ES2368116T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído. - Google Patents
Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2368116T3 ES2368116T3 ES09705420T ES09705420T ES2368116T3 ES 2368116 T3 ES2368116 T3 ES 2368116T3 ES 09705420 T ES09705420 T ES 09705420T ES 09705420 T ES09705420 T ES 09705420T ES 2368116 T3 ES2368116 T3 ES 2368116T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- atoms
- acid
- formula
- preparation
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I en la cual significan R 1 , R 2 , cada uno independientemente entre sí, H o A. R 3 , R 4 , cada uno independientemente entre sí, H, A, alquenilo con 2 - 6 átomos de C, alquinilo con 2 - 6 átomos de C, Ar o Het, R 5 y R 6 juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R -5 , R 6 , cada uno independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R 5 y R 6 , juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por O, NH o NA y/o en los cuales 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH, Ar fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA, Het un heterociclo mono-, bi- o triciclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden estar no sustituidos o estar mono-, di- o tri-sustituidos con Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o =O (oxigeno de carbonilo), A alquilo no ramificado o ramificado con 1 - 10 átomos de C, en el cual 1 - 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3 - 7 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, m 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n 0, 1 ó 2, así como sus sales de adición de ácidos, el cual comprende la reacción de un compuesto de Fórmula II en la cual R 1 , R 2 , R 3 , R 4 tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la Fórmula III en la cual R b , R 6 tiene los significados arriba indicados.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído
La invención concierne a un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I
en la cual significan R1, R2, cada uno independientemente entre sí, H o A. R3, R4, cada uno independientemente entre sí, H, A, alquenilo con 2 -6 átomos de C, alquinilo con 2 -6 átomos de
10 C, Ar o Het, R5 y R6 juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R-5, R6, cada uno independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH, R5 y R6, juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado
por O, NH o NA y/o en los cuales 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH,
15 Ar fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido con Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA, Het un heterociclo mono-, bi-o triciclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, los cuales
pueden estar no sustituidos o estar mono-, di-o tri-sustituidos con Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA y/o =O (oxigeno de carbonilo), 20 A alquilo no ramificado o ramificado con 1 -10 átomos de C, en el cual 1 -7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3 -7 átomos de C, Hal F, Cl, Br o I, m 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n 0, 1 ó 2, 25 así como sus sales de adición de ácidos, el cual comprende la reacción de un compuesto de Fórmula II
en la cual
R1, R2, R3, R4 tienen los significados arriba indicados, 30 con un compuesto de la Fórmula III
en la cual
Rb, R6 tiene los significados arriba indicados.
Otros procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula I son conocidos del documento EP 1 250 5 328 B1,
Los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina.
Sorprendentemente, las investigaciones en el transcurso de la síntesis de derivados de dihidro-1,3,5-triazinamina mostraron que los compuestos de la Fórmula I pueden ser obtenidos con un rendimiento más alto o al menos
10 equiparable con la técnica anterior, debiendo mencionarse en este caso como ventajas cruciales un tiempo de reacción considerablemente mas corto y menos productos de desecho. Consecuentemente, esto significa también un consumo de energía considerablemente más bajo.
Así, una molécula de agua es liberada en el procedimiento de acuerdo con la invención por molécula de compuesto de la Fórmula I formado.
15 En el procedimiento del estado conocido de la técnica, dos moléculas de alcohol son liberadas por molécula de compuesto de Fórmula I formado.
En lo que antecede y en lo que sigue los radicales R1, R2, R3 , R4, R5, R6 tienen los significados indicados en la Fórmula I, a menos que expresamente se indique de otra manera.
La Fórmula I también abarca las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , tales como los enantiómeros.
20 La metformina, como material inicial preferido, tiene la estructura
A significa alquilo, el cual es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A significa preferiblemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, además también pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo,
Además, A significa preferiblemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo.
De manera muy particularmente preferible, A significa metilo.
30 Alquilo cíclico (cicloalquilo) significa preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alquenilo tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C y significa preferiblemente vinilo o propenilo.
Alquinilo tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C y significa preferiblemente C=CH o C=C-CH3.
Ar significa, por ejemplo, o-, m-o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m-o p-propilfenilo, o-, m-o p-isopropilfenilo, o-, m
o p-terc~butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m-o p-aminofenilo, o-, m-o p-(N-metilamino)-fenilo, o-, rn-o p-(N35 metilamino-carbonil)-fenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-m-o p-etoxifenilo, o-, m -o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m -o p(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m-o p-fluorofenilo, o-, m-o p-bromofenilo, o-, m-o p-clorofenilo, o-, m-o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m-o p-cianofenilo, o-, m-o pcarboxifenilo, o-, m-o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-acetilfenilo, adicionalmente, de manera preferida, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 -o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5 dibromofenilo, 2,4-o 2,5-dinitrofenilo, 2,5-o 3,4-dimetoxifenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro-o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6 trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 2-flúor-4bromofenlo, 2,5-difluor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3amino-6metilfenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo,
Ar significa de manera particularmente preferida fenilo, hidroxifenilo o metoxifenilo.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het, significa, por ejemplo, 2-o 3-furilo, 2-o 3-tíenilo, 1-, 2-o 3 pirrolilo, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazoliio, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, además, preferiblemente 1, 2, 3-triazol-1-, -4-o –5ilo, 1, 2, 4-triazol-1-, -3-o -5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-o -5 -ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1, 3, 4tiadiazol-2-o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o 5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4-o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5, 6-, o 7benzotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5 -, 6-, 7-u 8isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 82H-benzo-[1,4]oxazinilo, adicionalmente se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol-4-o 5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heterociclicos pueden también estar parcial o totalmente hidrogenados.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het puede así, por ejemplo, también significar 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, tetrahidro-2-o 3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-, o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro -1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4 pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3 -, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-o 4-piperidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanílo, 1,3-dioxan-2-, -4-o -5-ilo, hexahidro-1-, -3-o -4-piridazinilo, hexahidro1-, -2-, -4-o -5-pirimidinilo, 1-, 2-o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-quinolilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-7 u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, adicionalmente se prefiere 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7-ilo, además, preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4 dihidro-2-oxo-1H-quinzolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3-dihidroindolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo.
Het significa preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolídiniio, morfolínilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido con A, COOA, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo),
R1, R 2 significan preferiblemente A,
R3, R4 significan preferiblemente H,
R5 significa preferiblemente H,
R6 significa preferiblemente A.
De manera muy particularmente preferida, significan
R1, R2 metilo,
R3, R4 H,
R5 H,
R6 metilo.
Los compuestos con la Fórmula general (II) son biguanidas, cuya síntesis es dominada por el experto medio en la técnica. Se citan a modo de ejemplo algunas publicaciones en las cuales se describe la síntesis de dichos compuestos (FR 1 537 604; FR 2 132 396; K.H. Slotta y R. Tschesche, Ber., 1929 (62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow y L Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S. L. Shapiro, V. A. Parrino y L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728 y S.L. Shapiro, V.A. Parrino y L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636).
La reacción de los compuestos II y III procede en un disolvente polar adecuado tal como, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol o terc-butanol; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos tales como monometil-o monoetil-éter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetiléter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitritos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); esteres tal como acetato de etilo, o mezclas de los disolventes mencionados.
Se da particular preferencia a isobutanol, además de etanol e isopropanol.
Dependiendo de las condiciones aplicadas, el tiempo de reacción es de entre unos cuantos minutos y 14 días, de manera particularmente preferida entre 3 y 12 horas; la temperatura de reacción está entre aproximadamente 50° y 150º, normalmente entre 90° y 120º.
La reacción tiene lugar en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. Por consiguiente, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tal como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o carboxílicos heterocíclicos mono-o poli-básicos, ácidos sulfónico o sulfúrico, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucóníco, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan-o etan-sulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácidos naftalen-mono-y di-sulfónico, ácido lauril-sulfúrico. También son adecuadas resinas íntercambiadores de iones catiónicas acidas tales como, por ejemplo, las resinas Dowex o Amberlyst disponibles comercialmente.
Se da muy particular preferencia al ácido p-toluensulfónico, además del ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico o ácido canfosulfónico, o resinas intercambiadoras de iones catiónicas acidas, por ejemplo Dowex® 50, Amberlyst® 15 o Dowex® DR-2030. Una base de la Fórmula I puede ser convertida en la sal de adición de ácido asociada usando un ácido, por ejemplo por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como etanol, con evaporación subsiguiente. Ácidos particularmente adecuados para esta reacción son aquellos que proporcionan sales aceptables fisiológicamente. Así, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tal como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o carboxílicos heterocíclicos mono-o poli-básicos, ácidos sulfónico o sulfúrico, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumarico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan-o etan-sulfónico, ácido estandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen mono-y di-suifónico, ácido laurilsulfúrico. Sales con ácidos inaceptables fisiológicamente, por ejemplo picratos, pueden ser usadas para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de Fórmula I.
En lo que antecede y en lo que sigue todas las temperaturas se dan en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional", significa: si es necesario, se añade agua, el pH se ajusta, si es necesario, a valores entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización.
Preparación de hidrocloruro de 4-amino-3,6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina
Ejemplo Comparativo
Una mezcla de 250.2 g de hidrocloruro de metformina, 213.6 g de dietilacetalo de acetaldehído y 12.5 g de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato en 500 mi de isobutanol se calienta a reflujo durante 40 horas. Una parte del disolvente se separa por destilación. Se enfría hastaa 10º y el precipitado blanco se separa.
Se obtiene 224.7 g (77.4 %) de hidrocloruro de 4-amino-3,6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
Ejemplo 1
Se calienta a reflujo durante 6 horas una mezcla de 1002,6 g de hidrocloruro de metformina, 359,1 g de paraldehido y 51,6 g de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato en 2405,9 g de isobutanol. Una parte del disolvente se separa por destilación. Se enfría hasta 12°, y el precipitado blanco se separa.
Se obtienen 953,8 g (81.4 %) de hidrocloruro de 4-amino-3,6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
Ejemplo 2
Se calienta a reflujo durante 6 horas una mezcla de 100,1 g de hidrocloruro de metformina, 36,5 g de paraldehido y 4 g de Dowex DR-2030 en 237,8 mi de isobutanol. El catalizador se separa subsiguientemente por filtración, y una parte del disolvente se separa por destilación. El resto de la solución se enfría hasta 10-15°C, y el precipitado blanco se separa. Se obtienen 93,5 g (80,7%) de hidrocloruro de 4-amino-3,6-dihidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1.-Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula Ien la cual significan 5 R1, R2, cada uno independientemente entre sí, H o A.R3, R4, cada uno independientemente entre sí, H, A, alquenilo con 2 -6 átomos de C, alquinilo con 2 -6 átomos de C, Ar o Het, R5 y R6 juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, R-5, R6, cada uno independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA o (CH2)mOH,10 R5 y R6, juntos, también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, en los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazadopor O, NH o NA y/o en los cuales 1 átomo de H puede estar reemplazado por OH, Ar fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido con Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A y/o COA,Het un heterociclo mono-, bi-o triciclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, los cuales 15 pueden estar no sustituidos o estar mono-, di-o tri-sustituidos con Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH,COOA y/o =O (oxigeno de carbonilo), A alquilo no ramificado o ramificado con 1 -10 átomos de C, en el cual 1 -7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3 -7 átomos de C,Hal F, Cl, Br oI,20 m 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, n 0, 1 ó2, así como sus sales de adición de ácidos, el cual comprende la reacción de un compuesto de Fórmula II25 en la cual R1, R2, R3, R4 tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la Fórmula III en la cual Rb, R6 tiene los significados arriba indicados. 2.-Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción tiene lugar en presencia de un ácido5 orgánico o inorgánico o de una resina intercambiadora de iones catiónica ácida.
- 3.-Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reacción tiene lugar en presencia de ácido para-toluensulfónico o de una resina intercambiadora de iones catióníca ácida. 4.-Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -3, en el que la reacción tiene lugar en undisolvente polar.10 5. -Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -4, en el que la reacción tiene lugar en isobutanol.
- 6.-Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -5, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R1, R2 significan A.
- 7.-Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -6, para la preparación de compuestos de 15 Fórmula I en la cual R3, R4 significan H.
- 8.-Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -7, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R5 significa H y R6 significa A.
- 9.-Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 -8, para la preparación de compuestos de Fórmula I en la cual R1, R2 significan metilo, R3, R4 significan H, R5 significa H, R6 significa metilo.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102008007314A DE102008007314A1 (de) | 2008-02-02 | 2008-02-02 | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten |
DE102008007314 | 2008-02-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2368116T3 true ES2368116T3 (es) | 2011-11-14 |
Family
ID=40459622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09705420T Active ES2368116T3 (es) | 2008-02-02 | 2009-01-15 | Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8461331B2 (es) |
EP (1) | EP2240456B1 (es) |
JP (1) | JP5542066B2 (es) |
KR (1) | KR101553568B1 (es) |
CN (1) | CN101932566B (es) |
AR (1) | AR070329A1 (es) |
AT (1) | ATE519752T1 (es) |
AU (1) | AU2009210293B2 (es) |
BR (1) | BRPI0907052B8 (es) |
CA (1) | CA2713236C (es) |
CY (1) | CY1111837T1 (es) |
DE (1) | DE102008007314A1 (es) |
DK (1) | DK2240456T3 (es) |
EA (1) | EA017062B1 (es) |
ES (1) | ES2368116T3 (es) |
HR (1) | HRP20110644T1 (es) |
IL (1) | IL206816A (es) |
MX (1) | MX2010008282A (es) |
PL (1) | PL2240456T3 (es) |
PT (1) | PT2240456E (es) |
RS (1) | RS51968B (es) |
SI (1) | SI2240456T1 (es) |
WO (1) | WO2009095159A1 (es) |
ZA (1) | ZA201006211B (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013010115B1 (pt) | 2010-12-01 | 2018-12-04 | Poxel | processo de separação de enantiômeros derivados de triazina utilizando ácido tartárico |
WO2019069230A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Poxel | METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH PRESERVED EJECTION FRACTION |
AU2019282727A1 (en) | 2018-06-06 | 2020-11-26 | Metavant Sciences Gmbh | Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease |
WO2019238647A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes |
CN109655544B (zh) * | 2018-12-25 | 2022-08-12 | 广东华南药业集团有限公司 | 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1537604A (fr) | 1966-09-26 | 1968-08-23 | Sandoz Sa | Procédé de préparation de biguanides |
GB1250531A (es) * | 1969-01-01 | 1971-10-20 | ||
DE2117015A1 (de) | 1971-04-02 | 1972-10-26 | Schering Ag | 1,2-Biguanide |
SU458538A1 (ru) * | 1973-06-14 | 1975-01-30 | Уфимский Нефтяной Институт | Способ совместного получени 1,3диеновых углеводородов и гексаметилентетрамина |
JPH061779A (ja) * | 1992-02-06 | 1994-01-11 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ベンズオキサジノン誘導体 |
US5767294A (en) * | 1993-02-17 | 1998-06-16 | Hoechst Celanese Corporation | Process for the production of trioxane from formaldehyde |
US5627282A (en) * | 1996-01-03 | 1997-05-06 | Yukong Limited | Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives |
FR2804113B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
CN100551916C (zh) * | 2002-12-17 | 2009-10-21 | 浜理药品工业株式会社 | 新的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪衍生物 |
KR101027366B1 (ko) * | 2002-12-17 | 2011-04-11 | 하마리야꾸힝고오교가부시끼가이샤 | 신규한 2,4-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체 |
FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
TWI410413B (zh) * | 2006-04-26 | 2013-10-01 | Sumitomo Seika Chemicals | Preparation method of methylene disulfonate compound |
-
2008
- 2008-02-02 DE DE102008007314A patent/DE102008007314A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-15 PL PL09705420T patent/PL2240456T3/pl unknown
- 2009-01-15 DK DK09705420.9T patent/DK2240456T3/da active
- 2009-01-15 EP EP09705420A patent/EP2240456B1/de active Active
- 2009-01-15 US US12/735,608 patent/US8461331B2/en active Active
- 2009-01-15 SI SI200930069T patent/SI2240456T1/sl unknown
- 2009-01-15 KR KR1020107018199A patent/KR101553568B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-15 PT PT09705420T patent/PT2240456E/pt unknown
- 2009-01-15 CA CA2713236A patent/CA2713236C/en active Active
- 2009-01-15 JP JP2010544612A patent/JP5542066B2/ja active Active
- 2009-01-15 ES ES09705420T patent/ES2368116T3/es active Active
- 2009-01-15 WO PCT/EP2009/000212 patent/WO2009095159A1/de active Application Filing
- 2009-01-15 CN CN2009801039472A patent/CN101932566B/zh active Active
- 2009-01-15 AT AT09705420T patent/ATE519752T1/de active
- 2009-01-15 EA EA201001252A patent/EA017062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-15 RS RS20110409A patent/RS51968B/en unknown
- 2009-01-15 AU AU2009210293A patent/AU2009210293B2/en not_active Ceased
- 2009-01-15 MX MX2010008282A patent/MX2010008282A/es active IP Right Grant
- 2009-01-15 BR BRPI0907052A patent/BRPI0907052B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-30 AR ARP090100299A patent/AR070329A1/es unknown
-
2010
- 2010-07-05 IL IL206816A patent/IL206816A/en active IP Right Grant
- 2010-08-31 ZA ZA2010/06211A patent/ZA201006211B/en unknown
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110644T patent/HRP20110644T1/hr unknown
- 2011-09-13 CY CY20111100879T patent/CY1111837T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2368116T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de 3,6-dihidro-1,3,5-triazina a partir de derivados de metformina y paraldehído. | |
JP6259460B2 (ja) | 脂肪酸シンターゼ阻害剤として使用するためのヒドロピロロピロール誘導体 | |
AU2006257415A1 (en) | Method for producing dihydroquinazolines | |
CA2705682C (en) | Process for the synthesis of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives | |
AU2011363636B2 (en) | Process for the production of a pemetrexed salt | |
EA018921B1 (ru) | Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина | |
JP6316835B2 (ja) | 3−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体 | |
RU2340595C2 (ru) | Способ получения моноалкиламинокетонов | |
SK24194A3 (en) | Method of preparation of aqueous solution of nicotinealdehyde | |
CN112996865A (zh) | 表面处理方法 | |
CA2709571C (en) | Process for preparing tetrahydroquinoline derivatives | |
RU2343149C2 (ru) | Способ получения n-арилморфолинонов, промежуточные соединения и способ их получения | |
CN107445981B (zh) | 一种用于防治宫颈炎的活性化合物 | |
KR100982884B1 (ko) | 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법 | |
RU2487869C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) |