EA018921B1 - Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина - Google Patents
Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина Download PDFInfo
- Publication number
- EA018921B1 EA018921B1 EA201001828A EA201001828A EA018921B1 EA 018921 B1 EA018921 B1 EA 018921B1 EA 201001828 A EA201001828 A EA 201001828A EA 201001828 A EA201001828 A EA 201001828A EA 018921 B1 EA018921 B1 EA 018921B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- base
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина для лечения расстройств, связанных с инсулинрезистентным синдромом.
Description
Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина.
Предшествующий уровень техники
Производные 3,6-дигидро-1,3,5-триазина демонстрируют фармакологические свойства при лечении патологических состояний, связанных с инсулинрезистентным синдромом. Несколько патентов описывают получение производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина. Например, в И8 3287366 описан синтез дигидротриазина, имеющего следующую структуру:
Синтез включает реакцию монозамещенного бисгуанидина и альдегида или кетона в присутствии кислоты при повышенных температурах.
Патент 1Р 48064088 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру:
Аналогичный синтез также включает нагревание в кислотных условиях.
Патент 1Р 54014986 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру:
Аналогично, этот метод требует нагревания в кислотных условиях.
Патентная заявка \¥О 01/55122 описывает синтез дигидротриазинов следующей структуры:
Синтез заключается в реакции монозамещенных бисгуанидинов и ацеталя, полуацеталя, кеталя, полукеталя, альдегида или кетона в присутствии кислоты при пониженных температурах.
Общим для опубликованных методик является требование повышения температуры, что может потребовать условий дефлегмации или высокого давления, если применяются низкокипящие исходные материалы, а также использования кислот. Задача изобретения состояла в том, чтобы найти новую реакцию при комнатных условиях, при использовании только недорогих исходных материалов. Это сэкономило бы энергию и улучшило безопасность способа.
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I могут быть получены либо в отсутствие основания или в присутствии основания, выбранного из группы К2СО3, ЫаНСО3, ЫаОМе, Ыа2СО3, пиперидин, морфолин, предпочтительно при температурах между -5 и 80°С при атмосферном давлении.
Более предпочтительно реакцию проводят при температурах между -5 и 60°С при атмосферном давлении.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I
В Н в которой К представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил,
- 1 018921 и их фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующемуся тем, что соединение формулы II
или его соль реагирует с соединением формулы III
К-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии или в отсутствие неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы К2СО3, ЫаНСО3, ЫаОМе, Ыа2СО3, пиперидин, морфолин.
Растворитель может быть выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, 2бутанола, изобутанола, трет-бутанола, Ν,Ν-диметилформамида или любого сочетания растворителей.
Особенно предпочтительным основанием является №ОМе или пиперидин.
Особенно предпочтительным растворителем является метанол, изопропанол или смесь воды и метанола.
Концентрация соединения формулы II изменяется от 0,1 до 4 моль/л. Концентрация соединения формулы III изменяется от 1 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II.
Основание изменяется от 0,5 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II.
Соединения формулы I также означает их сольваты и их фармацевтически приемлемые производные.
Термин сольваты соединений здесь означает аддукты инертных молекул растворителя с соединениями, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Термин фармацевтически приемлемые производные здесь означает, например, соли соединений по изобретению и так называемые пролекарства.
Термин пролекарства здесь означает соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений по изобретению.
Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений по изобретению, которые описаны, например, в Ш!. I. Рйагт. 115, 61-67 (1995).
Формула I также охватывает таутомерные формы соединений.
Таутомерные формы соединения формулы I, в которой К представляет собой метил
Предпочтительный способ получения соединения формулы I относится к соединениям, в которых К представляет собой метил или 4-гидроксифенил; наиболее предпочтительно К представляет собой метил.
Если требуется получить гидрохлорид Ν,Ν-диметилбигуанида, способ проводят в присутствии основания.
Если требуется получить Ν,Ν-диметилбигуанид (основание), способ проводят в отсутствие основа ния.
Наиболее предпочтительно реакцию проводят с №1ОМе в качестве основания в метаноле при температурах между -5 и 20°С.
Наиболее предпочтительным является способ получения соединения формулы I
в которой К представляет собой метил, и его фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующийся тем, что соединение формулы II
- 2 018921 реагирует с соединением формулы III
К-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы К2СО3, ЫаНСО3, ЫаОМе, Ыа2СО3, пиперидин, морфолин.
Приведены примеры, дающие дальнейшие подробности изобретения, но изобретение не ограничено объемом этих примеров.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина.
Суспензию 10 г (60 ммоль) гидрохлорида Ν,Ν-диметилбигуанида в 50 мл метанола охлаждают до 05°С. Добавляют 5,3 г (120 ммоль) ацетальдегида и 10,9 г (60 ммоль) раствора №ОМе (30% в метаноле), спустя 20 ч ВЭЖХ показывает превращение в желаемый продукт.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 1,37 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 2,98 (8, 6Н), 3,46 (8, 1Н), 4,83 (ц, 1=6,0 Гц, 1Н). 13С ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 24,5, 36,4, 63,0.
Пример 2. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4-гидроксифенил)-1,3,5-триазина.
Суспензию 30,42 г (0,235 моль) Ν,Ν-диметилбигуанида, 30,2 г (0,246 моль) парагидроксибензальдегида и 3 мл пиперидина в 300 мл изопропанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения осаждается твердое вещество, которое выделяют и промывают холодным изопропанолом; выход: 42 г 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4гидроксифенил)-1,3,5-триазина.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы I в которой К представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что соединение формулы II или его соль реагирует с соединением формулы IIIК-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, выбранного из группы, состоящей из К2СО3, №1НС’О3. №1ОМе. №2С’О3. пиперидина и морфолина.
- 2. Способ по п.1, в котором К представляет собой метил или 4-гидроксифенил.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором основание выбрано из группы №1ОМе или пиперидин.
- 4. Способ по п.1 или 2, в котором растворитель выбран из группы как отдельный растворитель или смесь растворителей: вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, Ν,Ν-диметилформамид.
- 5. Способ по п.1 или 2, в котором концентрация соединения формулы II составляет от 0,1 до 4 моль/л.
- 6. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III составляет от 1 до 10 экв. относительно соединения формулы II.
- 7. Способ по п.1 или 2, в котором основание составляет от 0,9 до 10 экв. относительно соединения формулы II.
- 8. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III является ацетальдегидом.
- 9. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -10 и 80°С при атмосферном давлении.
- 10. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 60°С при атмосферном давлении.- 3 018921
- 11. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 20°С при атмосферном давлении.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08009483 | 2008-05-23 | ||
| PCT/EP2009/002997 WO2009141040A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-04-24 | Process for the synthesis of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001828A1 EA201001828A1 (ru) | 2011-04-29 |
| EA018921B1 true EA018921B1 (ru) | 2013-11-29 |
Family
ID=40791625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001828A EA018921B1 (ru) | 2008-05-23 | 2009-04-24 | Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110124860A1 (ru) |
| EP (1) | EP2300444B1 (ru) |
| JP (1) | JP5458093B2 (ru) |
| KR (1) | KR101618198B1 (ru) |
| CN (1) | CN102036970A (ru) |
| AU (1) | AU2009250149B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0912512B1 (ru) |
| CA (1) | CA2725011A1 (ru) |
| CY (1) | CY1117855T1 (ru) |
| DK (1) | DK2300444T3 (ru) |
| EA (1) | EA018921B1 (ru) |
| ES (1) | ES2571793T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20160414T1 (ru) |
| HU (1) | HUE027532T2 (ru) |
| IL (1) | IL209198A (ru) |
| MX (1) | MX2010012741A (ru) |
| PL (1) | PL2300444T3 (ru) |
| RS (1) | RS54736B1 (ru) |
| SI (1) | SI2300444T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009141040A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201009160B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA022300B1 (ru) | 2010-12-01 | 2015-12-30 | Поксел | Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты |
| CN105753801B (zh) * | 2016-03-25 | 2018-06-01 | 浙江工业大学 | 一种均三嗪类化合物的制备方法 |
| KR20200102982A (ko) | 2017-10-02 | 2020-09-01 | 폭셀 | 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법 |
| CA3103324A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
| CN114681464A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 南京理工大学 | 二甲双胍类似物在制备脑缺血再灌注损伤预防和治疗药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055122A1 (fr) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Lipha | Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
| WO2009062483A2 (de) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur herstellung von 3,6-dihydro-1,3,5-triazin-derivaten |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4391422B2 (ja) * | 2002-12-17 | 2009-12-24 | 浜理薬品工業株式会社 | 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体 |
| FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
-
2009
- 2009-04-24 US US12/736,856 patent/US20110124860A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-24 EP EP09749530.3A patent/EP2300444B1/en active Active
- 2009-04-24 BR BRPI0912512A patent/BRPI0912512B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-24 CA CA2725011A patent/CA2725011A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-24 RS RS20160296A patent/RS54736B1/sr unknown
- 2009-04-24 DK DK09749530.3T patent/DK2300444T3/en active
- 2009-04-24 SI SI200931424A patent/SI2300444T1/sl unknown
- 2009-04-24 ES ES09749530T patent/ES2571793T3/es active Active
- 2009-04-24 CN CN2009801188956A patent/CN102036970A/zh active Pending
- 2009-04-24 JP JP2011509869A patent/JP5458093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-24 PL PL09749530T patent/PL2300444T3/pl unknown
- 2009-04-24 MX MX2010012741A patent/MX2010012741A/es active IP Right Grant
- 2009-04-24 AU AU2009250149A patent/AU2009250149B2/en not_active Ceased
- 2009-04-24 HU HUE09749530A patent/HUE027532T2/en unknown
- 2009-04-24 WO PCT/EP2009/002997 patent/WO2009141040A2/en active Application Filing
- 2009-04-24 KR KR1020107028733A patent/KR101618198B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-24 EA EA201001828A patent/EA018921B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-08 IL IL209198A patent/IL209198A/en active IP Right Grant
- 2010-12-21 ZA ZA2010/09160A patent/ZA201009160B/en unknown
-
2016
- 2016-04-20 HR HRP20160414TT patent/HRP20160414T1/hr unknown
- 2016-05-11 CY CY20161100394T patent/CY1117855T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055122A1 (fr) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Lipha | Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
| WO2009062483A2 (de) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur herstellung von 3,6-dihydro-1,3,5-triazin-derivaten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1117855T1 (el) | 2017-05-17 |
| AU2009250149A1 (en) | 2009-11-26 |
| WO2009141040A3 (en) | 2010-01-21 |
| KR20110013498A (ko) | 2011-02-09 |
| EA201001828A1 (ru) | 2011-04-29 |
| AU2009250149B2 (en) | 2013-05-23 |
| RS54736B1 (sr) | 2016-10-31 |
| EP2300444B1 (en) | 2016-04-13 |
| SI2300444T1 (sl) | 2016-10-28 |
| DK2300444T3 (en) | 2016-05-23 |
| BRPI0912512B1 (pt) | 2018-09-11 |
| EP2300444A2 (en) | 2011-03-30 |
| BRPI0912512A2 (pt) | 2015-07-28 |
| KR101618198B1 (ko) | 2016-05-04 |
| IL209198A (en) | 2013-11-28 |
| JP5458093B2 (ja) | 2014-04-02 |
| MX2010012741A (es) | 2010-12-21 |
| ZA201009160B (en) | 2011-10-26 |
| US20110124860A1 (en) | 2011-05-26 |
| WO2009141040A2 (en) | 2009-11-26 |
| JP2011520930A (ja) | 2011-07-21 |
| HRP20160414T1 (hr) | 2016-05-20 |
| PL2300444T3 (pl) | 2016-08-31 |
| ES2571793T3 (es) | 2016-05-26 |
| IL209198A0 (en) | 2011-01-31 |
| HUE027532T2 (en) | 2016-10-28 |
| CA2725011A1 (en) | 2009-11-26 |
| CN102036970A (zh) | 2011-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080176852A1 (en) | Biguanide and dihydrotriazine derivatives | |
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| EA018921B1 (ru) | Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина | |
| RU2509763C2 (ru) | Способ получения промежуточных соединений нафталин-2-ил-пиразол-3-она, используемых в синтезе ингибиторов сигма рецептора | |
| BR112015029714B1 (pt) | Processo para preparar derivados de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina | |
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| UA125056C2 (uk) | Формамідна сполука, спосіб її отримання і її застосування | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| ES2368116T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído. | |
| JP2017036262A (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
| KR100788529B1 (ko) | 3-(1-히드록시-펜틸리덴)-5-니트로-3ｈ-벤조푸란-2-온,그의 제조 방법 및 용도 | |
| JP4636525B2 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法 | |
| AU767132B2 (en) | Substituted 1-(pieridin-4-yl)-3-(aryl) isothioureas their preparation and therapeutic application | |
| EP2496570B1 (en) | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1h-pyrrole-3-carboxamides | |
| KR20170012331A (ko) | 디하이드로이속사졸 유도체의 제조 방법 | |
| RU2403248C2 (ru) | Производное 2-алкенил-3-аминотиофена и способ его получения | |
| WO2019219620A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| EP1661894A1 (en) | Process for production of 4-aminotetrahydropyrans and salts thereof with acids, intermediates for the process, and process for production thereof | |
| WO2008092410A1 (fr) | Procédé de préparation de thiourées ou de sels de celles-ci | |
| RU2487869C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) | |
| RU2649006C2 (ru) | Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы | |
| HU204023B (en) | Process for producing alpha-hydroxybenzyl benzaldehyde derivatves | |
| Velikorodov et al. | Synthesis of some oxygen-containing heterocycles from methyl 3-hydroxyphenylcarbamate. | |
| KR100902236B1 (ko) | 펜에틸 벤조에이트 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |