EA018921B1

EA018921B1 - Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина

Info

Publication number: EA018921B1
Application number: EA201001828A
Authority: EA
Inventors: Стефани Обур; Бернар Будэ; Даниель Краво; Маттиас Хельмрайх
Original assignee: Поксел Сас
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2013-11-29
Also published as: EP2300444A2; WO2009141040A3; CA2725011A1; RS54736B1; IL209198A; IL209198A0; AU2009250149A1; EA201001828A1; CN102036970A; KR101618198B1; EP2300444B1; AU2009250149B2; BRPI0912512A2; SI2300444T1; ZA201009160B; JP5458093B2; CY1117855T1; DK2300444T3; US20110124860A1; ES2571793T3

Abstract

Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина для лечения расстройств, связанных с инсулинрезистентным синдромом.

Description

Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина.

Предшествующий уровень техники

Производные 3,6-дигидро-1,3,5-триазина демонстрируют фармакологические свойства при лечении патологических состояний, связанных с инсулинрезистентным синдромом. Несколько патентов описывают получение производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина. Например, в И8 3287366 описан синтез дигидротриазина, имеющего следующую структуру:

Синтез включает реакцию монозамещенного бисгуанидина и альдегида или кетона в присутствии кислоты при повышенных температурах.

Патент 1Р 48064088 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру:

Аналогичный синтез также включает нагревание в кислотных условиях.

Патент 1Р 54014986 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру:

Аналогично, этот метод требует нагревания в кислотных условиях.

Патентная заявка \¥О 01/55122 описывает синтез дигидротриазинов следующей структуры:

Синтез заключается в реакции монозамещенных бисгуанидинов и ацеталя, полуацеталя, кеталя, полукеталя, альдегида или кетона в присутствии кислоты при пониженных температурах.

Общим для опубликованных методик является требование повышения температуры, что может потребовать условий дефлегмации или высокого давления, если применяются низкокипящие исходные материалы, а также использования кислот. Задача изобретения состояла в том, чтобы найти новую реакцию при комнатных условиях, при использовании только недорогих исходных материалов. Это сэкономило бы энергию и улучшило безопасность способа.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I могут быть получены либо в отсутствие основания или в присутствии основания, выбранного из группы К₂СО₃, ЫаНСО₃, ЫаОМе, Ыа₂СО₃, пиперидин, морфолин, предпочтительно при температурах между -5 и 80°С при атмосферном давлении.

Более предпочтительно реакцию проводят при температурах между -5 и 60°С при атмосферном давлении.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способу получения соединений формулы I

В Н в которой К представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил,

- 1 018921 и их фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующемуся тем, что соединение формулы II

или его соль реагирует с соединением формулы III

К-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии или в отсутствие неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы К₂СО₃, ЫаНСО₃, ЫаОМе, Ыа₂СО₃, пиперидин, морфолин.

Растворитель может быть выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, 2бутанола, изобутанола, трет-бутанола, Ν,Ν-диметилформамида или любого сочетания растворителей.

Особенно предпочтительным основанием является №ОМе или пиперидин.

Особенно предпочтительным растворителем является метанол, изопропанол или смесь воды и метанола.

Концентрация соединения формулы II изменяется от 0,1 до 4 моль/л. Концентрация соединения формулы III изменяется от 1 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II.

Основание изменяется от 0,5 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II.

Соединения формулы I также означает их сольваты и их фармацевтически приемлемые производные.

Термин сольваты соединений здесь означает аддукты инертных молекул растворителя с соединениями, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Термин фармацевтически приемлемые производные здесь означает, например, соли соединений по изобретению и так называемые пролекарства.

Термин пролекарства здесь означает соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений по изобретению.

Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений по изобретению, которые описаны, например, в Ш!. I. Рйагт. 115, 61-67 (1995).

Формула I также охватывает таутомерные формы соединений.

Таутомерные формы соединения формулы I, в которой К представляет собой метил

Предпочтительный способ получения соединения формулы I относится к соединениям, в которых К представляет собой метил или 4-гидроксифенил; наиболее предпочтительно К представляет собой метил.

Если требуется получить гидрохлорид Ν,Ν-диметилбигуанида, способ проводят в присутствии основания.

Если требуется получить Ν,Ν-диметилбигуанид (основание), способ проводят в отсутствие основа ния.

Наиболее предпочтительно реакцию проводят с №1ОМе в качестве основания в метаноле при температурах между -5 и 20°С.

Наиболее предпочтительным является способ получения соединения формулы I

в которой К представляет собой метил, и его фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующийся тем, что соединение формулы II

- 2 018921 реагирует с соединением формулы III

К-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы К₂СО₃, ЫаНСО₃, ЫаОМе, Ыа₂СО₃, пиперидин, морфолин.

Приведены примеры, дающие дальнейшие подробности изобретения, но изобретение не ограничено объемом этих примеров.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина.

Суспензию 10 г (60 ммоль) гидрохлорида Ν,Ν-диметилбигуанида в 50 мл метанола охлаждают до 05°С. Добавляют 5,3 г (120 ммоль) ацетальдегида и 10,9 г (60 ммоль) раствора №ОМе (30% в метаноле), спустя 20 ч ВЭЖХ показывает превращение в желаемый продукт.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1_;) δ 1,37 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 2,98 (8, 6Н), 3,46 (8, 1Н), 4,83 (ц, 1=6,0 Гц, 1Н). ¹³С ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 24,5, 36,4, 63,0.

Пример 2. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4-гидроксифенил)-1,3,5-триазина.

Суспензию 30,42 г (0,235 моль) Ν,Ν-диметилбигуанида, 30,2 г (0,246 моль) парагидроксибензальдегида и 3 мл пиперидина в 300 мл изопропанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения осаждается твердое вещество, которое выделяют и промывают холодным изопропанолом; выход: 42 г 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4гидроксифенил)-1,3,5-триазина.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I в которой К представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что соединение формулы II или его соль реагирует с соединением формулы III

К-СНО III, в которой К является таким, как описано выше, в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, выбранного из группы, состоящей из К₂СО₃, №1НС’О₃. №1ОМе. №₂С’О₃. пиперидина и морфолина.
2. Способ по п.1, в котором К представляет собой метил или 4-гидроксифенил.
3. Способ по п.1 или 2, в котором основание выбрано из группы №1ОМе или пиперидин.
4. Способ по п.1 или 2, в котором растворитель выбран из группы как отдельный растворитель или смесь растворителей: вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, Ν,Ν-диметилформамид.
5. Способ по п.1 или 2, в котором концентрация соединения формулы II составляет от 0,1 до 4 моль/л.
6. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III составляет от 1 до 10 экв. относительно соединения формулы II.
7. Способ по п.1 или 2, в котором основание составляет от 0,9 до 10 экв. относительно соединения формулы II.
8. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III является ацетальдегидом.
9. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -10 и 80°С при атмосферном давлении.
10. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 60°С при атмосферном давлении.

- 3 018921
11. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 20°С при атмосферном давлении.