JP5087389B2 - 慢性心不全を治療するためのペルヘキシリン - Google Patents

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Description

本発明は、非虚血性または虚血性の慢性心不全の治療を含む、慢性心不全を治療するための方法および手段に関する。
近年の心臓治療の進歩にも関わらず、慢性心不全（ＣＨＦ）の罹患率および死亡率は高い。冠動脈疾患、種々の心筋障害、高血圧症、または弁膜性心疾患を含む、最終的に慢性心不全を引き起こす多くの病因症状がある。臨床症候としての慢性心不全の詳細な特徴は、Ｈｕｎｔ ＳＡ、Ｂａｋｅｒ ＤＷ、Ｃｈｉｎ ＭＨ、Ｃｉｎｑｕｅｇｒａｎｉ ＭＰ、Ｆｅｌｄｍａｎ ＡＭ、Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ、Ｇａｎｉａｔｓ ＴＧ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｓ、Ｇｒｅｇｏｒａｔｏｓ Ｇ、Ｊｅｓｓｕｐ ＭＬ、Ｎｏｂｌｅ ＲＪ、Ｐａｃｋｅｒ Ｍ、Ｓｉｌｖｅｒ ＭＡ、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷによる「成人の慢性心不全の評価と管理に関するＡＣＣ／ＡＨＡガイドライン：米国心臓病学会（ＡＣＣ）／米国心臓協会（ＡＨＡ）のレポート（心不全の評価および管理のためのガイドライン１９５５を改定するための委員会）」、２００１年、米国心臓学会議（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃ．ｏｒｇ／ｃｌｉｎｉｃａｌ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｆａｉｌｕｒｅ／ｈｆ＿ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）に記載されている。
冠動脈疾患（心臓の動脈の狭窄（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）または閉塞（ｂｌｏｃｋａｇｅ））は虚血に繋がり、虚血は組織（この場合は心臓組織）への血液の供給不足という特徴を有する。不可欠である酸素や栄養の欠乏により、組織が損なわれるか、または永久的に損傷する結果となる。一度損傷を受けると、心臓の組織はその機能を果たせなくなる。その結果、心筋の強度と効率性が低下する（専門用語では左室収縮機能障害と呼ばれ、心臓のポンプ能力の尺度である駆出機能の低下をもたらす）。心虚血は、心筋に損傷を与えるだけではなく、狭心症の身体症状ともみなされている（場合により、虚血は狭心痛と相関せずに生じる）。
狭心症は、通常は心臓の負荷を増加させ、その結果としてエネルギー要求量が高まるような環境下で生じる。エネルギー要求量が増加すると酸素供給量の増加が必要となるが、動脈閉塞を伴う状況では酸素供給がなされず、虚血と痛みをもたらす。運動はそのよい例であり、心臓の駆出量は増加するが血液供給が駆出量の増加に適合せず、その結果、心臓の組織が相対的に虚血となり、痛みをもたらす。虚血は、痛みを引き起こすにも関わらず、必ずしも常に不可逆的な心臓疾患に至るわけではなく、常に不可逆的にポンプ機能不全に結びつくわけでもない。虚血は狭心症および心不全を引き起こし得るが、虚血の正確な兆候はその重症度と時間的経過に関係する。結局のところ、心不全の誘因作用としての虚血は、狭心症を引き起こす力とは切り離すことができ、共存することもあれば、共存しないこともある。
しかしながら、血液の供給不足は心臓のポンプ機能障害の多くの原因のひとつにすぎない。他の理由をいくつか挙げると、心不整脈（心電図の異常）、高血圧（ＨＢＰ）、弁疾患、感染症、毒または心臓の神経刺激の障害などがある。
心臓に対するこれらの初期の損傷は性質および重症度で異なるが、共通の特徴として心筋細胞（筋細胞）への損傷を引き起こしたり、あるいは少なくとも収縮能力を損なったりする。その結果、左室収縮機能障害となる。慢性心不全の定型的で明らかな状態をもたらすカスケードの誘因となるのは、この共通の特徴である。
「心不全のメカニズムおよびモデル：組み合わせアプローチ（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ）」，Ｄｏｕｇｌａｓ Ｌ．Ｍａｎｎ，ＭＤ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９；９９９〜１００８頁や「薬物療法：慢性心不全の管理（Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｊａｙ Ｎ．Ｃｏｈｎ，ＭＤ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９６；４９０〜４９８頁）で論じられているように、心不全は、心筋に損傷を与える結果、心筋細胞の機能を減少させるか、あるいは、心筋の力を生成する能力に障害を与えることにより心臓の正常な収縮を妨げる指標となる事象の後に発生する進行性疾患とみなすことができる。この指標となる事象は心筋梗塞（心臓発作）の場合などのように突発性であるかもしれないし、血行動態の圧迫または容量過負荷の場合のように段階的または潜行的に発症するかもしれない。または、遺伝的心筋症の多くの場合のように遺伝により発症するかもしれない。
誘因となる事象の性質が様々であっても、これらの指標となる事象の全てに共通している特徴として、ある種の方法で心臓のポンプ能力の低下を生じさせることが挙げられる。心臓のポンプ能力の最初の低下に続き、患者は症状が急激に悪化するか、ほとんど症状がでないか、まったく症状がでないこともある。しかし、ポンプ能力の低下は、通常は心拍出量の減少をもたらす。この結果、神経液性系、特に交感神経系、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系が慢性的に活発となり、バソプレシンが放出される。
短期的には、重要な臓器への血流を維持する能力により、これらの適応は有効であるが、長期的には、これらの作用は有害な影響を及ぼし、ついには心臓リモデリングをもたらす（図１）。このリモデリングは、誘発作用に関わりのないＣＨＦの中心的な定型的特徴であり、心室の拡張により巨視的なレベル（肉眼で見えるレベル）で現れる。しかしながら、分子や細胞レベルでも対応するリモデリングがある。これらは、細胞性転写（細胞の機能を決める遺伝的プログラム）やその結果生じる細胞経路の変化を含む。慢性心不全で変化する細胞の機能の１つは、細胞の代謝およびエネルギー生成である。
したがって、誘発となる損傷に関係ない心不全に共通する統一プログラムには、慢性エネルギー飢餓が含まれる。これらのエネルギー変化は単にＣＨＦの特徴というだけではなく、慢性心不全の機能的な重要性であると考えられている。心不全は、脂肪酸代謝からブドウ糖代謝への基質の選択の著しい変化によって特徴付けられる。ブドウ糖はより効率的な細胞のエネルギーであり、それ故この特定の適応は慢性心不全に適応可能な特徴であり、エネルギー不足の影響を部分的に軽減する。したがって、「代謝リモデリング」の増大は慢性心不全において潜在的な標的であるが、今日までこの主張を確認するための動物のデータさえ不足している。
ペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）は、遊離脂肪酸代謝からよりエネルギー効率の高いブドウ糖代謝へと主にシフトさせることができる公知の抗狭心症薬である。（同時に心不全を起こしているか、または起こしていない患者に対して）虚血の現れである狭心症の治療に使用される以外に、非虚血の病例を治療するためにペルヘキシリンを使用したという記録はなく、狭心症と無関係の心不全の病例を治療するためのペルヘキシリンの使用も知られていない。言い換えると、図１の矢印（ａ）に示すように、ペルヘキシリンは心不全を誘発し得る段階で狭心症や虚血の患者を治療するために使用されているが（したがって、虚血関連ポンプ機能障害または虚血関連血性心筋症と関連付けることができるし、関連付けないこともできる。）、図１の矢印（ｂ）に示すように、慢性心不全の明らかに定型的な表現型において慢性の代謝リモデリングの調節にペルヘキシリンが有効であるかもしれないという提案はこれまで全くなかった。
図１を更に参照すると、心不全の誘発段階があり、様々な誘発作用によることが明確である。相互に全く関係がないにも関わらず、これらの様々な作用は全てポンプ障害および左室収縮機能障害という結果をもたらす。誘発作用に関わらず、ポンプ障害は、初期には適応できるが最終的には部分的な左室の収縮機能障害に十分適応できないリモデリングを開始させる。この慢性リモデリングは定型的な分子的、細胞的、および巨視的現象であり、結果として生じる進行性慢性心不全の主な原因である。慢性心不全のリモデリングは、最終的には有害な事象の悪循環につながる。慢性心不全の表現型の一部としては、エネルギー不足ならびに脂肪酸代謝からブドウ糖代謝への細胞代謝の変化がある。
これまで、ペルヘキシリンは誘発段階のａの時点で抗虚血剤として使用されてきた。この段階でさえ、明白には抗疾患剤（ａｎｔｉ−ｆａｉｌｕｒｅ ａｇｅｎｔ）としては使用されていなかった。本発明は、ペルヘキシリンによる代謝操作が、誘発作用ではなく慢性心不全の状態に共通するプログラムの修正に有効であることを主張する。したがって、本発明は、別の段階ｂで慢性心不全を治療する役割を主張する。
したがって、本発明は、ペルヘキシリン誘発の代謝調節が、誘発病原学上のその効果に関わらず、定型的な慢性心不全の状態の治療に有効であるかもしれないという仮説に基づく。本当に、ペルヘキシリンの効果が単なる抗虚血剤ではなくＣＨＦの代謝調節剤であるなら、虚血誘発ＣＨＦと非虚血誘発ＣＨＦの両方における有用性が同じであるというのがこの主張の結論となる。
本発明は、あらゆる代謝調節剤（この場合はペルヘキシリン）がヒトの慢性心不全を改善することができるということを証明する最初の臨床上のデータにより支持されており、更に、その仮説は、慢性心不全に関連付けられる多くの重要な指標の改善により評価されているように、虚血性または非虚血性心不全の患者におけるペルヘキシリンの有用性が非常に似通っているという調査結果により支持されている。
本発明の第１の態様によれば治療を必要とする動物に有効な量のペルヘキシリンまたはその薬学的に許容される塩を投与して慢性心不全を治療することを含む、慢性心不全を治療するための方法が提供される。動物は、好ましくは哺乳類であり、もっとも好ましくはヒトである。
一実施形態では、慢性心不全は、虚血の初期誘発作用による慢性心不全であってもよい。
別の実施形態では、慢性心不全は、非虚血性初期誘発作用によるもの、つまり、深刻な冠動脈疾患を伴わない慢性心不全であってもよく、例えば、冠動脈疾患の有無は冠動脈造影等で判断することができる。
本発明の別の態様によれば、慢性心不全を治療するための薬剤の製造におけるペルヘキシリンの使用が提供される。一実施形態では、薬剤は非虚血性慢性心不全、すなわち、誘発性虚血が実質的に存在しない慢性心不全の治療用である。別の実施形態では、薬剤は虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用である。
本発明の態様では、ペルヘキシリンは、ペルヘキシリンの塩（好ましくはマレイン酸塩）の形態で存在する。ペルヘキシリンは、ペルヘキシリンの通常の治療用途における投与量で使用される（Ｋｅｎｎｅｄｙ ＪＡ，Ｋｉｏｓｏｇｌｏｕｓ ＡＪ，Ｍｕｒｐｈｙ ＧＡ，Ｐｅｌｌｅ ＭＡ，Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ＪＤ．，「摘出したラットの心臓における低流量虚血／再潅流時における、心筋機能および代謝に関するペルヘキシリンおよびオクスフェニシンの効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ ａｎｄ ｏｘｆｅｎｉｃｉｎｅ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｌｏｗ−ｆｌｏｗ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ）」，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００；３６（６）：７９４〜８０１頁）。
ペルヘキシリン化合物の生理学的に許容される剤形（例えば塩）を本発明において使用することができる。また、薬剤は簡便な方法で投与できるように製剤され、したがって、本発明は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物として、従来の方法における薬剤の使用をその範囲に含む。好ましくは、担体は製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容」される必要がある。薬剤は、経口、バッカル、非経口、静脈内または直腸投与用に製剤される。さらに、または他の方法として、薬剤はタブレット、カプセル、シロップ、エリキシル剤またはその他の公知の経口投与形態などの従来の形態に製剤してもよい。
本発明の別の態様によれば、ペルヘキシリンを、慢性心不全またはその兆候の治療に有効な１以上の他の化合物と共に使用または投与することを含む、慢性心不全を治療するための治療プログラムが提供される。一実施形態では、このプログラムは、非虚血性慢性心不全、すなわち、誘発虚血が実質的に存在しない慢性心不全の治療用である。別の実施形態では、このプログラムは、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用である。
慢性心不全へのペルヘキシリンの効果を調べるために、二重盲式無作為プラセボ比較試験を行った例を用いて、本発明の実施形態を説明する。
ＣＨＦに罹患した５６人の患者を募り、全ての患者は書面による同意書を提出した。参加基準は次のとおりである。左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ〜ＩＩＩの症状の心不全に最適な薬物治療中であること。全ての患者に対し、呼気分析付きの心肺運動負荷試験、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＬＨＦＱ）質問書への記入、および２Ｄ心エコー検査を試験開始前に実施した。
その後、冠動脈血管造影時に、深刻な冠状動脈疾患の有無によって、患者を２つの群（虚血群あるいは非虚血群）に配分した。
また、虚血群（ｎ＝３０）に対しては、治療開始前にドブタミン負荷心エコーを行った。非虚血群（ｎ＝２６）に対しては、筋肉のミトコンドリアの機能における変化を測定するために、３１Ｐ磁気共鳴スペクトル分析を行った。
［全ての患者：］
（心肺運動負荷試験）
ウェーバープロトコル（Ｗｅｂｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を用いて、トレッドミル上で呼気ガス交換の評価を伴う漸増運動負荷試験を実施した。各試験前に較正されたＰｕｌｍｏｌａｂ ＥＸ６７０質量分析計を使用して、試験中にひと呼吸ごとの呼気ガスを測定した。生データを３０秒間隔で平均し、最大運動時の酸素消費量を求めた（ＶＯ２ｍａｘ；ｍｌ／ｋｇ／分）。開始から終了までの間、電子心電図および血圧を測定した。運動は、疲労または息切れによる被験者の要求があった際に終了した。
（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｉｖｉｎｇ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＬＨＦＱ））
ＭＬＨＦＱの標準的な２１項目の質問書を採用し、ペルヘキシリンが患者のクオリティオブライフ（ＱＯＬ））に影響を与えるか否かを決定した。この質問書は心不全（１７）における症候学の非常に有効な尺度であり、日常生活を営む能力を評価する質問および心不全による症状の重症度を評価する質問が含まれる。各質問は５段階で採点した。点数の合計を計算した。高い点数は低いＱＯＬを示す。全ての患者が援助なしに質問書の記載を終了した。
（安静時心エコー検査）
Ｖｉｎｇｍｅｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ心エコー検査機および２．５ＭＨｚの変換器を使用して、左側臥位で患者に対してエコー検査を実施した。画像はデジタル形式で保存した。ＬＶＥＦ、僧幅弁ドプラ法、安静時組織ドプラ法用の標準的な心エコー検査用画面を使用し、安静時のスキャンを得た。組織ドプラ法による心エコー検査により、局所壁運動の目的分析が可能となり、ドブタミン負荷（１８）と共に使用した場合、従来のグレースケール心エコー検査よりも優れている。
２方向の心エコー検査および修正Ｓｉｍｐｓｏｎ式を用いて、左室駆出率（ＬＶＥＦ）を計算するために左室容積を求めた。容積は３拍で平均した。さらに、左室の長軸方向の機能を反映するものとして、横僧帽弁輪のオンライン組織ドプラ法による最収縮期血流速度（ＰＳＶ）を取得した。
理論上、心臓弛緩に対してもエネルギーが要求されるため、代謝効率の向上は、左室の心臓拡張機能の向上にも繋がる。僧幅伝達弁のドプラ法で取得された最大Ｅ波と横僧帽弁輪の組織ドプラ法で得られたＥ波との比率（Ｅ：ＥＡ比）は、左室の拡張終期圧（１９）を示す高感度の指標である。
（虚血群：）
左心室の組織ドプラ法による評価を安静時に行い、別の箇所（２０）に詳細に記述した１５箇所の左室部位の局所心筋ＰＳＶを測定するために、Ｅｃｈｏｐａｃソフトウェアを使用してオフライン解析した。ＰＳＶ（２１）を取得するための最大再現性を得るために、３つの主要な冠動脈から供給された全範囲を含めるように左室部位を選択した（図４参照）。
（ドブタミン負荷心エコー検査）
安静時心エコー検査に続いて、注射器によってドブタミン注入を開始し、３分間隔で注入量を５ｍｃｇ／ｋｇ／分から１０、２０、３０、４０ｍｃｇ／ｋｇ／分まで増量した。上述した１５の画像のデジタルループを各段階の９０秒の時点で記録した。血行動態反応が最大ではない場合には、アトロピンを最大１ｍｇまで投与した。心電図と血圧を各段階で測定した。試験は、目標心拍数の８５％以上の達成、虚血の所見、あるいはドブタミンによる重篤な副作用があった場合に終了した。安静時の画像と同様に、全ての段階からのデータをオフライン分析した。
ＰＳＶデータは、安静時、低用量ドブタミン注入時（１０ｍｌｓ／ｋｇ／分）、最大用量ドブタミン注入時（アトロピンの追加を含んでもよい、注入終了前の最後の注入段階）の速度で表される。
［非虚血群：］
（３１Ｐ磁気共鳴分光法）
ＣＨＦの患者は、運動時に異常な速さで骨格筋ホスホクレアチン（筋収縮に大きく関係する高エネルギーリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）代謝物質）が欠乏し、回復も遅い（２２）。３１Ｐ磁気共鳴分光法により、骨格筋細胞内高エネルギーリン酸塩化合物およびｐＨの変化を非侵襲的に測定することが可能となる。運動の最後には、グリコーゲン分解が停止し、ホスホクレアチン再合成が純粋に酸化によって行われるため、ホスホクレアチンの回復を分析することにより、骨格筋ミトコンドリア機能についての情報が得られる。筋肉エネルギー論に対する上昇するブドウ糖代謝の効果を測定するために、腓筋の磁気共鳴分光法を局所運動前、局所運動時、局所運動後に実施した。潜在的な末梢血管の疾患は、心不全と無関係に骨格筋エネルギー論の異常に繋がるため、非虚血性心不全群の患者のみに対して磁気共鳴分光法を行った。
最大運動耐性試験の３日目以降に、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光器に接続された２テスラの超伝導全身磁石を使用して、骨格筋高エネルギーリン酸塩の代謝を測定した。方法については別の箇所に詳細に記述されている（２３）。
短時間、被検者の右の腓筋の最大円周部の下に直径６センチの表面コイルを設置し、被検者を仰向けの状態で磁石内に配置した。安静時、運動時および回復時に３１リンスペクトルを収集した。安静時のスペクトルを取得した後、０．５Ｈｚで除脂肪体重の１０％を７ｃｍ持ち上げる底屈運動を含む、標準化された運動プロトコルを用いた。この作業負荷を４分間続け、引き続き１分ごとに除脂肪体重の２％ずつ負荷を増加させていき、疲労あるいはホスホクレアチン加水分解が安静レベルの５０％に達した時に終了した。次いで、回復スペクトルを終了後１１分間取得した。典型的な試験の間に得られたスペクトルの例を図３に示す。
ホスホクレアチン濃度を時間領域ルーチン（ＶＡＲＰＲＯ，Ｒ．ｄｅ Ｂｅｅｒ）を使用して数値で表した。運動後に、骨格筋重量および運動強度から独立した骨格筋ミトコンドリア機能の指標であるホスホクレアチン回復ハーフタイム（ＰＣｒ ｔ１／２）を上述の方法（２４）で計算した。
（診療）
ベースライン試験に続いて、ペルヘキシリン（ｎ＝２８）あるいはプラセボ（ｎ＝２８）を１日当たり２回、１００ｍｇを投与する患者を二重盲検法で無作為に抽出した。毒性を防ぐため、投与後の滴定で血清ペルヘキシリンレベルを測定するため、薬剤の使用を開始してから１、４、８週間後に血液を採取した。非盲検の医者が、標準的なプロトコルにより用量調整を助言した。治験責任医師の盲視を確実に維持するため、非盲検の監視者が同一の用量調整を無作為に配分したプラセボ投与患者にも行なった。８週間の治療の後、患者を上述の方法と同様に再評価した。
（統計）
試験の主要評価項目はＶＯ２ｍａｘとし、以下の項目を副次的評価項目として予め定めた。ＭＬＨＦＱスコア、ＬＶＥＦ、Ｅ：ＥＡ比、負荷心エコー検査における安静時、低用量時、高用量時の平均ＰＳＶ、およびＰＣｒ ｔ１／２。虚血群と非虚血群の治療の無作為抽出は別々に行なったが、該抽出は、各群での主要評価項目のｐｒｅ−ｈｏｃ分析を考慮して類似のプロトコルで行なった。試験は９５％の検知力を有しており、０．０５の有意レベルでペルヘキシリン群対プラセボ群のＶＯ２ｍａｘにおける２ｍｌ／ｋｇ／分の増加を検出した。データはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）のＳＰＳＳ１１．５で分析し、平均±標準誤差で表した。治療後、ペルヘキシリン群対プラセボ群で見られた差異の有意性試験を行なうために、ベースライン値を共分散として使用するＡＮＣＯＶＡを実施した。ｐ値が＜０．０５の場合、統計的有意を示すとみなした。
（結果）
全ての患者が８週間の治療を終了した。試験期間中、いずれの群にも死亡した者はいなかった。ペルヘキシリン群の副作用は、治療第１週目に生じた短時間の悪心とめまいのみであった（ｎ＝３）。両群ともにベースラインの特徴および治療によく適合していた（表１）。治療後、ペルヘキシリン群内においてＮＹＨＡクラスの有意な減少が見られた（ｐ＝０．０２）。
ベースラインでのＶＯ２ｍａｘは、ペルヘキシリン群とプラセボ群とで類似していた（表２）。治療後、ＶＯ２ｍａｘはプラセボ群で変化はなかったが、ペルヘキシリン群では２．７±０．８ｍｌ／ｋｇ／分（１６．７％）の著しい増加が見られた。ＡＮＣＯＶＡは、ＶＯ２ｍａｘでのペルヘキシリン群対プラセボ群の有意的効果を明らかに示した（ｐ＜０．００１）。虚血群および非虚血群のＶＯ２ｍａｘの増加は、それぞれ２．９±１．２ｍｌ／ｋｇ／分（ｐ＝０．００８）および２．５±０．４ｍｌ／ｋｇ／分（ｐ＝０．０３）であった。運動時間はペルヘキシリン群で増加する傾向があった。
ＭＬＨＦＱスコアは治療後のペルヘキシリン群（ｐ＝０．０４）で２４．４％の著しい減少が見られたが、プラセボ群では変化はなかった。また、ペルヘキシリン治療は非虚血群でのＰＣｒ ｔ１／２の有意な減少と関連付けられた（６７±１５秒から４４±７秒まで；ｐ＜０．０５）。標準的な健康な成人のＰＣｒ ｔ１／２の正常範囲は１４から５０秒である（２３）。
また、平均ＬＶＥＦが治療後のペルヘキシリン群で著しく増加し（９．９±２．０絶対％、４２％の相対的増加）、プラセボ群では変化はなかった（ｐ＜０．００１）。左心室拡張期容積がペルヘキシリン群で減少する傾向があり（ｐ＝０．０６）、収縮期容積は有意に減少し（ｐ＜０．００１）、心筋収縮能の増加を示唆している。ペルヘキシリンでの治療後、左室の拡張終期圧の減少に反映し、Ｅ：ＥＡ比に有意な減少が見られた。さらに、長軸収縮機能が心内膜下機能の改善を反映してペルヘキシリン群で増大した。
虚血集団内では、両群において、安静時とドブタミン負荷時とでは、心拍数の有意差は見られなかった。しかしながら、治療後にはペルヘキシリン群において安静時平均ＰＳＶに１５％の有意な増加（ｐ＝０．０４）が見られた。この増加は長軸機能およびＬＶＥＦで見られた増加を反映している。組織ドプラ法での負荷心エコー検査の間、ペルヘキシリン群のベースライン時のＰＳＶ（ｐ＝０．０７）は増加傾向ではあったが、最大用量ＰＳＶでは著しい増加が見られた（２４％ｐ＝０．０３）。ドブタミンをさらに低用量で投与すると、心筋速度は必然的に低下する。すなわち、パルス組織ドプラ法によりオンラインで取得した速度と比較すると、オフラインでの測定時には速度はさらに低下する。これは、前記速度は最大速度ではなく局所平均速度から導出されるからである。標準的な現象ではあるが、速度の低下は、低い心筋速度における差異の有意性を減少させるために人為的に生じる。これは、ベースラインにおける表面上の小さな差異と、ＬＶＥＦおよび横僧弁輪のオンラインＰＳＶでの一貫した大きな増加と比較した低用量負荷組織ドプラ法でのパラメータとの対比を説明するものである。
主要評価項目および副次的評価項目のデータを図３および図４に記載し、表２に要約する。
（考察）
これらの実験の結果として、ペルヘキシリンの使用が、最高到達運動容量、安静時および負荷時の心筋機能、患者から報告された症状および骨格筋エネルギー論に有意な改善をもたらしたことが判明した。特筆すべきことに、これらの改善は、統計学的に大いに重要であると共に、既に最適な治療を受けた患者における臨床的に有意な改善も表している。我々が得た結果は、ＣＨＦの初期誘発作用に関係なく、深刻な副作用を生じさせずに、ペルヘキシリンがこれらのパラメータを一貫して改善させることを示唆している。
心筋機能で観察されたペルヘキシリンによる改善のメカニズムは、ＦＦＡ摂取阻害ならびにブドウ糖および乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）の使用への代謝の移行と関係があるようである。これにより心不全のインスリン感受性が回復し、酸素効率を向上させる。エネルギーを生成するためにブドウ糖よりも酸素を多く必要とするだけでなく、過度のＦＦＡ代謝は他の滞在的に有害な影響を心臓に与える。ＦＦＡ代謝は酸化的リン酸化反応を切り離す（ｕｎｃｏｕｐｌｅ）ことで知られており、解糖経路上での直接の阻害作用によりブドウ糖酸化を抑制する。この阻害は心筋細胞内での乳酸エステルの増加およびプロトンの蓄積を誘起し（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ ＧＤ，Ｗａｍｂｏｌｔ ＲＢ，Ｂａｒｒ ＲＬ，「解糖とブドウ糖酸化との間の不均衡は、虚血心の好気性再潅流時における高レベルの脂肪酸による有害な作用の説明となり得る（Ａｎ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｅｒｏｂｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｓ）」，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９３；２６４（１）：１３５〜１４４頁）、収縮性機能の縮小と関わりのある細胞内ｐＨの減少に繋がる（ＨｅｕｓｃｈＧ．「冬眠心筋（Ｈｉｂｅｒｎａｔｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ）」，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ １９９８；７８（４）：１０５５〜１０８５頁）。さらに、ＦＦＡ代謝産物の蓄積が心室性不整脈閾値を減少させることが明らかであり（Ｍｕｒｎａｇｈａｎ ＭＦ，「摘出されたウサギの心臓の心室性不整脈閾値に対する脂肪酸の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ）」，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９８１；７３（４）：９０９〜９１５頁）、弛緩性機能障害を引き起こす（Ｄｅｐｒｅ Ｃ，Ｖａｎｏｖｅｒｓｃｈｅｌｄｅ ＪＬ，Ｔａｅｇｔｍｅｙｅｒ Ｈ．，「心臓に対するブドウ糖（Ｇｌｕｃｏｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ）」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９；９９（４）：５７８〜５８８頁）。
単一および併用療法としてのペルヘキシリン抗狭心症薬の有効性は、十分に実証されている（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ＪＤ，Ｍａｓｈｆｏｒｄ ＭＬ．，「深刻な狭心症の治療におけるマレイン酸ペルヘキシリン（Ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）」，Ｍｅｄ Ｊ Ａｕｓｔ １９７９；１（１１）：４８５〜４８８頁；Ｃｏｌｅ ＰＬ，Ｂｅａｍｅｒ ＡＤ，ＭｃＧｏｗａｎ Ｎ，Ｃａｎｔｉｌｌｏｎ ＣＯ，Ｂｅｎｆｅｌｌ Ｋ，Ｋｅｌｌｙ ＲＡら），「治療が困難な狭心症でのマレイン酸ペルヘキシリンの有効性と安全性。新規抗狭心症薬の二重盲検プラセボ比較臨床試験（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｇｉｎａ．Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０；８１（４）：１２６０〜１２７０頁）。しかしながら、ペルヘキシリン薬の使用は肝毒性と末梢性ニューロパシーの報告により減少した。今日、毒性の危険は薬の代謝能力と関係があることが明らかである。シトクロムＰ４５０−２Ｄ６の遺伝子変異を伴う「Ｓｌｏｗ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｏｒｓ」は、特に進行性の薬の蓄積を起こす傾向がある。用量調整を行わない場合、レベルの長期上昇は、アミオダロンのような他のＣＰＴ阻害剤の長期の使用で同様に生じるリン脂質蓄積に繋がる。０．１５から０．６０ｍｇ／ｌのレベルで血清レベルを監視および維持することによって、ペルヘキシリンによる肝神経毒性の進行の危険性は著しく減少する。この試験における患者は、ペルヘキシリン治療およびそれに引き続き行なわれた血清レベルの綿密なモニタリングおよび滴定の結果、異常肝機能試験あるいはニューロパシーに進展しなかった。
ペルヘキシリン治療が同じく骨格筋エネルギー論を改善したかどうか確認するために、３１Ｐ磁気共鳴分光法を試験計画に含めた。ＰＣｒ ｔ１／２は骨格筋ミトコンドリア機能の筋肉量および作業負荷の独立指標である。ペルヘキシリン治療を受けた患者における運動後のホスホクレアチンの回復力の速さが、骨格筋ミトコンドリア酸化的機能の改善を示唆した。これは、心不全症候群の改善を反映し、および／または骨格筋の代謝基質の移行の直接的な影響であり得る。
したがって、現在の試験の結果、標準的な神経液性治療以上に、ペルヘキシリンが安定した慢性心不全患者の兆候状態、安静時および最大負荷時の左室機能、および骨格筋新陳代謝に大きな利益を及ぼすことを証明している。実際、ＶＯ２ｍａｘの改善は、ベータ遮断薬で治療を受けた患者に見られる改善に相当していたが（Ｈｕｌｓｍａｎｎ Ｍ，Ｓｔｕｒｍ Ｂ，Ｐａｃｈｅｒ Ｒ，Ｂｅｒｇｅｒ Ｒ，Ｂｏｊｉｃ Ａ，Ｆｒｅｙ Ｂら，「進行した左室機能障害に罹患した患者における駆出率、症状および運動変数へのアテノロールの長期的効果（Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｔｅｎｏｌｏｌ ｏｎ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００１；２０（１１）：１１７４〜１１８０頁）、ＡＣＥ阻害薬で見られる患者を上回り（Ｖｅｓｃｏｖｏ Ｇ，Ｄａｌｌａ ＬＬ，Ｓｅｒａｆｉｎｉ Ｆ，Ｌｅｐｒｏｔｔｉ Ｃ，Ｆａｃｃｈｉｎ Ｌ，Ｖｏｌｔｅｒｒａｎｉ Ｍら，「心不全におけるロサルタンおよびエナラプリル投与後の改善された運動耐久性：骨格筋肉ミオシン重鎖構成の変化との相関（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｌｏｓａｒｔａｎ ａｎｄ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍｙｏｓｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８；９８（１７）：１７４２〜１７４９頁）、スピロノラクトン、（Ｃｉｃｏｉｒａ Ｍ，Ｚａｎｏｌｌａ Ｌ，Ｒｏｓｓｉ Ａ，Ｇｏｌｉａ Ｇ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ Ｌ，Ｂｒｉｇｈｅｔｔｉ Ｇら，（「左室機能でのスピロノラクトンの長期投与の容量依存性効果ならびに慢性心不全に罹患した患者の運動耐容性（Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ，ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ ｏｎ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）」，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００２；４０（２）：３０４〜３１０頁）または両室のペーシングさえ上回った（Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ，Ｓｔｅｌｌｂｒｉｎｋ Ｃ，Ｂｕｔｔｅｒ Ｃ，Ｓａｃｋ Ｓ，Ｖｏｇｔ Ｊ，Ｍｉｓｉｅｒ ＡＲら，「心室伝達遅延の重症度によって階層化された心不全患者に左室ペーシングを使用する心臓の再同期化治療の臨床有効性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐａｃｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ）」，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００３；４２（１２）：２１０９〜２１１６頁）。この試験では、治療が有用であった全ての人が深刻な冠動脈疾患に罹患していたわけではないため、有用性は非虚血のメカニズムのみに帰せられるものではなく、どちらかと言えば、ペルヘキシリンがＣＨＦの中央代謝リモデリングを修正しているのだという我々の仮説を示唆する。
本願において引用した全ての参考文献の開示は、あらゆる目的のために本願の開示の一部をなすものとする。
Figure 0005087389
Figure 0005087389
Figure 0005087389
短期的には、重要な臓器への血流を維持する能力により、これらの適応は有効であるが、長期的には、これらの作用は有害な影響を及ぼし、ついには心臓リモデリングをもたらす。 安静時、運動時、運動後の右腓筋の３１Ｐ磁気共鳴分光法を示す。 主要評価項目および副次的評価項目のデータを示す。 主要評価項目および副次的評価項目のデータを示す。

Claims (5)

  1. ペルヘキシリンまたはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含有する、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用医薬。
  2. ペルヘキシリンの薬学的に許容される塩を、有効成分として含有する、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用医薬。
  3. ペルヘキシリンのマレイン酸塩を、有効成分として含有する、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用医薬。
  4. 慢性心不全またはその兆候の治療に有効な１以上の他の化合物と、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の医薬と、を含む、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用医薬組成物。
  5. ペルヘキシリンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、前記ペルヘキシリンの血清レベルが０．１５〜０．６０ｍｇ／ｌであることを監視および維持しながら投与される、虚血誘発を原因とする慢性心不全の治療用医薬。
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