PT1732551E - Perhexelina para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Perhexelina para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica" A invenção refere-se à utilização de perhexilina ou de um seu sal, no tratamento da insuficiência cardíaca crónica que tem origem isquémica. A insuficiência cardíaca crónica (ICC) está associada a morbilidade e mortalidade consideráveis apesar dos avanços recentes nos tratamentos cardíacos. Existe uma série de condições etiológicas que acabam por resultar em insuficiência cardíaca crónica, incluindo doença arterial coronária, diferentes cardiomiopatias, hipertensão ou doenças valvulares. Uma caracterização detalhada acerca da insuficiência cardíaca crónica como sintoma clínico pode ser encontrada em Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Goldstein S, Gregoratos G, Jessup ML, Noble RJ, Packer M, Silver MA, Stevenson LW. Orientações ACC/AHA para a avaliação e gestão da insuficiência cardíaca crónica no adulto: um relatório do American College of

Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Comissão para a Revisão das Orientações de 1995 para a Avaliação e Gestão da Insuficiência Cardíaca). 2001. American College of Cardiology (http://www.acc.org/clinical/ guidelines/fallure/hf_index.htm). A doença das artérias coronárias (obstrução ou bloqueio das artérias do coração) conduz a isquémia; esta é caracterizada por uma falta de fornecimento de sangue aos tecidos; neste caso o coração. Esta falta de oxigénio e nutrientes essenciais pode resultar em que o tecido se torne deficiente ou permanentemente danificado. Uma vez danificado, o tecido cardíaco é incapaz de desempenhar a sua função. Como tal, a resistência e eficiência do músculo do coração são reduzidas (isto é designado tecnicamente por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e resulta numa fracção de ejecção reduzida; uma medida da capacidade de bombeamento do coração). Em adição à sua capacidade para danificar o músculo cardíaco, a isquémia cardíaca é frequentemente apesar de não invariavelmente identificada pelo sintoma físico de angina (em 2 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ certos casos - a isquémia pode ocorrer sem a dor de peito correlacionada com a angina). A angina ocorre tipicamente sob circunstâncias que seria de esperar que aumentassem a sobrecarga no coração; resultando num requisito aumentado de energia. Este requisito aumentado de energia necessita de uma provisão de oxigénio aumentada a qual não pode ser proporcionada na presença de bloqueio arterial; provocando uma isquémia relativa e portanto dor. 0 exercício é um bom exemplo disto, em que o débito cardíaco é aumentado mas o fornecimento de sangue não acompanha este aumento em desempenho e assim algum do tecido cardíaco torna-se isquémico resultando em dor. Esta isquémia, apesar de provocar dor não tem que resultar invariavelmente em danos cardíacos irreversíveis e não está relacionada invariavelmente com disfunção de bombeamento. Apesar da isquémia poder provocar tanto angina como insuficiência cardíaca, a manifestação exacta da isquémia está relacionada com a sua severidade e decurso temporal. Por fim, a isquémia como influência instigadora de insuficiência cardíaca é dissociável da sua capacidade para provocar angina; elas podem ou não coexistir.

No entanto, uma falta de fornecimento de sangue é apenas uma das muitas causas para a deficiência do bombeamento cardíaco. Outras razões incluem arritmias cardíacas (ritmos eléctricos do coração anormais), hipertensão (pressão sanguínea elevada), doenças valvulares, infecções, toxinas ou deficiência na estimulação nervosa do coração, para nomear apenas algumas.

Apesar destes insultos iniciais ao coração serem diversos em carácter e severidade, a sua característica comum é que provocam quer danos às células do músculo cardíaco (miócitos) ou pelo menos prejudicam a sua capacidade de se contraírem. Isto resulta em disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. É esta característica comum que desencadeia a cascata que resulta no estado estereotipado e distinto da insuficiência cardíaca crónica. Tal como discutido em "Mechanisms and Models in Heart Failure: A Combinatorial Approach", by Douglas L. Mann, MD, Circulation, 1999; páginas 999-1008 e em "Drug Therapy: The Management of Chronic Heart Failure", por Jay N. Cohn, MD, New England Journal of Medicine 1996; páginas 490-498), a insuficiência cardíaca pode ser encarada como uma 3 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ desordem progressiva que é iniciada após um evento desencadeador danificar o músculo do coração, com uma perda resultante de miócitos cardíacos funcionais, ou em alternativa comprometer a capacidade do miocárdio para gerar força, impedindo assim o coração de se contrair normalmente. Este evento desencadeador pode ter um estabelecimento abrupto, tal como no caso de um enfarte do miocárdio (ataque cardíaco), pode ter um estabelecimento gradual ou insidioso, tal como no caso de sobrecarga de pressão ou volume hemodinâmico, ou pode ser hereditário, tal como no caso de muitas das cardiomiopatias genéticas.

Independentemente e irrespectivamente da natureza diversa do evento instigador, a característica que é comum a todos estes eventos desencadeadores é que todos eles, de alguma maneira, produzem um declínio na capacidade de bombeamento do coração. Após o declínio inicial na capacidade de bombeamento do coração, de forma aguda, os pacientes podem-se tornar muito sintomáticos; podem ser minimamente sintomáticos ou podem mesmo permanecer assintomáticos. No entanto, a capacidade de bombeamento diminuída resulta geralmente num débito cardíaco diminuído. Isto cronicamente activa o sistema neurohumoral, particularmente o sistema nervoso simpático, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e potência a libertação de vasopressina.

Apesar de no curto prazo estas adaptações serem benéficas devido à sua capacidade para manter o fluxo sanguíneo para órgãos vitais; a longo prazo, estes reflexos têm efeitos nefastos e resultam no fim em remodelação cardíaca (Fig.l). Esta remodelação é a característica estereotipada central da ICC independentemente da influência instigadora e manifesta-se a nível macroscópico (visível ao olho) pela dilatação das câmaras do coração. No entanto, há também uma remodelação correspondente ao nível molecular e celular. Estas incluem mudanças na transcrição celular (os programas genéticos que determinam a função celular) e nas vias celulares resultantes. Um aspecto da função celular que é alterado na insuficiência cardíaca crónica é o metabolismo celular e a produção de energia. 4 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ Ο programa unificado comum da insuficiência cardíaca independentemente do insulto instigador inclui assim privação crónica de energia. Foi postulado que estas variações de energia não são simplesmente apenas uma característica da ICC mas são de importância mecanística na insuficiência cardíaca crónica. 0 coração com insuficiência é caracterizado por uma mudança acentuada da preferência de substrato, mudando do metabolismo de ácidos gordos para metabolismo de glicose. A glicose é um combustível celular mais eficiente e esta adaptação particular pode portanto ser uma característica adaptativa da insuficiência cardíaca crónica - mitigando parcialmente o efeito do défice de energia. Segue-se portanto que o aumento de "remodelação metabólica" é um alvo potencial na insuficiência cardíaca crónica; no entanto, até à data tem havido uma grande escassez de resultados, mesmo animais, para confirmar esta afirmação. A perhexilina (2-(2,2-diciclohexiletil)piperidina) é um agente anti-angina conhecido que opera principalmente em virtude da sua capacidade para desviar o metabolismo no coração do metabolismo de ácidos gordos livres para glicose que é mais eficiente em termos energéticos. Para além de ser utilizada para o tratamento de angina como manifestação de isquémia (em pacientes que podem ou não ter coincidentemente insuficiência cardíaca), não há registo de utilização de perhexilina para tratar situações de não isquémia e certamente não há utilização conhecida desta droga para tratar situações de insuficiência cardíaca independentes de angina. Dito de outra forma; apesar da perhexilina ter sido utilizada para tratar pacientes com angina e isquémia no ponto em que esta pode ser uma influência instigadora para insuficiência cardíaca como demonstrado pela seta (a) na Figura 1, (que portanto pode ou não estar associada com disfunção de bombeamento relacionada com isquémia activa ou com cardiomiopatia congestiva relacionada com isquémia); não houve nunca nenhuma sugestão de que a perhexilina possa ser útil na modificação da remodelação metabólica crónica no fenotipo estereotipado distinto da insuficiência cardíaca crónica como demonstrado pela seta (b) na Figura 1.

Com mais referência à Figura 1, é evidente que existe uma fase instigadora de insuficiência cardíaca, que é devida a 5 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ diversas influências iniciadoras. Embora completamente não relacionadas umas com as outras, estas diversas influências resultam todas em insuficiência de bombeamento e em disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Independentemente da influência instigadora, esta insuficiência de bombeamento inicia uma remodelação inicialmente adaptativa mas por fim parcialmente mal-adaptativa. Esta remodelação crónica é um fenómeno molecular, celular e macroscópico estereotipado e a causa central da eventual insuficiência cardiaca crónica progressiva. A remodelação na insuficiência cardiaca crónica conduz por fim a um ciclo vicioso de eventos prejudiciais. Parte do fenotipo da insuficiência cardiaca crónica é deficiência energética e um desvio do metabolismo celular do metabolismo de ácidos gordos para metabolismo de glicose.

Até aqui, a perhexilina tem sido utilizada como agente anti-isquémico na conjuntura a, a fase instigadora; apesar de mesmo neste estágio não ter sido utilizada explicitamente como agente anti-insuficiência. A presente invenção postula que a manipulação metabólica com perhexilina é eficaz na modificação não de uma influência instigadora, mas antes do programa comum do estado de insuficiência cardíaca crónica: assim esta invenção postula um papel para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica na Conjuntura distinta b.

AFIRMAÇÕES DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção proporciona perhexilina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da insuficiência cardíaca crónica que tenha uma origem instigadora isquémica.

Em aspectos da presente invenção, a perhexilina existe na forma de um sal de perhexilina, de preferência o sal maleato. A perhexilina pode ser utilizada em doses no intervalo terapêutico normal para a perhexilina (Kennedy JA, Kiosoglous Aj, Murphy GA, Pelle MA, Horowitz JD. "Effect of perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism during low-flow ischemis/reperfusion in the isolated rat heart", J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36(6):794-801). 6 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

As formulações fisiologicamente aceitáveis, tais como sais, do composto perhexilina, podem ser utilizadas na invenção. Adicionalmente, um medicamento pode ser formulado para administração em qualquer maneira conveniente e a invenção inclui também no seu âmbito a utilização de um medicamento de uma maneira convencional numa mistura com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. De preferência, os veículos devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem nefastos para o seu receptor. 0 medicamento pode ser formulado para administração oral, bucal, parentérica, intravenosa ou rectal. Adicionalmente, ou em alternativa, o medicamento pode ser formulado de uma maneira mais convencional tal como um comprimido, cápsula, xarope, elixir ou qualquer outra forma de dosagem oral conhecida.

Uma concretização da invenção será agora descrita por meio de exemplo apenas, no qual foi realizado um estudo duplo cego, randomizado controlado por placebo, de modo a investigar os efeitos da perhexilina sobre a insuficiência cardíaca crónica.

Foram recrutados 56 pacientes com ICC e todos apresentaram consentimento informado por escrito. Os critérios de entrada foram os seguintes: fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40%, insuficiência cardíaca medicada de forma óptima, com sintomas de Classe Il-lll de acordo com New York Heart Association (NYHA). Realizaram-se ensaios de exercício cardiopulmonar com análise de gases respiratórios, preenchimento do Questionário Minnesota "Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire" (MLHFQ) e ecocardiografia 2-D basal para todos os pacientes.

Os pacientes foram então alocados a dois grupos (isquémico ou não isquémico) dependendo da presença ou ausência de doença arterial coronária significativa durante a angiografia coronária. O grupo isquémico está de acordo com a invenção. O grupo isquémico (n = 30) foi também submetido a

ecocardiografia de stress com dobutamina na linha de base. O 7 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ grupo não isquémico (η = 26) foi submetido a espectroscopia de ressonância magnética 31P para medir as mudanças na função das mitocôndrias musculares.

Todos os pacientes:

Prova de Exercício Cardiopulmonar A prova de exercício incremental com avaliação das trocas gasosas respiratórias foi efectuada num tapete rolante utilizando o protocolo Weber. Os gases respiratórios respiração a respiração foram medidos durante o exercício utilizando um sistema de espectrometria de massa Pulmolab EX670 que foi calibrado antes de cada estudo. Efectuou-se a média dos resultados brutos para intervalos de 30 segundos e obteve-se o consumo de oxigénio durante o pico de exercício (V02max; ml/kg/min). Os electrocardiogramas e a tensão arterial foram monitorizados ao longo da prova. O exercício foi terminado a pedido do sujeito devido a fadiga ou falta de ar.

Questionário Minnesota ("Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire") (MLHFQ)

Empregou-se um MLHFQ padrão de 21 questões para determinar se a perhexilina afectava a qualidade de vida dos pacientes. Esta é uma medida bem validada da sintomatologia na insuficiência cardíaca (17) e inclui questões para avaliar a capacidade para desempenhar actividades da vida diária assim como questões para aferir a severidade de sintomas devido a insuficiência cardíaca. Cada questão foi pontuada até 5. As somas das pontuações foram calculadas, sendo que uma pontuação mais elevada indicava uma pior qualidade de vida. Todos os pacientes completaram os questionários sozinhos e sem assistência.

Ecocardioqrafia em Repouso A ecocardiografia foi realizada com pacientes em posição decúbito lateral esquerdo utilizando uma máquina ecocardiográfica Vingmed System V e um transdutor de 2,5 MHz. As imagens foram armazenadas digitalmente. Os resultados do exame em repouso foram adquiridos utilizando janelas 8 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ ecocardiográficas padrão para FEVE, Doppler da válvula transmitral e Doppler de tecido em repouso. A ecocardiografia com Doppler de tecido permite uma avaliação objectiva do movimento regional das paredes e é superior à ecocardiografia na escala cinzenta convencional quando utilizada em conjunto com stress pela dobutamina (18).

Os volumes do ventrículo esquerdo para cálculo da FEVE foram obtidos utilizando ecocardiografia biplano e a fórmula de Simpson modificada. Efectuou-se a média dos volumes abrangendo 3 batimentos. Adicionalmente o pico de velocidade sistólica com Doppler de tecido on-line do anel da válvula mitral lateral foi obtido como uma reflexão da função do eixo longo do ventrículo esquerdo.

Em teoria, o melhoramento da eficiência metabólica conduziria também a um melhoramento na função diastólica do ventrículo esquerdo já que também é requerida energia para o relaxamento cardíaco. A razão do pico da onda E para Doppler da válvula transmitral vs onda E para Doppler de tecido do anel da válvula mitral lateral (razão E:EA) é um indicador sensível da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (19) .

Grupo Isquémico: A avaliação com Doppler de tecido do ventrículo esquerdo foi realizada em repouso e analisada off-line utilizando software Echopac de modo a determinar o PVS miocárdico regional de 15 segmentos do ventrículo esquerdo descritos em detalhe noutro local (20). Estes segmentos foram seleccionados de modo a incluir todas as áreas abastecidas pelas três principais artérias coronárias e para a maior reprodutibilidade para aquisição do PVS (21) . (Ver Figura 4)

Ecocardiografia de Stress com Dobutamina

Após a ecocardiografia em repouso a infusão com dobutamina foi começada através de uma bomba de infusão e incrementada a intervalos de 3 minutos desde 5 mcg/kg/min para 10, 20, 30 e 40 mcg/kg/min. Segmentos digitais de 15 vistas delineadas acima foram armazenados aos 90 segundos de cada estágio. Foi administrado até 1 mg de atropina se a resposta 9 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ hemodinâmica fosse submáxima. Os electrocardiogramas e a tensão arterial foram monitorizados em cada estágio. Os pontos finais para término do ensaio foram alcance de ^85% da frequência cardiaca alvo, evidência de isquémia ou efeitos secundários severos da dobutamina. Os resultados de todos os estágios foram analisados off-line tal como com as imagens obtidas em repouso.

Os resultados de PSV são expressos como velocidade em repouso, infusão de dose baixa de dobutamina (10 ml/kg/min) e infusão de dose de pico de dobutamina (o último estágio de infusão antes da infusão terminar, o que pode incluir a adição de atropina).

Grupo não isquémico:

Espectroscopia de Ressonância Magnética de 31P

Os pacientes com ICC têm uma depleção anormalmente rápida da fosfocreatina (um metabolito fosfato de alta energia envolvido de forma critica na contracção muscular) no músculo esquelético durante o exercício com uma recuperação demorada (22). A espectroscopia de ressonância magnética de 31P permite a medição, de forma não invasiva, de mudanças nos compostos fosfato de alta energia intracelulares dos músculos esqueléticos e do pH. No final do exercício, uma vez que a glicogenólise parou e a resintetização de fosfocreatina é puramente oxidativa, a análise da recuperação de fosfocreatina proporciona informação sobre a função das mitocôndrias no músculo esquelético. Para determinar o efeito do aumento do metabolismo da glicose sobre a energética muscular, realizou-se espectroscopia de ressonância magnética do músculo tricipete sural antes, durante e após a realização de exercício local. Apenas os pacientes na população com insuficiência cardíaca não isquémica foram submetidos a espectroscopia de ressonância magnética uma vez que a doença vascular periférica subjacente conduz a anormalidades na energética do músculo esquelético independentes da insuficiência cardíaca. O metabolismo dos fosfatos de alta energia do músculo esquelético foi medido utilizando um magneto supercondutor de corpo inteiro 2-Tesla ligado por interface a um espectrómetro 10 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Bruker Avance pelo menos 3 dias após o teste de tolerância a um pico de exercício. A metodologia foi descrita em detalhe noutro local (23).

Resumidamente, os sujeitos foram posicionados no meio do magneto em posição supina com uma serpentina de superfície de 6 cm de diâmetro sob a circunferência máxima do músculo tricipete sural direito. Os espectros de 31Fósforo foram obtidos em repouso, durante o exercício e a recuperação. Após a aquisição espectral em repouso foi empregue um protocolo padronizado de exercício que envolveu flexão plantar a 0,5 Hz elevando 10% de massa corporal magra a uma distância de 7 cm. Este trabalho com carga foi continuado durante 4 minutos antes de ser incrementado em 2% de massa corporal magra por cada minuto subsequente até a fadiga ou a hidrólise da fosfocreatina atingirem 50% do nível em repouso. Os espectros de recuperação foram adquiridos subsequentemente durante 11 minutos. Exemplos dos espectros obtidos durante um estudo típico são apresentados na Figura 3.

As concentrações de fosfocreatina foram quantificadas utilizando uma rotina de ajustamento no domínio do tempo (VARPRO, R. de Beer) . O meio tempo de recuperação da fosfocreatina após exercício (PCr XM.), um marcador da função mitocondrial do músculo esquelético que é independente da massa de músculo esquelético e da intensidade do exercício foi calculado como descrito anteriormente (24). intervenção

Na sequência de estudos basais, os pacientes foram randomizados de um modo duplo-cego para receberem perhexilina (n = 28) ou placebo (n = 28), 100 mg duas vezes por dia.

Obteve-se sangue 1, 4, e 8 semanas após iniciação da droga para medições dos níveis de perhexilina no soro com titulação subsequente da dose de modo a prevenir toxicidade. Os ajustamentos da dose foram aconselhados por meio de um protocolo padrão por um médico que conhecia o tratamento. Foram também efectuados ajustamentos de dose idênticos para pacientes tratados com placebo alocados aleatoriamente pelo observador conhecedor do tratamento, de modo a assegurar que o desconhecimento (cegueira) dos investigadores era mantido. 11 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Após 8 semanas de tratamento, os pacientes foram reavaliados como acima.

Estatística 0 ponto final principal para este estudo foi pré-definido como V02max com os pontos finais secundários seguintes: pontuação MLHFQ, FEVE, razão E:EA, PVS médio em repouso, a dose baixa e a dose alta durante ecocardiografia de stress e PCr tV2. A randomização da terapia dos grupos isquémico e não isquémico ocorreu separadamente mas com protocolos similares de modo a permitir análise pre-hoc do ponto final principal em cada grupo. 0 estudo tinha uma potência de 95% para detectar um aumento de 2 ml/kg/min em V02max nos grupos activo vs. placebo com um nivel de significância de 0,05. Os resultados foram analisados com SPSS 11.5 para Windows® e expressos como média ± desvio padrão da média. ANCOVA utilizando valores da linha de base como covariáveis foi realizada para avaliar a significância das diferenças observadas nos grupos perhexilina vs. placebo após tratamento. Um valor de p < 0,05 foi tomado como indicando significância estatística.

Resultados

Todos os pacientes completaram as 8 semanas de tratamento. Não houve mortes em nenhum dos grupos durante o período de estudo. Os efeitos secundários no grupo de perhexilina ficaram restritos a náusea transiente e tontura durante a primeira semana de tratamento (n = 3). Ambos os grupos estavam bem compatibilizados para as características basais e tratamento (Tabela 1). Houve uma queda significativa na classe NYHA dentro do grupo de perhexilina após tratamento (P = 0,02) . O V02max basal era similar nos grupos de perhexilina e placebo (Tabela 2) . Após o tratamento, o V02max mantinha-se inalterado no grupo de placebo mas aumentou marcadamente em 2,7 ± 0,8 ml/kg/min (16,7%) no grupo de perhexilina. ANCOVA demonstrou um efeito significativo de perhexilina vs. placebo sobre o V02max; p < 0,001. O aumento em V02max no grupo isquémico e não isquémico foi de 2,9 ± 1,2 ml/kg/min (p = 0,008) e 2,5 ± 0,4 ml/kg/min (p = 0,03), respectivamente. O tempo de exercício tendeu a aumentar no grupo de perhexilina. 12 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

As pontuações MLHFQ foram significativamente reduzidas em 24,4% após tratamento no grupo de perhexilina (p = 0,04) mas mantiveram-se inalteradas no grupo de placebo. A terapia com perhexilina esteve também associada a uma redução significativa no PCr th> (de 67 ± 15 para 44 ± 7 segundos; p<0,05) no grupo não isquémico. O intervalo normal para o PCr tVè em adultos saudáveis normais é de 14 a 50 segundos (23) . A FEVE foi também marcadamente aumentada após o tratamento no grupo de perhexilina (em 9,9 + 2,0 pontos percentuais absolutos, um aumento relativo de 42%) e manteve-se inalterada no grupo de placebo (p < 0,001). Apesar do volume diastólico do ventrículo esquerdo tender a diminuir no grupo de perhexilina (p = 0,06), o volume sistólico foi significativamente reduzido (p < 0,001) sugerindo um aumento na contractilidade do miocárdio. Houve uma redução significativa na razão E:EA após o tratamento com perhexilina, reflectindo uma redução na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Adicionalmente, a função sistólica no eixo longo foi aumentada no grupo de perhexilina reflectindo um melhoramento na função subendocárdio.

Dentro do painel de estudo isquémico não houve diferenças significativas na frequência cardíaca em repouso ou durante o stress com dobutamina em ambos os grupos. No entanto, houve um aumento significativo de 15% (p = 0,04) no PVS média em repouso no grupo de perhexilina após tratamento. Este aumento reflecte o aumento observado na função do eixo longo e na FEVE. Durante a ecocardiografia de stress com Doppler de tecido; houve uma tendência para um aumento no PVS basal (p = 0,07) no grupo de perhexilina mas um aumento marcado no PVS na dose de pico (24% p = 0,03). A doses mais baixas de dobutamina as velocidades no miocárdio são inevitavelmente mais baixas; estas baixas velocidades são ainda diminuídas quando medidas off-line quando comparadas com as obtidas on-line por Doppler de tecido pulsado. Isto é devido a serem derivadas de velocidades regionais médias em vez de velocidades de pico. Apesar de ser prática corrente, esta diminuição parecerá artificialmente diminuir a significância das diferenças a baixas velocidades do miocárdio. Isto explica o contraste entre as aparentemente pequenas diferenças nos parâmetros de 13 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Doppler de tecido basais e de stress com dose baixa, em comparação com os aumentos consistentes e elevados na FEVE e np PVS on-line do anel mitral lateral.

Os resultados para os pontos finais principal e secundários são apresentados na Figura 3 e 4 e sumarizados na Tabela 2.

Discussão

Como resultado destas experiências, verificou-se que a utilização de perhexilina resultou em melhoramentos significativos na capacidade de pico de exercício, na função do miocárdio em repouso e em esforço, nos sintomas referidos pelo paciente e na energética do músculo esquelético. Notoriamente, assim como sendo estatisticamente altamente significativos, estes melhoramentos representam melhoramentos clinicamente significativos em pacientes que eram já optimamente tratados. Os nossos resultados sugerem que a perhexilina proporciona melhoramentos consistentes nestes parâmetros na ausência de efeitos secundários significativos, independentemente da influência instigadora inicial da ICC.

Sem pretender ficar ligado à teoria, o mecanismo para o melhoramento verificado na função do miocárdio com perhexilina é provável que esteja relacionado com a inibição da absorção de FFA e com um desvio metabólico para a utilização de glicose e lactato. Isto pode restaurar a sensibilidade à insulina do coração com insuficiência e torna-o mais eficiente em termos de oxigénio. Em adição a requerer mais oxigénio do que glicose para gerar energia, o metabolismo excessivo de FFA tem outros efeitos nefastos potenciais sobre o coração. 0 metabolismo de FFA é conhecido por desemparelhar a fosforilação oxidativa e suprimir a oxidação de glicose por meio de uma acção inibitória directa sobre a via glicolitica. Esta inibição provoca aumentos na acumulação de lactato e protões nas células do miocárdio (Lopaschuk GD, Wambolt RB, Barr RL. "An imbalance between glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of high leveis of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic hearts", J Pharmacol Exp Ther 1993; 264(1):135-144), conduzindo a uma quebra no pH intracelular que está associado com uma redução na função contráctil (Heusch G. "Hibernating 14 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ myocardium", Physiol Rev 1998; 78(4):1055-1085). Além disso, a acumulação de metabolitos de FFA revelou reduzir o limiar de arritmia ventricular (Murnaghan MF. "Effect of fatty acids on the ventricular arrhythmia threshold in the isolated heart of the rabbit" Br J Pharmacol 1981; 73(4):909-915) e induzir disfunção diastólica (Depre C, Vanoverschelde JL, Taegtmeyer H. "Glucose for the heart", Circulation 1999; 99(4):578-588.). A eficácia anti-angina da perhexilina, tanto em monoterapia como em terapia combinada, está bem documentada (Horowitz JD, Mashford ML. "Perhexiline maleate in the treatment of severe angina pectoris", Med J Aust 1979; l(ll):485-488; Cole PL, Beamer AD, McGowan N, Cantillon CO, Benfell K, Kelly RA et al. "Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A double-blind placebo-controlled clinicai trial of a novel antianginal agent", Circulation 1990; 81(4):1260-1270). No entanto, a utilização da droga diminuiu devido a relatos de hepatotoxicidade e neuropatia periférica. É agora evidente que o risco de toxicidade estava relacionado com a capacidade de metabolizar a droga. 'Hidroxilantes lentos', com uma variante genética do citocromo P450-2D6, são particularmente propensos a acumulação progressiva de droga. Na ausência de ajustamento da dose; uma elevação prolongada dos níveis conduz a acumulação de fosfolípidos que pode também ocorrer com a utilização prolongada de outros inibidores de CPT tais como amiodarona. O risco de desenvolvimento de hepatoneurotoxicidade com perhexilina é marcadamente reduzido por monitorização e manutenção de níveis no soro entre 0,15 e 0,60 mg/1. Nenhum dos pacientes neste estudo desenvolveu testes anormais da função do fígado ou neuropatia como consequência do tratamento com perhexilina seguido por monitorização e titulação rigorosa do nível no soro. A espectroscopia de ressonância magnética de 31P foi incluída na concepção do estudo para determinar se o tratamento com perhexilina melhorava também a energética do músculo esquelético. O PCr th é um marcador independente da massa muscular e carga de esforço da função mitocondrial do músculo esquelético. A recuperação mais rápida de fosfocreatina após exercício nos pacientes tratados com perhexilina sugeriu um melhoramento na função oxidativa 15 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ mitocondrial do músculo esquelético. Isto pode reflectir um melhoramento no síndrome de insuficiência cardíaca e/ou ser uma consequência directa da mudança de substrato metabólico no músculo esquelético.

Os resultados do presente estudo estabelecem portanto que a perhexilina exerce benefícios incrementais sobre o estado sintomático, função do ventrículo esquerdo em repouso e em pico de esforço e metabolismo do músculo esquelético em pacientes com insuficiência cardíaca crónica estável, para além e superior à terapia neurohumoral padrão. De facto, os melhoramentos em V02max foram comparáveis aos observados em pacientes tratados com beta bloqueadores (Hulsmann M, Sturm B, Pacher R, Berger R, Bojic A, Frey B et al. "Long-term effect of atenolol on ejection fraction, symptoms, and exercise variables in patients with advanced left ventricular dysfunction", J Heart Lung Transplant 2001; 20(11):1174-1180) mas excederam os observados com inibidores de ACE (Vescovo G, Dalla ll, Serafini F, Leprotti C, Facchin L, Volterrani M et al. « Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure: correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition", Circulation 1998; 98(17):1742-1749), espironolactona (Cicoira M, Zanolla L, Rossi A, Golia G, Franceschini L, Brighetti G et al. "Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure", J Am Coll Cardiol 2002; 40(2):304-310) ou mesmo com estimulação biventricular (Auricchio A, Stellbrink C, Butter C, Sack S, Vogt J, Misier AR et al. "Clinicai efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay", J Am Coll Cardiol 2003; 42(12):2109-2116). Como este estudo incluiu pacientes com e sem doença da artéria coronária significativa de que todos beneficiaram, o beneficio não pode portanto ser atribuído puramente a um mecanismo anti-isquémico, pelo contrário é sugestivo da nossa hipótese de que a perhexilina modifica a remodelação metabólica central da ICC.

Os conteúdos de todas as referências aqui citadas são por este meio aqui incorporados na sua totalidade para todos os fins. 16 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Tabela 1: Características basais e tratamento Grupo de Placebo Grupo de Perhexilina N 28 28 Isquémico : Não isquémico 13:15 13:15 Idade 63 ± 2 63 ± 2 Sexo (M:F) 23 : 5 27 : 1 Peso (kg) 83 ± 3 89 ± 3 Altura (cm) 165 ± 6 cm 175 ± 2 cm índice de massa corporal 28 ± 1 29 ± 1 Classe NYHA Pré: 2,2 ± 0,1 2,4 ± 0,1 Pós: 2,1 ± 0,1 1,9 ± 0,2+ Intervalo QT corrigido Pré: 421 ± 7 ms 413 ± 11 ms Pós: 421 í 9 ms 413 ± 13 ms Diabetes 2 5 Diurético da ansa 20 17 Inibidor de ACE 25 22 Lisinopril (dose média) 22 ± 4 mg 23 ± 3 mg Ramipril 10 mg 8,3 ± 1 mg Perindopril 6 mg 6 mg Enalapril 22 ± 10 mg 15 ± 5 mg Trandolapril 4 mg 4 mg Bloqueadores do Receptor AT2 4 3 Losartan 63 ± 38 mg 100 mg Valsartan 80 mg 80 mg Irbersartan 175 ± 125 mg - Beta-Bloqueadores 15 18 Carvedilol 37 ± 10 mg 50 mg Bisoprolol 2 ± 0,4 mg 4 ± 1 mg Metoprolol 75 ± 25 mg 100 mg Atenolol 67 ± 17 mg 69 ± 19 mg Aspirina 15 11 Clopidogrel 1 3 Warfarina 9 9 Bloqueadores do Canal do Cálcio 5 3 Espironolactona (dose média) 7 (21 ± 4 mg) 6 (2 3 ± 2 mg) Amiodarona 4 1 Hipoglicémicos orais 1 2 Insulina 0 2 Estatina 18 12 Níveis de perhexilina no soro: Semana 1: 0 0,57 ± 0,19 mg/1 Semana 4: 0 0,67 ± 0,20 mg/1 Semana 8: 0 0,43 ± 0,12 mg/1 + p = 0,02 17 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Tabela 2: Pontos finais principal e secundários. (Todos os valores de P referem-se a ANCOVA do efeito diferencial da perhexilina vs. placebo)

Grupo de Placebo Grupo de Perhexilina Valor P V02max (ml/kg/min) Pré: 16,3 ± 0,8 16,1 ± 0,6 *<0,001 Pós: 16,0 ± 0,9 18,8 ± 1,1 * Tempo de Exercício (min) Pré: 9,9 ± 1,2 10,5 ± 1,2 Pós: 10,9 ± 0,9 12,3 ± 1,1 Razão de trocas respiratórias durante o pico de exercício+ Pré: 1,1 ± 0,02 1,1 ± 0,03 Pós: 1,1 ± 0,02 1,1 ± 0,03 TA em repouso (mmHg) Pré: 111/63 ± 5/3 116/69 ± 7/4 Pós 113/67 + 5/4 113/67 ± 7/4 TA no pico de exercício (mmHg) Pré: 141/69 ± 5/4 141/75 ± 9/3 Pós: 137/68 ± 7/4 142/70 ± 9/5 Frequência Cardíaca em Repouso (min-1) Pré: 76 ± 4 73 ± 3 Pós: 78 ± 4 73 ± 3 Frequência Cardíaca no Pico de Exercício (min x) Pré: 124 + 6 121 ± 6 Pós: 121 ± 5 120 ± 5 Pontuação do Questionário "Minnesota living with heart failure" Pré: 42 + 5 45 + 5 f0, 04 Pós: 40 ± 4 34 ± 5f Volume diastólico final do ventrículo esquerdo (ml) Pré: 213 ± 16 232 ± 11 Pós: 216 ± 16 212 ± 9 Volume sistólico final do ventrículo esquerdo (ml) Pré: 159 ± 13 176 ± 8 φ<0,001 Pós: 162 ± 14 140 ± 8* 18 ΕΡ 1 732 551/ΡΤ

Grupo de Placebo Grupo de Perhexilina Valor P Fracção de ejecção do ventrículo esquerdo ( %) Pré: 26 ± 1 24 ± 1 § <0,001 Pós 26 ± 1 34 ± 2§ Função do eixo longo (cm/s) Pré: 6,4 ± 0,6 5,8 ± 0,4 0,04 Pós: 6,4 ± 0,5 7,2 ± 0,6 Razão E:EA Pré: 8,3±1,0 8,6 ± 0,6 #0, 02 Pós: 8,9 ± 1,8 6,5 ± 0, 9# PCr tb2 (segundos) Pré: 58 ± 10 67 ± 15 **<0,05 Pós: 73 ± 24 44 ± 7** Ecocardiografia de Stress com Dobutamina: Frequência Repouso Pré 67 ± 5 57 ± 2 Cardíaca: p^o 53 + 2 Dose baixa Pré 86 ± 8 78 ± 7 Pós 74 ± 6 65 ± 6 Dose de Pico Pré 130 ± 5 126 ± 4 Pós 128 ± 5 122 ± 3 PVS médio Repouso Pré 3,5 ± 0,2 3,3 ± 0,2 (15 segmentos) Pós 3,4 ± 0,2 3,8 ± 0,2n n0, 07 Dose baixa Pré 4,6 ± 0,3 4,7 ± 0,3 Pós 4,8 ± 0,3 5,0 ± 0,5 Dose de Pico Pré 6,4 ± 0,4 6,6 ± 0,5 Pós 5,8 ± 0,4 CO oo 1+ o CO 9^3 §§0, 003 + Razão de emissão de C02/consumo de oxigénio

Lisboa, 2011-02-09

Claims (4)

1. ΕΡ 1 732 551/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1 - Perhexilina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da insuficiência cardíaca crónica de origem isquémica.
2. 2 - Sal farmaceuticamente aceitável de perhexilina para utilização no tratamento de insuficiência cardíaca crónica de origem isquémica.
3. 3 - Maleato de perhexilina para utilização no tratamento de insuficiência cardíaca crónica de origem isquémica.
4. 4 - Perhexilina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a perhexilina ou seu sal é co-utilizada ou coadministrada com um ou mais outros compostos que sejam vantajosos no tratamento da insuficiência cardíaca crónica ou dos seus sintomas. Lisboa, 2011-02-09 EP 1 732 551/PT 1/4

   Figura 1 .2 .2 ra (Λ « '<Õ c 0 Ϊ3 α 2 > +j <Β a <Q o CU t> o o o .2 Ifl tf) c Φ 0 1 o η > η ο 0 ε 0 c 4) ϊ_ '01 Φ *□ C φ Ό ι_ 0 & π 0 « □ (0 i o □ Ο ΕΡ 1 732 551/ΡΤ 2/4

   ΕΡ 1 732 551/ΡΤ 3/4

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   Figura 4: Pontos finais do Doppler de tecido (Todos os valores de P referem-se a ANCOVA do efeito diferencial de perhexilina vs placebo Pico de Velocidade Sistólica com Doppler de Tecido Médio (15 segmentos) Durante Ecocardiografia com Stress de Dobutamina