CN1950084A - 用于治疗慢性心力衰竭的哌克昔林 - Google Patents

用于治疗慢性心力衰竭的哌克昔林 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于治疗慢性心力衰竭的哌克昔林。具体地，本发明公开了治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要治疗的动物施用有效量的哌克昔林或者其药用盐以治疗所述慢性心力衰竭。所述慢性心力衰竭可以是非缺血性的或缺血性的。同时也公开了哌克昔林在制备用于治疗慢性心力衰竭的药物中的应用，所述慢性心力衰竭包括非缺血性起因的慢性心力衰竭和缺血性起因的慢性心力衰竭。

Description

用于治疗慢性心力衰竭的哌克昔林
技术领域
本发明涉及治疗慢性心力衰竭的方法和手段，其中包括非缺血性起因或缺血性起因的慢性心力衰竭的治疗。
背景技术
尽管目前心脏治疗方面有进展，但是慢性心力衰竭(CHF)与相当高的发病率和死亡率联系在一起。有大量病因学状况最终导致慢性心力衰竭，其中包括冠状动脉疾病、不同的心肌症、高血压或瓣膜疾病。对慢性心力衰竭作为临床综合征的详细表征可在以下指南中找到：Hunt SA，Baker DW，Chin MH，Cinquegrani MP，Feldman AM，Francis GS，GaniatsTG，Goldstein S，Gregoratos G，Jessup ML，Noble RJ，Packer M，Silver MA，Stevenson LW的ACC/AHA guidelines for the evaluation and managementof chronic heart failure in the adult：a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideline(Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation andmanagement of Heart Failure)，2001；American College of Cardiology(http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm)。
冠状动脉疾病(心脏动脉阻塞或者阻断)导致缺血；其特征为向组织的血液供应缺乏；在本申请中所述组织为心脏。这种缺乏必要的氧气和营养可导致组织变得受损或永久损害。一旦受到损害，心脏组织是不能行使其功能的。这样，心肌的力量和效率被减弱(学术上称为左心室收缩障碍并导致射血分数减少；射血分数是心脏泵血能力的量度)。除能损害心肌以外，心脏缺血通常尽管并不总是通过心绞痛的物理症状确证(在一些案例中—可在没有胸绞痛的情况下发生缺血)。心绞痛通常发生在预期将增加心脏工作量，导致能量需求增加的情况下。所述增加的能量需求需要增加供氧量，而增加供氧量在存在血管阻塞的情况下不能得以提供，导致相对缺血并因此导致疼痛。运动是该状况的一个好例子，心脏输出增加，而血液供应表现不能匹配这种增加，因此部分心脏组织变得缺血而导致疼痛。尽管导致疼痛，所述缺血不总是导致不可逆转的心脏损害，也不总是涉及泵血障碍。虽然缺血可导致心绞痛和心力衰竭，但是缺血的确切表现涉及其严重程度和持续时间。最终，缺血作为心力衰竭的诱发影响因素与其导致心绞痛的能力是可分离的，二者可同时或不同时存在。
然而，血液供应缺乏仅仅是导致心脏泵血损伤的众多原因之一。其他原因包括心律失常(心脏电节律异常)，高血压(血液压力高)、瓣膜疾病、感染、毒素或心脏的神经刺激损伤，仪以这些为例。
尽管对心脏的这些初始损伤的特征和严重性各不相同，但其共同特征是它们或导致心脏肌肉细胞(肌细胞)损害或至少影响其收缩能力。这将导致左心室收缩障碍。正是所述共同特征，引发了导致慢性心力衰竭典型显著状态的级联反应。正如“Mechanisms and Models in HeartFailure：A Combinatorial Approach”，医学博士Douglas L.Mann著，Circulation，1999，第999-1008页和“Drug Therapy：The Management ofChronic Heart Failure”，医学博士Jay N.Cohn著，New England Journal ofMedicine 1996，第490-498页所讨论的，心力衰竭可以被看作是以下情况后开始的进行性病症，所述情况为标志事件或者损害心肌而导致功能心肌细胞损失，或者破坏心肌产生力量的能力从而阻止心脏正常收缩。所述标志事件的开始可以是突然的，如在心肌梗死(心脏病发作)的情况中；其开始也可以是逐渐的或隐袭的，如在血液动力学压力或容量超负荷的情况中；或者其也可以是遗传的，如在许多遗传性心肌病的情况中。
无论诱发事件的各种本质属性如何，所有这些标志事件的共同特征是它们所有从某种程度来说都导致心脏泵血能力降低。在心脏泵血能力最初降低以后，剧烈地，患者可能变得病状非常明显；或者他们可以具有轻微病状，或可以甚至没有病状。然而，降低的泵血能力通常导致心输出量减弱。这将缓慢地激活神经元介质系统(特别是交感神经系统)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并增强加压素的释放。
虽然在短期内，这些适应作用由于其具有维持流向重要器官血流的能力而是有益的；但在长期，这些反射作用具有有害效果并最终导致心脏重建(图1)。不管诱发影响因素是怎样，所述重建是CHF的核心典型特征，并在宏观水平上(肉眼可见)表现为心室扩张。然而，也有分子和细胞水平的相应重建。这些包括细胞转录(决定细胞功能的基因程序)和所致细胞路径的改变。在慢性心力衰竭中改变的细胞功能的一个方面是细胞代谢和能量产生。
不管起诱发作用的损伤是怎样，衰竭中的心脏的共同统一程序因此包括慢性能量缺乏。已假定这些能量改变不简单地仅仪是CHF的特征，而是在慢性心力衰竭中具有机理上的重要性。衰竭中心脏的特征在于底物偏好从脂肪酸代谢转向葡萄糖代谢的显著变化。葡萄糖是更有效的细胞燃料，这种特定适应性可因此是慢性心力衰竭的适应性特征—部分缓解能量短缺作用。因此随之，“代谢重建”的增加是慢性心力衰竭中的潜在目标，然而迄今为止，连用于证实所述论断的动物数据也很缺乏。
哌克昔林(2-(2，2-二环己基乙基)哌啶)是已知的抗心绞痛剂，主要依靠其将心脏中的代谢由游离脂肪酸代谢变为能量效率更高的葡萄糖代谢的能力来实现。除用作治疗作为缺血表现的心绞痛(可在同时患有或不同时患有心力衰竭的患者中)以外，没有记载使用哌可昔林来治疗非缺血事例，当然也没有使用所述药来治疗不伴有心绞痛的心力衰竭事例。作为选择的另一说法，尽管在如图1箭头(a)所示心绞痛和缺血可能是心力衰竭的诱发影响因素(因此可能会或者不会与活性缺血相关泵血障碍或缺血相关充血性心肌症相关联)这点上，哌可昔林已用于治疗患有心绞痛和缺血的患者；但从来没有建议在如图1箭头(b)所示的显著性典型慢性心力衰竭表现型中，哌可昔林可在慢性代谢重建的修正中具有用处。
进一步参考图1，由于不同的起始影响因素，显然存在心力衰竭的诱发期。当完全相互独立时，这些不同的影响因素都导致泵血衰竭和左心室收缩障碍。不考虑诱发影响因素，所述泵血衰竭引起初始适应性的但最终部分不适应性的重建。这种慢性重建是典型的分子的、细胞的和宏观的现象，并是最终进行性慢性心力衰竭的重要原因。慢性心力衰竭重建最终导致有害事件的恶性循环。部分慢性心力衰竭表现型为能量缺乏以及细胞代谢从脂肪酸代谢到葡萄糖代谢的转变。
迄今，哌可昔林已在时机a，即诱发期用作抗缺血剂；但是甚至在这一阶段还没有被明确用作抗衰竭剂。本发明假定使用哌可昔林的代谢处理不是在修正诱发影响因素中有效，而是在修正慢性心力衰竭状态的共同程序中有效；因此本发明假定在截然不同的时机b用于治疗慢性心力衰竭的作用。
发明内容
本发明因此基于以下假设，即不考虑哌可昔林对诱发病因的作用，哌可昔林诱导的代谢修正对典型慢性心力衰竭状态的治疗可能是有效的。该论断的必然结果将是：如果哌可昔林的效果确实是作为CHF的代谢修正物而不是简单的抗缺血剂，则哌可昔林在缺血诱导的CHF和非缺血诱导的CHF中的效用将是类似的。本发明得到第一临床数据的支持，所述数据显示任何代谢修正物(在本申请中为哌可昔林)能改善人类慢性心力衰竭；而且，所述假设得到如下发现的支持，即在缺血性或非缺血性心力衰竭的患者中，通过评估许多与慢性心力衰竭相关的关键指标的改进可知，哌可昔林的效用是非常类似的。
根据本发明的第一个方面，提供了一种治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要治疗的动物施用有效量的哌可昔林或其药用盐以治疗所述慢性心力衰竭。所述动物优选为哺乳动物且最优选为人。
在一个实施方式中，所述慢性心力衰竭可以是缺血起始诱发影响因素(initial inciting influence of ischaemia)所致的慢性心力衰竭。
在另一个实施方式中，所述慢性心力衰竭可以是非缺血起始诱发影响因素的结果，换言之，在没有明显冠状动脉疾病情况下的慢性心力衰竭，冠状动脉疾病例如可通过冠状动脉造影术确定。
根据本发明的另外方面，提供了哌可昔林在制备用于治疗慢性心力衰竭的药物中的应用。在一个实施方式中，所述药物用于治疗非缺血性慢性心力衰竭，即在基本上不存在起诱发作用(inciting)的缺血情况下的慢性心力衰竭。在另一个实施方式中，所述药物用于治疗具有缺血性诱发起因的慢性心力衰竭。
具体实施方式
在本发明的一个方面，哌可昔林以哌可昔林盐的形式存在，优选为马来酸盐。哌可昔林可以采用哌可昔林正常治疗范围内的剂量使用(Kennedy JA，Kiosoglous AJ，Murphy GA，Pelle MA，Horowitz JD，“Effectof perhexiline and oxfenicine on myocardial function and metabolism duringlow-flow ischemia/reperfusion in the isolated rat heart”，J CardiovascPharmacol 2000；36(6)：794-801)。
哌可昔林化合物的生理上可接受的制剂，比如盐可用在本发明中。此外，可配制用于任何方便途径给药的药物，因此本发明也在其范围内包括以方便的方式使用与一种或多种生理可接受的载体或赋形剂混合的药物。优选地，所述载体在与所述制剂其他成分兼容且对受体无害这种意义上应当是“可接受的”。所述药物可配制为用于口服、含服、肠胃外(parental)、静脉内或直肠施用。此外，或作为选择地，所述药物可配制为更方便的形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、酏剂或任何其他已知口服药剂形式。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗慢性心力衰竭的治疗程序，该治疗程序包括联合使用或联合施用哌可昔林与一种或多种有利于治疗慢性心力衰竭或其症状的其他化合物。在一个实施方式中，所述程序用于治疗非缺血性慢性心力衰竭，即在基本上不存在起诱发作用的缺血情况下的慢性心力衰竭。在另一个实施方式中，所述程序用于治疗具有缺血性诱发起因的慢性心力衰竭。
实施例
现仅以实施例的方式描述本发明的实施方式，其中进行双盲、随机、安慰剂对照研究以探究哌可昔林对慢性心力衰竭的作用。
征召56名CHF患者，并都提供书面知情同意书。入选标准如下：左心室射血分数(LVEF)＜40％，具有New York Heart Association(NYHA)II-III类症状的用药最佳的心力衰竭。对所有患者在基线进行使用呼吸气体分析仪的心肺运动测试以及完成明尼苏达心力衰竭生存调查表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ)和二维超声心动描记术。
患者随后根据冠状动脉造影时是否呈现明显冠状动脉疾病分为两组(缺血性和非缺血性)。
缺血组(n＝30)还在基线进行多巴酚丁胺负荷超声心动描记术。非缺血组(n＝26)进行31P磁共振波谱法以测量肌肉线粒体功能变化。
所有患者：
心肺运动测试
使用韦伯方案(Weber protocol)，在跑步机上进行用呼吸气体交换评测的增量运动测试。运动过程中使用Pulmolab EX670系统质谱仪测量逐口呼吸的气体，所述质谱仪在每次研究前均进行校准。原始数据以30秒间隔均分并得到峰值运动过程中的耗氧量(VO2max；ml/kg/min)。整个过程始终监测心电图和血压。运动按受试者要求，因疲劳或气喘吁吁而终止。
明尼苏达心力衰竭生存调查表(MLHFQ)
采用标准的21个问题的MLHFQ判定哌可昔林是否影响患者的生活质量。所述调查表是对心力衰竭中复合症状的经过充分验证的量度(17)，包括评估进行日常生活行为能力的问题和测定心力衰竭所致症状的严重性的问题。每个问题按5分计。计算总分，其中较高分代表生活质量较差。所有患者在没有帮助的情况下独立完成调查表。
静止超声心动描记术
患者采用左侧卧姿，使用Vingmed系统V超声心动仪和2.5MHz传感器进行超声心动描记术。图像进行数字式存储。使用用于LVEF的标准超声心动图窗口、跨二尖瓣(transmitral valve)多普勒仪和静止组织多普勒仪进行静止扫描。组织多普勒超声心动描记术可以对区域壁运动进行客观评估，当与多巴酚丁胺负荷联合使用时比传统灰度超声心动描记术更加优异(18)。
使用双平面超声心动描记术和改进的辛普森方案(Simpson’s formula)获得用于计算LVEF的左心室容量。取3次心跳的容量平均值。此外，测量获得侧二尖瓣环的在线组织多普勒峰值收缩速率(PSV)以反映左心室长轴功能。
在理论上，由于心脏舒张也需要能量，所以提高代谢效率还会导致左心室的舒张功能提高。来自跨二尖瓣多普勒仪的峰值E波相对于来自侧二尖瓣环的组织多普勒仪的E波的比率(E∶EA比率)是左心室舒张末压的灵敏指标(19)。
缺血组：
在静止时进行左心室的组织多普勒评估并使用Echopac软件离线分析以从他处详细描述的15个左心室节段(20)测定区域性心肌PSV。选择的所述节段包括由三根主要冠状动脉供血的所有区域，并具有获取PSV的最大再现性(21)(参见图4)。
多巴酚丁胺负荷超声心动描记术
在进行静止超声心动描记术后，开始通过便用注射器驱动仪以3分钟为间隔，从5mcg/kg/min逐渐增加到10mcg/kg/min、20mcg/kg/min、30mcg/kg/min、40mcg/kg/min来输注多巴酚丁胺。上文描述的15个观察图的数字回路以每阶段90秒存储。如果血液动力学响应处于最大极限以下，则加入最高达1mg的阿托品。在每个阶段均进行心电图和血压监测。终止测试的终点为达到≥85％的目标心率、出现缺血迹象或者多巴酚丁胺所致的严重副作用。来自所有阶段的数据与静止图像一起进行离线分析。
PSV数据以静止时速率、低剂量多巴酚丁胺输注(10mls/kg/min)和峰剂量多巴酚丁胺输注(输注终止前最后输注阶段，其中可包括加入阿托品)表示。
非缺血组：
31P磁共振波谱法
在延迟恢复的运动过程中，CHF患者有异常快速的骨骼肌磷酸肌酸(参与肌肉收缩的关键性高能磷酸代谢物)损耗(22)。31P磁共振术可以非侵入性测量骨骼肌胞内高能磷酸化合物和pH的变化。在运动结束时，因为糖原分解已经停止，磷酸肌酸的再合成是完全氧化性的，所以磷酸肌酸恢复分析提供了有关骨骼肌线粒体功能的信息。为测定增加的葡萄糖代谢对肌肉能量学的影响，在局部运动前、运动过程中和运动后，对腓肠肌进行磁共振波谱法。仅非缺血性心力衰竭人群中的患者进行磁共振波谱法，因为潜在的周边血管疾病导致与心力衰竭无关的骨骼肌能量学异常。
在峰值运动耐受性测试后至少三天，使用与Bruker Avance谱仪接口连接的2特斯拉(2-Tesla)超导全身磁体测量骨骼肌高能磷酸代谢。所述方法已在他处进行详细描述(23)。
简言之，受试者以仰卧姿势躺在磁体内部，6cm直径的表面线圈放置在右腓肠肌的最大围度处。在静止时、运动和恢复过程中采集31磷谱。在采集静止时谱图后，进行标准化运动方案，其中包括在0.5Hz趾屈提升10％瘦体重7厘米的距离。所述运动量持续4分钟，随后每分钟增加2％瘦体重直至疲劳或磷酸肌酸水解达到静止水平的50％。随后采集11分钟的恢复期谱图。在经典研究中得到的谱图实例如图3所示。
使用时间域拟合例行程序(VARPRO，R.de Beer)对磷酸肌酸浓度进行定量。如以前描述的(24)计算运动后磷酸肌酸半恢复期(PCrt)，其为与骨骼肌质量和运动强度无关的骨骼肌线粒体功能的标志。
干预
在基线研究后，以双盲方式随机选择患者以每天服用两次哌可昔林(n＝28)或安慰剂(n＝28)100mg。在用药开始后第1、4、8周获取血样以测量血清哌可昔林水平，随后进行剂量滴定以防止毒性。“未盲”的医师根据标准方案告知剂量调整。“未盲”观察者对随机分配的安慰剂治疗患者也进行同样的剂量调整以保证维持研究者的不知情状态。治疗8周后，如上所述对患者进行重新评价。
统计
所述研究的主要终点(end-point)预先定义为VO2max，并具有如下次要终点：MLHFQ分值；LVEF；E∶EA比率；在负荷超声心动描记术过程中的静止、低剂量和高剂量平均PSV；和PCrt。缺血组和非缺血组的治疗随机性独立发生，但使用类似方案以可进行各组中主要终点的pre-hoc分析。所述研究具有的检测相对于安慰剂组，活性组中VO2max增加2ml/kg/min的检定力(power)为95％，显著性水平为0.05。使用用于windows的SPSS 11.5分析数据，并以平均值±平均值标准误差表示。进行采用基线值为共变量的ANCOVA以判断治疗后在哌可昔林组相对于安慰剂组中所见到的差异的显著性。采用＜0.05的p值表示统计显著性。
结果
所有患者完成为期8周的治疗。在研究期间，任一组中都没有死亡。哌可昔林组的副作用局限于治疗第一周内的短暂恶心和眩晕(n＝3)。对于基线特征和治疗，两组均非常匹配(表1)。哌可昔林组在治疗后，NYHA级别有明显降低(p＝0.02)。
哌可昔林组和安慰剂组在基线的VO2max类似(表2)。治疗后，VO2max在安慰剂组中未发生变化而在哌可昔林组中明显增加2.7±0.8ml/kg/min(16.7％)。ANCOVA显示了哌可昔林相对于安慰剂对VO2max的显著作用；p＜0.001。缺血组和非缺血组中的VO2max增加分别为2.9±1.2ml/kg/min(p＝0.008)和2.5±0.4ml/kg/min(p＝0.03)。在哌可昔林组中，运动时间趋于增加。
治疗后，MLHFQ分值在哌可昔林组中明显降低24.4％(p＝0.04)，但在安慰剂组中没有变化。哌可昔林疗法也与非缺血组中PCrt明显降低相关(从67±15秒到44±7秒；p＜0.05)。普通健康成人的PCrt的正常范围为14秒至50秒(23)。
治疗后平均LVEF在哌可昔林组中也明显提高(增加9.9+2.0个绝对百分点，相对增加42％)而在安慰剂组中无变化(p＜0.001)。虽然在哌可昔林组中，左心室舒张容量趋于减少(p＝0.06)，但收缩容量明显减少(p＜0.001)，这暗示心肌收缩能力的增强。使用哌可昔林治疗后E∶EA比率显著降低，反映了左心室舒张末压的降低。此外，哌可昔林组中长轴收缩功能增加，反映了心内膜下功能的改善。
在缺血分组中，在静止时或多巴酚丁胺负荷过程中，两组在心率上没有显著区别。但哌可昔林组在治疗后静止平均PSV有显著的15％(p＝0.04)增加。所述增加反映了在长轴功能和LVEF中见到的增加。在组织多普勒负荷超声心动描记术中，在哌可昔林组中在基线PSV有增加的趋势(p＝0.07)，但峰值剂量PSV有显著增加(24％，p＝0.03)。在较低剂量多巴酚丁胺，心肌速率必然较低；当与脉冲组织多普勒在线得到的速率相比，这些低速率在离线测量时进一步减少。这是因为它们源于区域平均速率而不是峰值速率。尽管是标准实践，但是所述减少将人为看上去降低了低心肌速率时的差异显著性。这解释了基线和低剂量负荷组织多普勒参数之间表面上的微小差异与LVEF和侧二尖瓣环在线PSV的持续大量增加间的对比。
主要和次要终点的数据描绘在图3和4中，并总结在表2中。
讨论
作为这些试验的结果，发现使用哌可昔林导致峰值运动能力、静止和负荷时心肌功能、患者所报告的症状和骨骼肌能量学的显著改善。非常明显地，与统计上的高显著性一样优异，所述改善代表了在已接受理想治疗的患者中的临床上的显著改善。我们的结果显示不考虑CHF的初始诱发影响因素，哌可昔林在没有明显副作用的情况下能持续改善这些参数。
不希望局限于理论，哌可昔林使心肌功能得到所见到的改善的机理很可能与FFA摄取抑制和代谢向使用葡萄糖和乳酸盐转变有关。这可恢复衰竭中心脏的胰岛素敏感性，并使之更具有氧气利用效率。除了为产生能量需要比葡萄糖更多的氧气外，过量FFA代谢对心脏还有其他潜在的有害作用。FFA代谢已知能使氧化磷酸化解偶联并通过对糖酵解途径的直接抑制作用来抑制葡萄糖氧化。所述抑制导致心肌细胞内乳酸盐增加和质子累积(Lopaschuk GD，Wambolt RB，Barr RL.“An imbalancebetween glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for thedetrimental effects of high levels of fatty acids during aerobic reperfusion ofischemic hearts”，J Pharmacol Exp Ther 1993：264(1)：135-144)，导致胞内pH降低，这与收缩功能降低相关联(Heusch G.，“Hibernating myocardium”，Physiol Rev 1998；78(4)：1055-1085)。进一步，已显示FFA代谢物累积降低室性心律失常阈值(Murnaghan MF.，“Effect of fatty acids on theventricular arrhythmia threshold in the isolated heart of the rabbit”，Br JPharmacol 1981；73(4)：909-915)并诱导舒张障碍(Depre C，VanoverscheldeJL，Taegtmeyer H.，“Glucose for the heart”，Circulation 1999；99(4)：578-588)。
作为单独疗法和联合疗法，哌可昔林抗心绞痛的功效均得到很好证明(Horowitz JD，Mashford ML，“Perhexiline maleate in the treatment ofsevere angina pectoris”，Med J Aust 1979；1(11)：485-488；Cole PL，BeamerAD，McGowan N，Cantillon CO，Benfell K，Kelly RA等，“Efficacy andsafety of perhexiline maleate in refractory angina.A double-blindplacebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent”，Circulation1990；81(4)：1260-1270)。然而，药物的使用因报道了肝毒性和周围神经疾病而减少。现在显而易见的是毒性风险与使药物代谢的能力有关。带有细胞色素P450-2D6遗传变异体的“缓慢羟基化者”特别容易发生进行性药物累积。在没有剂量调整的情况下，持续的高水平导致磷脂累积，所述磷脂累积也可伴随其他CPT抑制剂，比如胺碘酮的持续使用而发生。通过监测和保持血清水平在0.15mg/l至0.60mg/l之间能显著降低伴随哌可昔林的肝-神经毒性发展的危险。进行哌可昔林治疗然后进行严密血清水平监测和滴定的结果是，本研究的患者无一表现出肝功能测试结果异常或神经病。
本发明设计中包括31P磁共振波谱法以判定哌可昔林治疗是否也改善骨骼肌能量学。PCrt是骨骼肌线粒体功能的肌肉体积(muscle bulk)和工作量的独立标记。在用哌可昔林治疗的患者中，运动后较快磷酸肌酸恢复表明骨骼肌线粒体氧化功能的改善。这可反映出心力衰竭综合征的改善和/或是骨骼肌中代谢底物变化的直接结果。
因此，本研究的结果确认，哌可昔林对患有稳定慢性心力衰竭患者的症状状况、静止或峰值负荷时左心室功能和骨骼肌代谢表现出超过标准神经元介质疗法的更好效用。实际上，VO2max的改善比得上使用β-阻断剂治疗的患者中见到的VO2max改善(Hulsmann M，Sturm B，PacherR，Berger R，Bojic A，Frey B等，“Long-term effect of atenolol on ejectionfraction，symptoms，and exercise variables in patients with advanced leftventricular dysfunction”，J Heart Lung Transplant 2001；20(11)：1174-1180)，但超过使用ACE抑制剂(Vescovo G，Dalla LL，Serafini F，Leprotti C，Facchin L，Volterrani M等，“Improved exercise tolerance after losartan andenalapril in heart failure：correlation with changes in skeletal muscle myosinheavy chain compostion”，Circulation 1998；98(17)：1742-1749)，螺内酯(Cicoira M，Zanolla L，Rossi A，Golia G，Franceschini L，Brighetti G等，“Long-term，dose-dependent effects of spironolactone on left ventricularfunction and exercise tolerance in patients with chronic heart failure”，J AmColl Cardiol 2002；40(2)：304-310)，或甚至是双心室起搏(Auricchio A，Stellbrink C，Butter C，Sack S，Vogt J，Misier AR等，“Clinical efficacy ofcardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failurepatients stratified by severity of ventricular conduction delay”，J Am CollCardiol 2003；42(12)：2109-2116)所见到的VO2max改善。因为本研究包括所有获益的患有和不患有明显冠状动脉疾病的患者，所以所述获益不能完全归因于抗缺血机制，而是表明了我们的假设：哌可昔林修正CHF的核心代谢重建。
在此引用的所有参考文献的内容特此为所有目的以其全部内容在此处引入。
表1：基线特征和治疗
  安慰剂组   哌可昔林组
 N(数目)   28   28
 缺血∶非缺血   13∶15   13∶15
 年龄   63±2   63±2
 性别(男∶女)   23∶5   27∶1
 体重(kg)   83±3   89±3
 身高(cm)   165±6cm   175±2cm
 身体质量指数   28±1   29±1
 NYHA级别前：后： 2.2±0.12.1±0.1 2.4±0.11，9±0.2+
 修止的QT间隔前：后： 421±7ms421±9ms 413±11ms413±13ms
 糖尿病   2   5
 绊利尿剂   20   17
 ACE抑制剂赖诺普利(平均剂量)雷米普利培哚普利依那普利群多普利   2522±4mg10mg6mg22±10mg4mg   2223±3mg8.3±1mg6mg15±5mg4mg
 AT2受体阻断剂氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦(lrbersartan)   463±38mg80mg175±125mg   3100mg80mg-
 β-阻断剂卡维地洛比索洛尔美托洛尔阿替洛尔   1537±10mg2±0.4mg75±25mg67±17mg   1850mg4±1mg100mg69±19mg
 阿司匹林   15   11
 氯吡格雷   1   3
 华法林   9   9
 钙通道阻断剂   5   3
 螺内酯(平均剂量)   7(21±4mg)   6(23±2mg)
 胺碘酮   4   1
 口服降血糖约   1   2
 胰岛素   0   2
 他汀(Statin)   18   12
 血清哌可昔林水平：第1周：第4周：第8周： 000 0.57±0.19mg/l0.67±0.20mg/l0.43±0.12mg/l
+p＝0.02
表2：主要和次要终点(所有P值均指哌可昔林相对于安慰剂的差异效果的ANCOVA)
  多巴酚丁胺负荷超声心动描记术
  心率：   静止时 前后 67±566±6 57±253±2
低剂量 前后 86±874±6 78±765±6
峰值剂量 前后 130±5128±5 126±4122±3
  平均PSV：(15个节段   静止时 前后 3.5±0.23.4±0.2 3.3±0.23.8±0.2 0.07
  低剂量   前后   4.6±0.34.8±0.3   4.7±0.35.0±0.5
  峰值剂量   前后   6.4±0.45.8±0.4   6.6±0.58.2±0.8§§ §§0.003
+CO2排出量/耗氧量的比率

Claims (15)

1.一种治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要治疗的动物施用有效量的哌可昔林或其药用盐以治疗所述慢性心力衰竭。
2.一种治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要治疗的动物施用有效量的哌可昔林或其药用盐以治疗所述慢性心力衰竭，其中所述慢性心力衰竭是缺血起始诱发影响因素所致的慢性心力衰竭。
3.一种治疗慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要治疗的动物施用有效量的哌可昔林或其药用盐以治疗所述慢性心力衰竭，其中所述慢性心力衰竭是非缺血起始诱发影响因素的结果。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述的动物是人。
5.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中使用哌可昔林的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的盐为马来酸盐。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的哌可昔林或其盐与一种或多种用于治疗慢性心力衰竭或其症状的其他化合物联合使用。
8.哌可昔林在制备用于治疗慢性心力衰竭的药物中的应用。
9.哌可昔林在制备用于治疗非缺血性慢性心力衰竭的药物中的应用。
10.哌可昔林在制备用于治疗具有缺血性诱发起因的慢性心力衰竭的药物中的应用。
11.如权利要求8、9或10所述的方法，其中使用哌可昔林的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述的盐是马来酸盐。
13.用于治疗慢性心力衰竭的治疗程序，该治疗程序包括联合使用或联合施用哌可昔林与一种或多种有利于治疗慢性心力衰竭或其症状的其他化合物。
14.如权利要求13所述的治疗程序，该治疗程序用于治疗非缺血性慢性心力衰竭。
15.如权利要求13所述的治疗程序，该治疗程序用于治疗具有缺血性诱发起因的慢性心力衰竭。
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