高いVO2として規定し、ml/min/kgで表わした。
全てのHCM患者は、心不全で生存しているミネソタアンケートスコア(Minnesota living with heart failure questionnaire score)を記入し、またNYHAクラスでも評価した。
Vivid7心エコー装置(GE Healthcare)および2.5−MHzトランスデューサーを用いて左側臥位で参加者に対して心エコーを行った。安静時のスキャンは標準的な4室短軸径(apical 4−chamber)および2室短軸径(apical 2−chamber)で得た。LV体積は2方向(biplane)心エコーによって求め、LVEFは修正された(modified)シンプソンの公式から求めた(Lang RM, Bierig M,Devereux RB et al.Recommendations for chamber quantification:a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography,a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005;18(12):1440−1463.)。脈波ドップラーサンプル体積(Pulse wave doppler sample volume)を安静時のLVOTO勾配を評価するために用いた。
拡張期充満は、安静時および自転車エルゴメーター上での段階的な半直立運動の間に標準的な技術を用いて平衡R−波ゲート血液プールシンチグラフィによって評価した(Atherton JJ,Moore TD,LeIe SS et al.Diastolic ventricular interaction in chronic heart failure.Lancet 1997;349(9067):1720−1724;LeIe SS,Macfarlane D,Morrison S,Thomson H,Khafagi F,Frenneaux M.Determinants of exercise capacity in patients with coronary artery disease and mild to moderate systolic dysfunction Role of heart rate and diastolic filling abnormalities.Eur Heart J 1996;17(2):204−212)。秒あたりの拡張終期カウント(EDC/s)を単位としてピーク左室充満速度およびミリ秒でのR−R間隔で正規化された(normalised for R−R interval)最大拡張到達時間(nTTPF)を安静時および運動時(予備心拍数の50%)に測定した。心拍数が高いときの拡張期充満のこれらの放射性核種測定の妥当性は、これまでに確立されてきた(Atherton et al.and LeIe et al.,上記参照)。
ビボにおける心筋エネルギー学は3−Teslaフィリップス社Achieva 3TスキャナーでMRSを用いて測定した(Shivu GN,Abozguia K,Phan TT,Ahmed I,Henning A,Frenneaux M.(31)P magnetic resonance spectroscopy to measure in vivo cardiac energetics in normal myocardium and hypertrophic cardiomyopathy:Experiences at 3T.Eur J Radiol 2008)。Java核磁気共鳴ユーザーインターフェイスv3.0(jMRUI)を分析に用いた(Naressi A,Couturier C,Castang I,de Beer R,Graveron−Demilly D.Java−based graphical user interface for MRUI,a software package for quantitation of in vivo/medical magnetic resonance spectroscopy signals.Comput Biol Med 2001;31(4):269−286)参照)。心臓のエネルギー論状態の尺度であるPCr/γ−ATP比を決定するためにPCrおよびγ−ATPピークを用いた(Neubauer S, Krahe T,Schindler R et al.31 P magnetic resonance spectroscopy in dilated cardiomyopathy and coronary artery disease.Altered cardiac high−energy phosphate metabolism in heart failure.Circulation 1992;86(6):1810−1818)。参加者の臨床状態を知らない分析者によってデータは分析された。クラメルラオ比(Carmeo−Rao ratio)をノイズ比に対するシグナルを評価するために用いた。HCM患者の心臓31P MRSスペクトルの典型的な例を図2Cに示す。
基礎試験に続いて、ペルヘキシリン(n=25)またはプラセボ(n=21)100mgODのどちらかを投与するために患者を二重盲検法で無作為化した。血清ペルヘキシリンレベルを薬物開始後1および4週間後に得た。投与量の調整は、治療レベルを達成し、薬物毒性を避けるために、血清レベルにしたがって内容を知らされていない医師による助言を受けた。観察者の盲検性が維持されていることを確かにするために、内容を知らされていない観察者によって、同様の投与量の調整が、無作為に割り当てられたプラセボ投与患者に対してもなされた。試験の最後に、前述したように患者を再度評価した。
Windows版SPSS ver.15.0およびMicrosoft Office Excel 2007を用いてデータを解析し、平均±標準偏差(SD)として表した。変数が通常に分布している場合には独立(unpaired)スチューデントのt検定(両側)によって、データが一般的に分布していない場合には、マン・ホイットニーのU検定によって、ペルヘキシリンおよびプラセボ基本データ間の連続型変数の比較を決定した。処置後にペルヘキシリン対プラセボ群における相違の有意性を評価するために、共変量として基本値(baseline value)を用いたANCOVAを行った。一次エンドポイントに対して、90%の検出力(power)および5%確率(probability)で、プラセボ群に対して、3ml/kg/minのピークVO2における変化を検出するために、必要とされるサンプルサイズは44である。検出力90%およびp値<0.05である心臓PCr/ATP比における5%変化を同定するためには30人の患者が必要となるであろう。0.99の検出力、5%確率である、nTTPFにおける25%以上の変化を検出するためには、40人の患者が必要となるであろう。したがって、脱落を含めて50人を研究し、これらのうち32人がMRS試験に参加するであろう。
全てのHCM患者およびコントロールの臨床特性および心肺運動試験結果を表1に示す。グループは、年齢および性別に対して非常に一致していた。投薬使用(ベータブロッカーおよび/またはカルシウムチャネルブロッカー)によってコントロールと比較してHCM群では心拍数が低かった。
PCr/γATP比は、プラセボ(1.29±0.01から1.23±0.01)と比較して、ペルヘキシリン投与で増加した(1.27±0.02から1.73±0.02)、p=0.003(図3A参照)。PCrおよびγATPに対する平均クラメル−ラオ比は、それぞれ7.5%および10.8%であった。分析からクラメル−ラオ比>20である3人の患者を含めた後でも、PCr/γATP比におけるペルヘキシリンの効果は有意なままであった(p=0.02)。
プラセボ群では治療前後で運動の間nTTPFが同じように延びた(それぞれ0.17±0.004から0.35±0.005[δnTTPF 0.18±0.006秒]および0.23±0.006から0.35±0.005秒[δnTTPF 0.12±0.006秒])のに対し、ペルヘキシリン群では、安静時および運動時で同様にnTTPFにおいて治療で実質的に向上し(0.19±0.003から0.19±0.004秒[δnTTPF 0.00±0.003秒])、ペルヘキシリンおよびプラセボ反応間でp=0.03であった(図3Bおよび3C参照)。
ペルヘキシリン群でプラセボ群より多くの患者がNYHA分類において改善し(67パーセント対30パーセント)、悪化したのはより少なかった(8パーセント対20パーセント)(p<0.001)。心不全で生存しているミネソタアンケートスコア(Minnesota living with heart failure questionnaire score)は、ペルヘキシリン群において改善を示し(スコアが低下し)(36.13±0.94から28±0.75まで)、プラセボ群において変化しなかった(p<0.001)(図3Dおよび3E参照)。
基準値でのピークVO2はペルヘキシリンおよびプラセボ群において同じであった(表1)。処置後、ピークVO2は、プラセボ群において−1.23ml/kg/分低下し(23.56±0.27から22.32±0.27ml/kg/分まで)、ペルヘキシリン群では2.09ml/kg/分増加した(22.2±0.2から24.29±0.2ml/kg/分まで),p=0.003(図3F参照)。
試験により症候性HCMの患者が安静時の心臓エネルギー欠乏(PCr/γATP比の減少)を表わすことが示される。この欠陥は、運動時のエネルギー要求的初期拡張LV能動的弛緩の遅延(nTTPFの延長)を伴った。代謝調節剤のペルヘキシリンは、顕著な心筋エネルギー増強をもたらした。HCMの病態生理学においてエネルギー欠乏の原因となる役割を支持するものとして、運動時のHCMの特徴的「矛盾した」nTTPF−延長の正常化を引き起こすことによってこのエネルギー増強がもたらされた。これらの生化学的、生理学的向上は、既に至適薬物治療を受けている症候性HCM患者における顕著な主観的(NYHA分類およびQoLスコア)および客観的(VO2)臨床的利点として現れた(図4参照)。
Claims (8)
- 肥大型心筋症(HCM)の治療における使用のためのペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩。
- 前記ペルヘキシリンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項1に記載の使用のためのペルヘキシリン。
- 前記ペルヘキシリンがマレイン酸塩の形態である、請求項2に記載の使用のためのペルヘキシリン。
- 前記HCMを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、HCMの治療方法。
- 前記動物が哺乳類である、請求項4に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項5に記載の方法。
- 前記哺乳類がネコである、請求項5に記載の方法。
- HCMまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物とともにペルヘキシリンを同時に使用する、または同時に投与することを含む、HCM治療用の治療プログラム。
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COATS C J: "CURRENT MANAGEMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY", CURRENT TREATMENT OPTIONS IN CARDIOVASCULAR MEDICINE, vol. V10 N6, JPN5012013363, 2008, GB, pages 96 - 504 * |
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