CN100551916C - 新的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪衍生物 - Google Patents

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CN100551916C CNB2003801062895A CN200380106289A CN100551916C CN 100551916 C CN100551916 C CN 100551916C CN B2003801062895 A CNB2003801062895 A CN B2003801062895A CN 200380106289 A CN200380106289 A CN 200380106289A CN 100551916 C CN100551916 C CN 100551916C
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Abstract

本发明涉及抗菌剂，所述抗菌剂含有以如下通式(1)表示的化合物或者其药理学上可容许的盐作为活性成分。

Description

新的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物
技术领域
本发明涉及新的抗菌剂及新的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物。
背景技术
许多传染病已通过各种杀菌剂/消毒剂、抗生素及合成的抗菌剂的开发而得以克服，人类的平均寿命由此得到相当的延长。然而另一方面，出现了许多对这些药物具有耐性的细菌，同时对于老年人，由于免疫力下降等，由通常传染力弱的细菌导致的所谓机会感染增加，以及医院感染和其他设备中的群体感染的增加已成为大的社会问题。特别是近些年，通过常规药物不能治疗的传染病快速增长，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的疾病，或者当前由耐万古霉素MRSA、抗多种药物的绿脓假单胞菌、肺炎球菌和沙雷氏菌引起的疾病，开发预防或治疗上述疾病的有效方法现今已是急切所需。
自从五十多年前抗疟剂氯胍(Proguanil)的活性代谢物4，6-二氨基-1-(对氯苯基)-1，2-二氢-2，2-二甲基-均三嗪(环氯胍，Cycloguanil)发现(Journal of Pharmacology 1947，第2卷，161-168页；BritishH.C.Carrington等，Nature 1951，第168卷，1080页)以来，已有各种专利申请或研究报道。
例如，E.J.Modest等，Journal of the American Chemical Society1952，第74卷，855-856页描述了4，6-二氨基-2，2-二甲基-均三嗪衍生物的抗维生素活性和抗疟活性。E.J.Modest等，Journal of OrganicChemistry 1956，第21卷，1-13页，14-20页描述了4，6-二氨基-1，2-二氢-2，2-二甲基-1-苯基-均三嗪关于抗维生素、抗疟、抗癌和抗球虫的活性。美国专利号5,565,451描述了1-(3-苯丙基)-2，4-二氨基-6，6-二甲基-1，6-二氢-1，3，5-三嗪作为杀虫剂的应用。欧洲专利号0504290描述了4，6-二氨基-1，2-二氢-1-苯基-均三嗪具有抑制卡氏肺囊虫生长的作用。WO 01/53276描述了1-对氯苯基-4，6-二氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪等作为驱虫剂的应用(抗疟剂等等)。然而，上述已知的参考文献根本没有提及抗菌活性。
美国专利号3,682,912描述了4，6-二氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪衍生物作为除抗疟活性外具有抗菌活性的化合物，美国专利号3,723,429描述了4，6-二氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪衍生物作为抗疟/抗菌活性化合物。然而，由于这些已知参考文献中描述的化合物在1，2-二氢-1，3，5-三嗪环的1位均具有-O-作为插入基团的取代基，因而上述化合物与本发明的化合物不同，并且上述文献中没有述及抗菌活性的数据。
美国专利号3,287,365在实施例5中描述了如下通式(4)表示的具有除草活性的化合物，但该专利根本没有述及其抗菌活性。
Figure C20038010628900061
美国专利号3,287,366在实施例3中描述了以如下通式(5)表示的具有除草活性的化合物，但关于其抗菌活性则毫不知晓。
Figure C20038010628900062
Andre Rosowsky等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy1995，第39卷，79-86页描述了如下通式(6)表示的作为去氢叶酸盐还原酶抑制剂(驱虫剂(抗疟))的化合物。然而，上述已知参考文献根本没有述及同一化合物的抗菌活性。
Figure C20038010628900071
发明内容
本发明的目的是提供新的抗菌剂，其含有2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其药理学上容许的盐作为活性成分。本发明的另一目的是提供新的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其药理学上可容许的盐。
为了达到上述目的，本发明制造出了新的三嗪衍生物并研究了其生理活性，结果发现由通式(1)表示的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其药理学上可容许的盐具有广谱的强生长抑制作用和对革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的抗菌作用。基于这些发现而完成了本发明。
即，本发明涉及
1)抗菌剂，含有以如下通式(1)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐作为活性成分：
(其中R1表示(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基；
(a)当R1是氢原子时，R1’表示(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(v)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，所述基团(i)至基团(v)取代于二氢三嗪环的1位，或
(b)当R1是氢原子之外的基团时，R1’表示连接至二氢三嗪环的1位或3位氮原子上的氢原子；
R2表示氢原子或任选被取代的1-16个碳原子的烷基；
R3和R4表示：R3是氢原子或任选被取代的1-3个碳原子的烷基，R4是氢原子或任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或R3和R4与相邻碳原子一起形成螺环烷基或烷基螺环烷基；
虚线表示双键位置在1与2之间或2与3之间)，
2)根据上述1)的抗菌剂，其中R2和R4的任一个为任选被取代的7-16个碳原子的烷基，
3)以通式(1a)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐：
Figure C20038010628900081
(其中R1表示(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基；
a)当R1是氢原子时，R1’表示(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(v)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，所述基团(i)至基团(v)取代于二氢三嗪环的1位，或
b)当R1是氢原子之外的基团时，R1’表示连接至二氢三嗪环的1位或3位氮原子上的氢原子；
R21表示任选被取代的7-16个碳原子的烷基；
R3和R4表示：R3是氢原子或任选被取代的1-3个碳原子的烷基，R4是氢原子或任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或R3和R4与相邻碳原子一起形成螺环烷基或烷基螺环烷基；
虚线表示双键位置在1与2之间或2与3之间)，
4)根据上述3)的化合物或其互变异构体或其盐，其中R1是(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任选被取代的萘基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基；
(a)当R1是氢原子时，R1’是(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，所述基团(i)至基团(iv)取代于二氢三嗪环的1位，
5)根据上述3)的化合物或其互变异构体或其盐，其中R1是各自任选被取代的苯基或苯基烷基或者1-16个碳原子的烷基；R3是任选被取代的1-3个碳原子的烷基；R4是任选被取代的1-16个碳原子的烷基，
6)以如下通式(1b)表示的化合物或其互变异构体或其盐，
Figure C20038010628900091
(其中R11表示(i)氢原子，(ii)任选被取代的苯基，(iii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任选被取代的杂环基或杂环基烷基，或(v)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基；
(a)当R11是氢原子时，R11’表示(i)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(ii)各自任选被取代的杂环基或杂环基烷基，(iii)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(iv)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，所述基团(i)至基团(iv)取代于二氢三嗪环的1位，或者
(b)当R11是氢原子之外的基团时，R11’表示连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子；
R3和R4表示：R3是氢原子或1-3个碳原子的烷基，R4是氢原子或1-16个碳原子的烷基，或者R3和R4与相邻碳原子在一起形成螺环烷基或烷基螺环烷基；
虚线表示双键位置在1与2之间或2与3之间，前提是R11’和R4中的至少一个是任选被取代的7-16个碳原子的烷基)，
7)据上述6)的化合物或其互变异构体或其盐，其中R11是任选被取代的苯基，
8)以如下通式(1c)表示的化合物或其互变异构体或其盐：
Figure C20038010628900101
(其中n表示13-15的整数)，
9)以如下通式(1d)表示的化合物或其互变异构体或其盐：
Figure C20038010628900102
(其中R12表示氢原子或杂环基、杂环基烷基或者杂环氨烷基，后三个基团任选被取代，(a)当R12是氢原子时，R12’表示任选被取代的杂环基，任选被取代的杂环基烷基，或任选被取代的杂环氨烷基，所述基团取代于二氢三嗪环的1位，或者
(b)当R12是氢原子之外的基团时，R12’表示连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子；
R2表示氢原子，或任选被取代的1-16个碳原子的烷基；
R3和R4表示：R3是氢原子或任选被取代的1-3个碳原子的烷基，R4是氢原子或任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或者R3和R4与相邻碳原子一起形成螺环烷基或烷基螺环烷基；
虚线表示双键位置在1与2之间或2与3之间)，
10)杀菌/消毒剂，含有上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐作为活性成分，
11)化妆品用防腐/保存剂，含有上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐作为活性成分的，
12)治疗或预防细菌感染疾病的方法，包含将治疗有效量的上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐施用至需要治疗或预防细菌感染疾病的哺乳动物、鸟或鱼，和
13)上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐在制备用于治疗或预防细菌感染疾病的药物中的应用。
由于作为本发明活性成分的化合物(1)具有强抗菌活性和杀菌活性，因而将其作为抗菌剂或杀菌剂/消毒剂非常有用。
本发明的最佳实施方式
下面将详细解述本发明中使用的以通式(1)表示的化合物及以通式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)表示的化合物。
将对通式(1)中的各取代基进行说明。
取代基R1是(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基；
此处，“苯基烷基”的实例包括1-6个碳原子的直链或支链烷基连接至苯基的基团，优选例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基和3-苯丙基。
“萘基”的实例包括1-萘基和2-萘基。
“萘基烷基”的实例包括1-6个碳原子的直链或支链烷基连接至萘基的基团，优选实例包括1-萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基和2-萘乙基。
“杂环基”的实例包括含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子、其上可以缩合有苯环的3-6员杂环基，其实例包括吡啶基如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基；吡嗪基；呋喃基如2-呋喃基；噻唑基如2-噻唑基；哌啶基如1-哌啶基；哌嗪基如1-哌嗪基；四氢呋喃基；2-氧代四氢呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；咪唑基；异噁唑基；异噻唑基；吡唑基；四氢吡喃基；2-氧代四氢吡喃基；嘧啶基；哒嗪基；吗啉基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基；喹啉基如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基和8-喹啉基；以及异喹啉基如1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基和5-异喹啉基。
“杂环基烷基”的实例包括1-6个碳原子的直链或支链烷基连接至上述杂环基的基团，优选实例包括2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-吡啶基乙基，3-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，2-呋喃基甲基，2-呋喃基乙基，2-噻唑基甲基，2-噻唑基乙基，4-哌啶基甲基，2-喹啉基甲基，3-喹啉基甲基，4-喹啉基甲基，5-喹啉基甲基，8-喹啉基甲基，1-异喹啉基甲基，3-异喹啉基甲基，4-异喹啉基甲基和5-异喹啉基甲基。
“杂环氨烷基”的实例包括1-12个碳原子的直链或支链烷基连接至杂环氨基的基团，优选实例包括4-氨基-二氢-1，3，5-三嗪-2-基氨基，4-烷基氨基-二氢-1，3，5-三嗪-2-基氨基和4-苯基烷基氨基-二氢-1，3，5-三嗪-2-基氨基。
“1-16个碳原子的烷基”的实例包括直链或支链烷基，优选实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正庚基，正辛基，叔辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基和正十六烷基。
“环烷基”的实例包括3-6个碳原子环烷基，其实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
“环烷基-烷基”的实例包括1-6个碳原子的直链或支链烷基连接至上述环烷基的基团，优选实例包括环己基甲基，1-环己基乙基和2-环己基乙基。
苯基或苯基烷基的苯环；萘基或萘基烷基的萘环；杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基的杂环；1-16个碳原子的烷基；环烷基或环烷基-烷基的环烷基可带有取代基。所述取代基的实例包括卤原子，羟基，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6卤烷基，C3-6环烷基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-6烷氧基，C1-6卤烷氧基，C3-6环烷基氧基，C1-7烷酰基，羧基，氨基甲酰基，C2-7烷氧基羰基，C2-7卤烷氧基羰基，C7-11芳氧基羰基，C4-7环烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6卤烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C1-7烷酰基氨基，环氨基，C2-7烷基氨基羰基，巯基，磺酸基，磺酰胺基，C1-6烷硫基，C1-6卤烷硫基，C1-6烷基磺酰基，C1-6卤烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6卤烷基磺酰氧基，C1- 6烷基磺酰基氨基，以及C1-6卤烷基磺酰基氨基。大约1-6个，优选1-3个取代基可以连接至相同或不同的化学上可接受的任意位置。
“卤原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷基”可以是直链或支链的，其实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基和异己基。
“C1-6卤烷基”的实例包括氯甲基，溴甲基，1-氯乙基和三氟甲基。
“C3-6环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
“C6-10芳基”的实例包括苯基和萘基，优选苯基。
“C6-10芳氧基”的实例包括苯氧基和萘氧基，优选苯氧基。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和异丁氧基。
“C1-6卤烷氧基”的实例包括三氟甲氧基。
“C3-6环烷氧基”的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。
“C1-7烷酰基”的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和己酰基。
“C2-7烷氧基羰基”的实例包括通过1-6个碳原子，优选1-4碳原子的直链或支链烷基与羰基之间的酯键生成而形成的基团，其实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丙氧基羰基和异丁氧基羰基。
“C2-7卤烷氧基羰基”的实例包括氯甲氧基羰基，溴甲氧基羰基和(1-氯)乙氧基羰基。
“C4-7环烷氧基羰基”的实例包括环丙氧基羰基和环戊氧基羰基。
“C7-11芳氧基羰基”的实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“C1-6烷基氨基”的实例包括甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，仲丁氨基和正戊氨基。
“二-C1-6烷基氨基”的实例包括二甲氨基，二乙氨基和甲基乙基氨基。
“C1-6卤烷基氨基”的实例包括三氟甲氨基。
“C1-7烷酰基氨基”的实例包括其中将氨基连接至前述C1-7烷酰基所得的取代基。
“环氨基”的实例包括吗啉基。
“C2-7烷基氨基羰基”的实例包括其中将羰基连接至前述C1-6烷基氨基所得的取代基。
“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，仲丁硫基和正戊硫基。
“C1-6卤烷硫基”的实例包括三氟甲硫基。
“C1-6烷磺酰基”的实例包括甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，正丙磺酰基，异丙磺酰基，正丁磺酰基，异丁磺酰基，仲丁磺酰基，叔丁磺酰基，正戊磺酰基，仲戊磺酰基，异戊磺酰基，新戊磺酰基，正己磺酰基和异己磺酰基。
“C1-6卤烷基磺酰基”的实例包括氯甲基磺酰基和三氟甲基磺酰基。
“C1-6烷磺酰基氨基”或“C1-6卤烷磺酰基氨基”的实例包括其中将氨基连接至“C1-6卤烷基磺酰基”或“C1-6卤烷基磺酰基”所得的基团。
作为取代基R1，优选(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)1-16个碳原子的烷基或(iv)环烷基-烷基。作为苯基烷基，更优选苄基或2-苯乙基。苯基或苯基烷基的苯环上的取代基实例包括卤原子，更优选氟原子和氯原子；羟基；C1-6烷基，更优选甲基或叔丁基；C1-6卤烷基，更优选三氟甲基；C1-6烷氧基，更优选甲氧基；C1-6卤烷氧基，更优选三氟甲氧基。取代基R1的更优选实例包括苯基，苄基，4-氯苯基，2，4-二氟苯基，2，3，4-三氟苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-叔丁基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-羟基苄基，3，4-二氯苄基，2，3，4-三氯苄基，4-甲基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2-(4-甲氧基苯基)-乙基，乙基，异丙基，正己基，正庚基，正辛基，正十四烷基和环己基甲基。
(a)当R1是氢时，则取代基R1’表示(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(v)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，所述基团(i)至基团(v)取代于二氢三嗪环的1位。这些取代基如前述取代基R1中所述。
(b)当R1是氢以外的基团时，则取代基R1’表示连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
取代基R2和R4各自表示氢原子或任选被取代的1-16个碳原子的烷基。此处1-16个碳原子的烷基可以是直链或支链的，其实例包括前述R1中所例示的那些。当R2是氢时，则R1和R4至少之一优选为任选被取代的6-16个碳原子的烷基，更优选为12-16个碳原子的烷基，最优选为13-15个碳原子的烷基。在本发明中，更优选地，R2和R4的任一个是6-16个碳原子的烷基，优选为7-16个碳原子的烷基，另一个是氢或1-6个碳原子烷基。更优选地，R2和R4的任一个是7-13个碳原子、更优选8-12个碳原子的直链烷基，另一个是氢或甲基。
取代基R3表示氢原子或任选被取代的1-3个碳原子的烷基。此处，1-3个碳原子的烷基可以是直链或支链的，其实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基。另外，1-3个碳原子的烷基可形成环如环丙基。
至于R3和R4，R3和R4可与其连接的碳原子一起形成螺环烷基或烷基螺环烷基。在此情况下，优选R2是任选被取代的6-16个碳原子的烷基，优选为7-16个碳原子的烷基。对于螺环烷基，构成环的碳原子数为3-16，优选为3-12，更优选为3-8，更优选为4-6。“烷基螺环烷基”的实例包括带有一个或多个取代基的那些，其中可取代数量的1-6个碳原子的烷基连接至上述螺环烷基的化学上可容许的任意位置。
当取代基R2，R3和R4是烷基时，上述烷基可带有取代基。所述烷基的取代基的实例包括卤原子，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6卤烷氧基，C1-6卤烷硫基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C1-7烷酰基氨基，甲酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6卤烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基和氰基。取代基的取代位置并不特别受限，只要化学上可容许即可，取代基的数量在可取代的数值范围之内，优选为1-6。
另外，当R3和R4不同，且R1和R2不同时，则二氢三嗪环的6位碳原子存在两种类型的光学异构体，任一异构体均包括在上述化合物范围之内。
在以前述通式(1)表示的化合物中，当R1是氢且R1’取代于二氢三嗪环的1位时，则以虚线表示的双键位于2与3位之间，或者当二氢三嗪环的1位未取代时，则双键位于1与2位之间或位于2与3位之间。然而，在以通式(1)表示的化合物中，存在数种其他互变异构体，且双键可根据其环境而迁移。本发明包括所有此类互变异构体。
下面将解释通式(1a)中的每一基团。
通式(1a)中的取代基R1和R1’如前述通式(1)中所解释。
在本发明中，优选取代基R1是(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任选被取代的萘基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，且
(a)当R1是氢时，则R1’是(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子(更优选为7-16个碳原子)的烷基，所述基团(i)至基团(iv)取代于二氢三嗪环的1位。
R21表示任选被取代的7-16个碳原子的烷基。“7-16个碳原子的烷基”的实例包括直链或支链7-16个碳原子的烷基，优选的此类烷基包括，例如正庚基，正辛基，叔辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基和正十六烷基。任选被取代的7-16个碳原子的烷基可带有与前述通式(1)中所述相同的取代基。
通式(1a)中的取代基R3和R4如前述通式(1)中所解释，在通式(1b)中，优选取代基R3为任选被取代的1-3个碳原子的烷基，R4为任选被取代的1-16个碳原子的烷基。
通式(1a)中的虚线如前述通式(1)中所解释。
下面将解释通式(1b)中的每一基团。
取代基R11表示(i)氢原子，(ii)任选被取代的苯基，(iii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任选被取代的杂环基或杂环基烷基，或(v)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基。这些基团可分别与前述R1所解释的各基团相同。在本发明中，优选R11是任选被取代的苯基。
(a)当R11是氢时，则R11’表示(i)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(ii)各自任选被取代的杂环基或杂环基烷基，(iii)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(iv)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，所述基团(i)至基团(iv)取代于二氢三嗪环的1位。这些基团可与前述R1’所解释的基团相同。
(b)当R11是氢之外的基团时，则取代基R11’表示连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
通式(1b)中的取代基R3和R4如前述通式(1)中所解释。
通式(1b)中的虚线如前述通式(1)中所解释。
在通式(1b)中，R11和R4至少之一是任选被取代的7-16个碳原子的烷基。“任选被取代的7-16个碳原子的烷基”与前述通式(1a)中所解释的基团相同。
下面将解释通式(1d)中的每一基团。
通式(1d)中的取代基R12表示氢原子、或杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，其中后三种基团任选被取代。
(a)当R12是氢时，则通式(1d)中的取代基R12’表示连接至二氢三嗪环的1位的各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，或者(b)当R12是氢之外的基团时，则R12’表示连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。上述取代基R12和R12’中的“各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基”如前述通式(1)中所解释。
通式(1d)中的取代基R2，R3和R4如前述通式(1)中所解释。通式(1d)中的虚线也如前述通式(1)中所解释。
前述化合物(1)可生成盐。所述盐的实例包括与有机酸生成的盐，这些有机酸如：甲酸，乙酸，丙酸，乳酸，丁酸，异丁酸，三氟乙酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，富马酸，琥珀酸，琥珀酸单酰胺，谷氨酸，酒石酸，草酸，柠檬酸，乙醇酸，葡糖醛酸，抗坏血酸，苯甲酸，邻苯二甲酸，水杨酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和甲磺酸；与无机酸生成的盐，这些无机酸如：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸和硼酸。上述酸加成盐可通过采用常规的盐生成方法制备，例如通过(a)将前述化合物(1)直接与酸混合，(b)将化合物(1)与酸之一溶解于溶剂或含水溶剂中，然后使其混合，或者(c)将化合物(1)与酸置于溶剂或含水溶剂中，然后使其混合。
当上述化合物(1)带有羧基和磺酸基等的酸性基时，则化合物(1)成为两性离子盐，该盐可以是钠盐和钾盐等的碱金属盐，钙盐和镁盐等的碱土金属盐，以及与铝盐和铵盐等无机碱的盐；例如，与有机碱生成的碱加成盐，所述有机碱如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺及N，N’-二苄基乙二胺。另外，上述化合物(1)的盐可以是与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸等的碱性氨基酸生成的盐；与天冬氨酸等的酸性氨基酸生成的盐。
前述化合物(1)的盐优选为药理学上容许的盐，更优选酸加成盐，进一步更优选乙酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，甲磺酸盐，丙二酸盐或草酸盐。
当前述化合物(1)用作外用剂或杀菌剂/消毒剂时，化合物(1)可与Ag、Mn和Zn等的金属生成稳定的配位化合物。
以下将说明作为本发明活性成分的化合物(1)的制备方法。例如可通过如下方式制备化合物(1)或其盐：
制备方法1
Figure C20038010628900211
(其中R2’表示任选被取代的1-16个碳原子的烷基，R1a表示前述R1或R11，其他所有标号均与如上定义相同)
以通式(1)表示的其中R2是1-16个碳原子的烷基(R2’)的化合物的制备方法如制备方法1中所示。根据本方法，首先将化合物(7)转化成酸加成盐(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的盐)，并在溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺)中与二氰胺钠(化合物(8))反应以制备氰基胍衍生物(化合物(9))。类似地，可不将化合物(7)转化成酸加成盐，通过使化合物(7)与化合物(8)在当量的酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)存在下反应而制备化合物(9)。对1摩尔的化合物(7)而言，化合物(8)的用量为约1-2摩尔当量，优选为约1-1.3摩尔当量，反应温度通常约60℃至150℃，优选约80℃至120℃。所产生的化合物(9)为与所使用的酸的盐的形式，或者如果必要的话，可通过氢氧化钠或氢氧化钾中和而以游离碱的形式回收。
然后，在酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)存在下使化合物(9)与烷基胺(化合物(10))于溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺)中反应，以制备双胍衍生物(化合物(11))。对每摩尔化合物(9)，酸和化合物(10)的用量为约1-2摩尔当量，优选为约1-1.3摩尔当量，反应温度通常为约60℃至170℃，优选为约110℃至150℃。所产生的化合物(11)为与所使用的酸的盐的形式，或者如果必要的话，可通过氢氧化钠或氢氧化钾中和而以游离碱的形式回收。
然后，使化合物(11)与化合物(12)反应以制备作为目标化合物的化合物(13)或(14)，(14’)或(14”)。化合物(11)可以酸加成盐或游离碱的形式用于该反应中。作为化合物(12)，除酮和醛以外，可采用其等价物例如缩醛。本反应在溶剂中完成，所述溶剂是化合物(12)，或者是将其他溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂)加入至化合物(12)所得到的混合溶剂，或者是存在有酸(如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)或碱(如哌啶、吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等)的溶剂。在本发明中，根据R1a的种类和反应条件，产物不同。通常，在酸存在下，产生出化合物(14)和化合物(13)的混合物，并且当R1a是苯基时优先产生的是化合物(13)。另一方面，在碱存在下，许多情况下优先产生的是化合物(14)，而与R1a的种类无关。相对于1摩尔化合物(11)，酸和碱的使用量为约0.1-3摩尔当量，优选约0.3-1.5摩尔当量。当化合物(12)不用作溶剂时，相对于1摩尔的化合物(11)，化合物(12)的使用量为约1-12摩尔当量，优选约1-2摩尔当量，反应温度通常为常温至约150℃，优选约60℃至80℃。在酸存在下，所获得的化合物(13)和化合物(14)为与所使用的酸的盐的形式，或者如果必要的话，可通过氢氧化钠或氢氧化钾等中和而以游离碱的形式回收。可通过硅胶柱层析或重结晶分离和纯化化合物(13)与化合物(14)的酸盐或游离碱。
另外，所得到的化合物(13)或化合物(13)与化合物(14)的混合物可在水中或含水溶剂(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈等)中加热，从而转化成化合物(14)。反应温度通常约50℃至100℃，优选为约80℃至100℃。化合物(14’)是化合物(14)的互变异构体。
当用乙酸酯(如乙酸乙酯)萃取上述获得的化合物(13)，(14)，(14’)或(14”)的游离碱时，伴随乙酸酯的水解，所述化合物可转化成乙酸盐。或者，采用水中、溶剂(例如乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等)中或含水溶剂中的上述酸或酸盐(例如氯化钠、溴化钠、乙酸钠、乙酸钾、硝酸钠、硝酸钾等)，可将化合物生成合适的有机或无机酸加成盐，这些酸加成盐可通过重结晶或层析而纯化。
制备方法2
Figure C20038010628900241
(其中所有的标号各自均与上述定义相同)
制备方法2中示出了以通式(1)表示其中R2是氢原子的化合物的制备方法。根据本方法，首先，将化合物(7)转化成酸加成盐(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的盐)，并使其与双氰胺(化合物(15))于溶剂(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等)中反应，以制备双胍衍生物(化合物(16))。类似地，可不将化合物(7)转化成酸加成盐，通过使化合物(7)与化合物(15)在当量的酸(例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等)存在下反应而制备化合物(16)。相对于1摩尔的化合物(7)，化合物(15)的用量为约1-2摩尔当量，优选约1-1.3摩尔当量，反应温度通常约60℃至150℃，优选约80℃至100℃。所产生的化合物(16)为与所使用的酸的盐的形式，或者如果必要的话，可采用氢氧化钠或氢氧化钾等中和而以游离碱的形式回收。
然后，使化合物(16)与化合物(12)反应，以制备作为目标化合物的化合物(17)，(18)，(18’)或(18”)。化合物(16)与化合物(12)的反应可以以前述化合物(11)与化合物(12)反应完全相同的方式进行，并且化合物(17)可以与化合物(13)情况下完全相同的方式转移入化合物(18)中。化合物(18’)和化合物(18”)是化合物(18)的互变异构体。
在上述化合物(1)中，当二氢三嗪环的6位含有不对称碳原子时，可通过常规光学拆分将两种类型的光学异构体分离成各自异构体。即，适宜使用通过采用光学活性羧酸(例如D-和L-乳酸，D-和L-扁桃酸，D-和L-苹果酸，D-和L-酒石酸，二苯甲酰基-D-和L-酒石酸，二甲苯甲酰基L-和D-酒石酸，酸性氨基酸如L-和D-天冬氨酸，D-和L-谷氨酸，以及N-保护基取代的D-和L-氨基酸衍生物)或磺酸(如樟脑磺酸等)生成非对映异构体，然后进行中和的方法；优先结晶法；或者采用光学活性柱的高效液相色谱法等。在作为本发明抗菌剂活性成分的化合物(1)中，化合物(1a)，(1b)，(1c)和(1d)是新化合物。
化合物(1)的优选实施方案的实例包括通式(1)中的R2和R4至少之一是任选被取代的7-16个碳原子的烷基的化合物。
化合物(1a)的优选实施方案的实例包括通式(1a)中的R1是(i)氢原子，(ii)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任选被取代的萘基，(iv)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(v)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，或(vi)各自任选被取代的环烷基或环烷基-烷基，并且(a)当R1是氢原子时，则R1’是(i)各自任选被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任选被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任选被取代的杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)任选被取代的1-16个碳原子的烷基，所述基团(i)至基团(iv)连接至二氢三嗪环的1位。更优选实施方案的实例包括其中前述通式(1a)中的R1是各自任选被取代的苯基或苯基烷基，R3是任选被取代的1-3个碳原子的烷基，R4是任选被取代的1-16个碳原子的烷基的化合物。
另外，化合物(1b)的优选实施方案的实例包括其中前述通式(1b)中的R11是任选被取代的苯基的化合物。
化合物(1)不仅通过口服或肠胃外给药用作预防或治疗人和其他哺乳动物(狗，猫，羊，猪，马，牛等)，鸟类(鸡，钻水鸭，鸭子，鹌鹑，火鸡等)和鱼类(海鲷，黄狮鱼，鳗鱼等)的细菌感染性疾病，而且作为外用杀菌剂和消毒剂也极有用。作为外用杀菌剂或消毒剂使用时，该化合物可不仅用于创伤部位、烧伤部位或褥疮部位的杀菌或消毒目的，或者用于手术前和手术后手术部位的杀菌或消毒目的，但也可用于医疗工作者的手或手臂的杀菌或消毒，或者医疗设备或医疗环境(其建筑和设施)的杀菌或消毒。
化合物(1)也可用作化妆品(霜剂，乳液，化妆水等)的防腐剂或保存剂。
作为本发明的药物，化合物(1)或其药理学上可容许的盐可直接使用，但通常优选的是含有前述活性成分及一种或两种或更多种制剂用添加剂的医药制剂形式。所述医药制剂的实例包括片剂，丸剂，胶囊剂，散剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，糊剂，软膏剂，霜剂，胶凝剂，凝胶状霜剂，化妆水，乳剂，悬浮剂，泥敷剂，硬膏剂，搽剂，气雾剂，糖浆剂，口腔剂，滴眼剂和滴鼻剂。前述片剂可以是包衣的片剂，例如糖包衣片剂，明胶包衣片剂，肠溶包衣片剂和薄膜包衣片剂，或者可以是双重片剂或多重片剂。其中，本发明的药物优选具有外用剂的剂型，更优选为外用液剂的剂型。
上述医药制剂可通过制剂学领域的本身已知或常规的方法而制备。
在本发明药物中，为了制备片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等的固体制剂，可将例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂用作制剂添加剂。所述赋形剂的实例包括糖类，如乳糖、白糖和葡萄糖；淀粉类，如淀粉；以及结晶纤维素；等等。所述粘合剂的实例包括糖类或糖醇类，如葡萄糖和麦芽糖醇；多糖类，如淀粉；天然聚合物，如明胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；以及合成高分子化合物，如聚乙烯吡咯烷酮。所述崩解剂的实例包括淀粉，海藻酸钠，玉米淀粉，羟丙基淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠。所述润滑剂的实例包括硬脂酸盐，滑石，硼酸粉末和聚乙二醇。所述表面活性剂的实例包括脂肪酸酯。
当本发明的药物具有栓剂剂型时，则可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐和任选的例如局部麻醉剂，抗组胺剂，局部收敛剂，磺胺药剂，抗生素，创伤治疗剂，表面活性剂，维生素，生药提取物，胆汁酸，防腐剂，赋形剂，吸收促进剂或氨基酸加入至亲油性基剂、亲水性基剂或乳剂性基剂制备本发明的药物。
当本发明的药物具有注射剂剂型时，则可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐与任选的增溶剂、缓冲剂和镇静剂等的制剂添加剂加入至水溶性溶剂或非水溶性溶剂制备本发明药物。优选本发明的注射剂是灭菌的且对血液等渗，注射剂可含有氯化钠、葡萄糖或甘油等用以对血液等渗。此外，医药制剂中可任选含有着色剂、保存剂、香料、调味剂或甜味剂。
当本发明药物具有软膏剂型时，则可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐及任选的制剂添加剂加入至基剂中制备本发明药物，所述制剂添加剂例如阴离子或非离子表面活性剂等的乳化剂，以及对氧苯甲酸酯等的防腐剂，所述基剂例如亲油性基剂如凡士林、液体石蜡、硅树脂和植物油；乳剂性基剂如亲水性凡士林和纯化羊毛脂；或者水溶性基剂如聚乙二醇。
当本发明药物具有胶凝剂型时，则可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐与任选的制剂添加剂加入至基剂中制备本发明药物，所述制剂添加剂例如低级醇、中和剂、表面活性剂和吸收促进剂，所述基剂通过将胶凝剂(例如羧基乙烯基聚合物，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素和海藻酸丙二醇酯等)加入水中而得到。
当本发明药物具有霜剂剂型时，则可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐与任选的制剂添加剂加入至基剂中制备本发明药物，所述任选的制剂添加剂例如乳化剂、防腐剂、吸收促进剂和皮疹预防剂，所述基剂含有脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯等)、低级醇(如乙醇、异丙醇等)、烃(如液体石蜡、角鲨烷等)、多元醇(如丙二醇、1，3-丁二醇等)或高级醇(如2-己基癸醇、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇等)。
另外，为了获得具有介于霜剂和凝胶之间性质的凝胶状霜剂，可将胶凝剂和中和剂加入至上述霜剂中。
当本发明药物具有外用液体的剂型时，可通过将化合物(1)或其药理学上可容许的盐与任选的制剂添加剂加入至溶剂中制备本发明药物，所述任选的制剂添加剂例如缓冲剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂、溶剂、增溶剂、调味剂、凝胶、矫味剂和清凉剂。所述溶剂的实例包括，例如甘油，丙二醇，乙醇，异丙醇，丁二醇，水，山梨醇，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，ε-氨基己酸，甘氨酸，谷氨酸盐，透明质酸钠，聚乙二醇，羧基乙烯基聚合物，高级醇如鲸蜡醇和硬脂醇，脂肪酸酯如中链脂肪酸酯和肉豆蔻酸异丙酯，高级脂肪酸如硬脂酸，角鲨烷，液体石蜡，白凡士林和纯化羊毛脂。
此处，外用液体的实例包括供洗涤，注射，湿压缩，吸入，喷雾，灌肠给药，涂布，药浴，清洁擦拭，消毒，滴眼，洗眼，滴耳和滴鼻等的外用的液体制剂。
可通过采用本发明的外用液体及通常的喷射剂制备气雾剂。喷射的实例包括二甲醚，液化石油气，N2气，一氧化二氮气体以及代替的含氯氟烃气体。可采用压缩气体而不使用喷射剂。或者，可采用其混合物。
本发明药物的给药途径，剂量和给药频率并无特别限制，并且可根据各种情况如待治疗的疾病类型、患者年龄和体重、疾病症状和严重程度进行适当选择。更特别地，作为抗菌剂的治疗剂量在口服情况下为成人每天约0.001-100mg/kg。当本发明的药物是作杀菌或消毒目的用的外用试剂时，优选进行剂量调节以使活性成分为0.01-10重量％。
实施例
本发明将通过如下实施例进一步进行将详细说明。但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸基氨基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将80ml甲醇，120ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至2.0g(4.6mmol)N1-(4-甲氧基苄基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流21小时。减压下蒸除溶剂后，将残留物溶解于80％乙腈水溶液中，并在减压下蒸除溶剂。将残留物进行硅胶柱层析[以氯仿/乙醇/乙酸(9∶0.5∶9.5)的混合物洗脱]将其纯化，从而得到1.7g的无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.28(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.45(2H，d，J＝5Hz，ArCH 2NH)，6.81(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.11(1H，br t-like，NHCH2)，7.19(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.45(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.47，8.60(各自为1H，br s，NH，NH+)。
通过1H-1H COSY，识别出NHCH 2(δ：3.28)，NHCH2(δ：7.11)，ArCH 2NH(δ：4.45)和ArCH2NH(δ：7.45)信号之间的偶合。另外，三嗪环NH与NH+(δ：8.47，8.60)信号和其他质子之间未分辨出偶合。
实施例2
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪甲磺酸酯
将5N的氢氧化钠水溶液16ml加入至150ml甲醇中的11.0g(27.2mmol)N1-苄基-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。减压下蒸除溶剂后，以氯仿萃取残留物。萃取液以水洗涤，溶剂于减压下蒸除，并于残留物中加入100ml的丙酮和16g(19.0mmol)哌啶。混合物回流17小时，然后在减压下浓缩以去除溶剂。残留物以水洗涤，并在减压下充分干燥，获得10.0g无色树脂状固体。然后，将2.5g(6.7mmol)的上述固体溶解于50ml丙酮中，并向其中加入16g(16.7mmol)甲磺酸。在减压下蒸除溶剂得到残留物，并将残留物溶解于70％的乙腈水溶液中。减压下蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析(以氯仿和甲醇(9∶1.5)的混合物洗脱)纯化，并加入醚用于结晶，得到2.6g的无色晶体，具有不高于50℃的熔点。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，2.76(3H，s，CH 3SO3 -)，3.22(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，7.16(1H，br t-like，NH)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，7.60(1H，t，J＝6Hz，NH)，7.96，8.09(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例3
3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(3’，4’-二甲氧基苄基氨基)-4-癸氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将75ml甲醇，120ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至3.5g(7.5mmol)N1-(3，4-二甲氧基苄基)-N5-十二烷基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸除溶剂后，将残留物通过硅胶柱层析(以氯仿和甲醇(9∶1.2)的混合物洗脱)进行纯化，并溶解于70％的乙腈水溶液中。将溶液在减压下浓缩以去除溶剂，残留物在减压下充分干燥，得到2.2g的无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.42(6H，s，(CH3)2C)，3.30(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.85，3.86(each3H，s，CH3O)，4.46(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.7-6.9(3H，m，ArH)，7.12，7.46(each 1H，br t-like，NH)，8.51，8.63(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例4
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将125ml甲醇、80ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至2.0g(4.5mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，减压下蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.6∶0.6)洗脱)，并溶解于70％的乙腈水溶液中。溶剂于减压下蒸馏除去，然后于减压下充分干燥，得到2.1g无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.12-1.6(16H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，2.80(2H，t，J＝7Hz，ArCH 2CH2NH)，3.33(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.51(2H，br dt-like，ArCH2CH 2NH)，3.77(3H，s，CH3O)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.08-7.16(1H，重叠，NHCH2)，7.21(1H，br t-like，ArCH2CH2NH)，8.49，8.51(各自为1H，br s，NH，NH+)。
通过1H-1H COSY识别出NHCH 2(δ：3.33)与NHCH2(δ：7.08-7.16)，ArCH 2CH2NH(δ：2.80)与ArCH2CH 2NH(δ：3.51)，ArCH2CH 2NH(δ：3.51)与ArCH2CH2NH(δ：7.21)信号之间的偶合。另外，三嗪环NH和NH+信号(δ：8.49，8.51)及其他质子之间未识别出偶合。
实施例5
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至2.0g(4.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-壬基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流20小时。减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，将残留物溶解于含水乙醇中。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7)洗脱)，得到1.2g无色树脂状固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(18H，m，(CH2)6，(CH3)2C)，1.66(2H，m，NHCH2CH 2)，2.91(2H，t，J＝7Hz，ArCH 2CH2)，3.29(2H，t，J＝6Hz，NHCH 2CH2)，3.56(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH 2)，3.77(3H，s，CH3O)，6.88(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
实施例6
4-十一烷基氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至2.0g(4.3mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-十一烷基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流16小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.5∶0.5)洗脱)，并溶解于含水乙醇中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到16g无色树脂状固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，m，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.35(6H，s，(CH3)2C)，2.74(2H，m，ArCH 2CH2)，3.26(2H，m，NHCH 2)，3.42(2H，m，ArCH2CH 2)，3.72(3H，s，CH3O)，6.86(2H，m，ArH)，7.14(2H，m，ArH)，7.1-8.4(3H，m，NH×3)，8.49(1H，br s，NH+)。
实施例7
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-羟基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至1.9g(4.5mmol)的N1-(4-羟基苄基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流30小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物以80％乙腈水溶液重结晶，得到0.4g熔点为109-111℃的无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(16H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.41(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.81(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.24(2H，m，NH×2)，8.13，8.44，8.83(各自为1H，brs，NH，OH，NH+)。
实施例8
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-羟基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至16g(4.6mmol)的N1-(4-羟基苄基)-N5-十一烷基-双胍二盐酸盐中，将混合物在40℃搅拌63小时，并回流8小时。减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，将残留物溶于80％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶2)洗脱)，从而得到16g无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(12H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.31(2H，m，NHCH 2)，4.42(2H，m，ArCH 2)，6.82(2H，d，J＝7Hz，ArH)，7.09(2H，d，J＝7Hz，ArH)，7.0-7.2(1H，重叠)，7.26，8.19，8.25(各自为1H，m)。
实施例9
4-十一烷基氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-羟基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将25ml甲醇，40ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至2.0g(4.5mmol)N1-(4-羟基苄基)-N5-十一烷基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流24小时。将溶剂于减压下蒸馏除去，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脱)，然后以80％乙腈水溶液重结晶，从而得到0.73g熔点为110-112℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(20H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.41(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，6.80(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.25(2H，m，NH×2)，8.13，8.44，8.86(各自为1H，br s，NH，OH，NH+).
实施例10
3，6-二氢-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将200ml正丁醇、6ml(67.8mmol)甲缩醛和0.7ml浓盐酸加入至2.5g(5.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流68小时。减压下蒸馏除去溶剂，并溶解于80％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7)洗脱)，从而得到0.7g无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.9(16H，m)，2.80(2H，t，J＝7Hz，ArCH 2CH2)，3.34(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.52(2H，br dt-like，ArCH2CH 2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.47(2H，s，CH2)，6.83(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.3-7.5(2H，m，NH×2)，8.24(2H，m，NH，NH+)。
实施例11
4-十一烷基氨基-3，4-二氢-6-甲基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
在冰冷却条件下，将100ml乙醇、5ml(89.2mmol)乙醛和0.4ml浓盐酸加入至4.0g(8.9mmol)的N1-(4-甲氧基苄基)-N5-十一烷基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，并溶解于70％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，从而得到1.4g无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.4(16H，m)，1.33(3H，d，J＝6Hz，HCCH 3)，1.50(2H，m，NHCH2CH 2 )，3.29(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.45(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，4.72(1H，m，HCCH3)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.27(1H，br t-like，NH)，7.58(1H，t，J＝6Hz，NH)，8.33，8.45(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例12
4-辛氨基-2-(3’，4’-二氯苄基氨基)-3，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐(1)，
2-氨基-4-辛氨基-1-(3’，4’-二氯苄基)-1，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐(2)
将25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至1.8g(4.4mmol)的N1-(3’，4’-二氯苄基)-N5-辛基-双胍盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物溶解于80％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化，从而用氯仿与甲醇的混合物(95∶5)从第一主洗脱级分得到0.5g无色树脂状固体(1)，而从第二主洗脱级分得到0.7g的无色树脂状固体(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.24(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.46(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，7.11(1H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(1H，br t-like，NHCH2)，7.35(1H，d，J＝8Hz，ArH)，7.36(1H，s，ArH)，7.71(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.54，8.58(各自为1H，br s，NH，NH+)。
通过1H-1H COSY，识别出NHCH 2(δ：3.24)与NHCH2(δ：7.15)，ArCH 2NH(δ：4.46)与ArCH2NH(δ：7.71)信号之间的偶合。另外，未识别出三嗪环NH和NH+信号(δ：8.54，8.58)及其他质子之间的偶合。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.47(6H，s，(CH3)2C)，3.21(2H，m，NHCH 2)，4.79(2H，m，ArCH2)，5.9-6.6(2H，br，NH2)，7.05-7.45(3H，m，ArH)，7.30-7.45(1H，重叠，NHCH2)，9.03(1H，m，NH+)。
通过1H-1H COSY，识别出NHCH 2(δ：3.21)与NHCH2(δ：7.30-7.45)信号之间的偶联。NH2(δ：5.9-6.6)与NH +(δ：9.03)信号及其他质子之间未识别出偶联。
实施例13
2-氨基-1，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml甲醇、80ml丙酮和0.1ml浓盐酸加入至1.3g(3.0mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯胺基)-N5-壬基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流16小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(9∶0.5∶0.5)洗脱)，并溶解于80％的含水乙醇中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到1.2g淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH 2)，7.12(1H，m，ArH)，8.46(1H，m，ArH)。
实施例14
2-氨基-1，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-1-(4’-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至1.5g(3.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流20小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿与甲醇的混合物(9∶1)洗脱)。洗脱物溶解于80％的乙腈水溶液中，并于减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到0.92g淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(16H，m)，1.49(6H，s，(CH3)2C)，3.33(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.86(3H，s，CH3O)，4.4-5.5(2H，br，NH2)，7.02(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.95(1H，t，J＝6Hz，NHCH2)，9.83(1H，m，NH+)。
实施例15
4-氨基-3，6-二氢-6-十二烷基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(1)，
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-十二烷基-1-(4’-甲氧基苯乙基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(2)
将100ml乙醇、8.8ml(37.1mmol)1-十三醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(18.4mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流22小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化。将用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱的第一主级分从70％乙腈水溶液中重结晶，得到0.92g熔点为100-102℃的无色晶体(1)，将第二主洗脱级分从70％乙腈水溶液中重结晶，得到1.1g熔点为165-170℃的无色晶体(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(20H，m)，1.64(2H，m，HCCH 2)，2.78(2H，t，J＝8Hz，ArCH 2CH2NH)，3.50(2H，br dt-like，ArCH2CH 2NH)，3.77(3H，s，CH3O)，4.63(1H，br t-like，HCCH2)，6.82(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.46(1H，t，J＝6Hz，ArCH2CH2NH)，8.43，8.77(各自为1H，m，NH，NH+)。
通过1H-1H COSY，识别出HCCH 2(δ：1.64)与HCCH2(δ：4.63)，ArCH 2CH2NH(δ：2.78)与ArCH2CH 2NH(δ：3.50)，ArCH2CH 2NH(δ：3.50)与ArCH2CH2NH(δ：7.46)信号之间的偶合。另外，三嗪环NH和NH+信号(δ：8.43，8.77)及其他质子之间未识别出偶合。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(20H，m)，1.60(2H，m，HCCH 2)，2.91(2H，m，ArCH 2CH2)，3.10，4.02(各自为1H，m，m，ArCH2CH 2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.20(1H，m，HCCH2)，6.84(2H，d，J＝9Hz，ArH)，6.8-7.4(2H，br，NH2)，7.20(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.05(2H，m，NH2)，8.54(1H，br s，NH+)。
实施例16
4-氨基-3，6-二氢-6-十二烷基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(1)，
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-十二烷基-1-(4’-甲氧基苄基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(2)
将100ml乙醇、9.2ml(38.7mmol)1-十三醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(19.4mmol)的N1-(4-甲氧基苄基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化。将用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱的第一主级分从70％乙腈水溶液中重结晶，得到3.0g熔点为162-164℃的无色晶体(1)，将第二主洗脱级分从70％乙腈水溶液中重结晶，得到1.3g熔点为182-184℃的无色晶体(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(20H，m)，1.68(2H，m，HCCH 2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.42(2H，m，ArCH 2NH)，4.63(1H，br t-like，HCCH2)，4.9-5.2(1H，br，NH)，6.83(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.72(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.45，8.69(各自为1H，br s，NH，NH+)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(20H，m)，1.66(2H，m，HCCH 2)，3.78(3H，s，CH3O)，3.97，4.91(各自为1H，m，m，ArCH2)，4.33(1H，m，HCCH2)，6.82(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.13(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.4-8.9(3H，br，NH×3)，8.28(1H，m，NH)。
实施例17
4-氨基-6-辛基-3，6-二氢-2-(4’-三氟甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.4ml(25.6mmol)1-壬醛和0.7ml浓盐酸加入至5.0g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基苄基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流26小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，所得残留物溶解于80％含水乙醇中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到2.3g的无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(12H，m)，1.70(2H，m，HCCH 2)，4.57(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，4.73(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.3-5.8(1H，br，NH)，6.8-7.5(1H，br，NH)，7.40(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.07(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.49，8.59(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例18
4-氨基-3，6-二氢-6-癸基-2-(4’-三氟甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(1)，
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-癸基-1-(4’-三氟甲基苄基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(2)
将100ml乙醇、5.3ml(25.7mmol)1-十一醛和0.7ml浓盐酸加入至5.01g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基苄基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化。将用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱的第一主级分从80％乙腈水溶液中重结晶，得到1.41g熔点为163-166℃的无色晶体(1)，将第二主洗脱级分从80％乙腈水溶液中重结晶，得到0.87g熔点为208-211℃的无色晶体(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(16H，m)，1.70(2H，m，HCCH 2)，4.58(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，4.73(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.6-6.3(1H，br，NH)，6.7-7.3(1H，br，NH)，7.42(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.57(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.08(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.49，8.50(各自为1H，br s，NH，NH+)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(18H，m)，4.31，5.19(各自为1H，ABq，J＝17Hz，ArCH2)，4.51(1H，m，HCCH2)，6.9-7.4(2H，br，NH2)，7.45(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.63(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.91(2H，br s，NH2)，9.04(1H，br s，NH+)。
实施例19
4-氨基-6-十一烷基-3，6-二氢-2-(4’-三氟甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、5.6ml(25.4mmol)1-十二醛和0.7ml浓盐酸加入至5.0g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基苄基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流26小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)。将乙腈水溶液加入至洗脱物中，得到2.4g熔点为144-149℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.69(2H，m，HCCH 2)，4.57(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，4.72(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.3-5.8(1H，br，NH)，6.9-7.4(1H，br，NH)，7.40(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.06(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.47，8.58(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例20
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-庚基-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.3g(33.1mmol)1-辛醛和0.9ml浓盐酸加入至6.0g(22.2mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流20小时。减压下浓缩溶剂，冷却残留物。通过过滤收集所生成的沉淀无色晶体，并从80％含水乙醇中重结晶，得到4.2g熔点为239-241℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.77(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(10H，m)，1.24(9H，s，(CH3)2C)，1.49(2H，m，HCCH 2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.3-6.8(1H，br，NH)，7.2-7.8(2H，重叠，NH)，7.23(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.47(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.71(1H，br s，NH+)。
实施例21
6-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.8ml(27.9mmol)1-壬醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(18.5mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流15小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，并从70％乙腈水溶液中重结晶，得到16g熔点为231-234℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.1-1.5(12H，m)，1.36(9H，s，(CH3)3C)，1.67(2H，m，HCCH 2)，4.91(1H，m，HCCH2)，5.2-5.6(1H，br，NH)，6.4-6.8(1H，br，NH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.8-8.1(1H，br，NH)，9.77(1H，br s，NH+)。
实施例22
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-壬基-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、5.2g(33.3mmol)1-癸醛和0.9ml浓盐酸加入至6.0g(22.2mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流7小时。减压下浓缩溶剂，并冷却残留物。将所生成的沉淀晶体滤出，并从80％含水乙醇中重结晶，得到3.1g熔点为238-240℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(14H，m)，1.24(9H，s，(CH3)3C)，1.49(2H，m，HCCH 2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.4-6.8(1H，br，NH)，7.2-7.8(2H，m，NH)，7.23(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.74(1H，m，NH+)。
实施例23
4-氨基-3，6-二氢-6-壬基-2-(4’-叔丁基苯胺基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml乙醇和50ml水加入至2.0g(4.9mmol)实施例22的化合物中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并从甲醇中重结晶。将50ml甲醇加入至晶体后，通过加热溶解混合物，并于其中加入0.9ml浓盐酸。减压下蒸馏除去溶剂，残留物溶解于70％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到1.2g无色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.29(9H，s，(CH3)3C)，1.74(2H，m，HCCH 2)，4.78(1H，br t-like，HCCH2)，5.0-5.4(1H，br，NH)，7.29(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.36(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.48(1H，m，NH)，8.83(1H，br s，NH)，9.52(1H，m，NH+)。
实施例24
6-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(2’-甲氧基-5’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、3.7g(26.2mmol)1-壬醛和0.8ml浓盐酸加入至6.0g(20.0mmol)的N1-(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流20小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)。将洗脱物溶解于80％含水乙醇中，溶剂于减压下蒸馏除去。将残留物从乙醇和醚中重结晶，得到2.3g熔点为217-219℃的淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.77(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.9-1.5(14H，m)，1.21(9H，s，(CH3)3C)，3.75(3H，s，CH3O)，4.69，4.89(1H，m，m，HCCH2)，6.2-6.6(1H，br，NH)，7.00-7.60(2H，重叠，NH)，7.09(1H，m，ArH)，7.30(1H，m，ArH)，7.41(1H，m，ArH)，8.58，8.63(1H，m，m，NH+)。
实施例25
4-氨基-6-辛基-3，6-二氢-2-(2’-甲氧基-5’-叔丁基苯胺基)-1，3，5-三嗪
将50ml乙醇和50ml水加入至2.0g(4.7mmol)实施例24的化合物中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并从乙醇和醚中重结晶，得到0.7g熔点为129-132℃的淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.7(14H，m)，1.28(9H，s，(CH3)3C)，3.76(3H，s，CH3O)，4.77(1H，br t-like，HCCH2)，5.3-5.7(1H，br，NH)，6.75(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.96(1H，d，d，J＝3，8Hz，ArH)，7.26(1H，br s，ArH)，7.2-7.4(2H，m，NH×2)，8.12(1H，m，NH)。
实施例26
6-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(4’-三氟甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.4ml(25.6mmol)1-壬醛和0.7ml浓盐酸加入至5.0g(16.8mmol)的N1-(4-三氟甲氧基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流9小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物从含水乙醇中重结晶，得到0.7g熔点为216-220℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.84(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(12H，m)，1.55(2H，m，HCCH 2)，4.99(1H，br t-like，HCCH2)，6.7-7.0(1H，br，NH)，7.3-7.7(2H，重叠，NH)，7.51(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.7-7.9(1H，br，NH)，8.91(1H，br s，NH+)。
实施例27
4-氨基-6-辛基-3，6-二氢-2-(4’-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将80ml乙醇和50ml水加入至6.4g实施例26的化合物(重结晶母液中的含水乙醇溶剂被蒸馏除去)中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时，溶剂于减压下蒸馏除去得到残留物，以氯仿萃取所述残留物。萃取物于减压下浓缩，所得残留物溶解于50ml甲醇中。于其中加入2.5ml浓盐酸之后，溶剂于减压下蒸馏除去。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶2)洗脱)，洗脱物溶解于70％乙腈水溶液中。溶剂于减压下蒸馏除去，残留物于减压下充分干燥，得到2.0g无色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.73(2H，m，HCCH 2 )，4.83(1H，m，HCCH2)，7.27(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
实施例28
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-壬基-1-(4’-三氟甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.7ml(25.1mmol)1-癸醛和0.7ml浓盐酸加入至5.0g(16.8mmol)的N1-(4-三氟甲氧基苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流16小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脱)，并从80％乙醇中重结晶，得到1.1g熔点为213-215℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(16H，m)，4.93(1H，m，HCCH2)，5.8-6.4(1H，br，NH)，6.89(1H，m.NH)，7.41(4H，m，ArH)，7.79(2H，m，NH2)，9.73(1H，m，NH+)。
实施例29
4-氨基-3，6-二氢-6-壬基-2-(4’-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml乙醇和50ml水加入至2.8g实施例28的化合物(重结晶母液中的80％乙醇溶剂被蒸馏除去)中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出得到2.4g无色晶体。然后将晶体溶解于50ml甲醇中，并于其中加入1ml浓盐酸。溶剂于减压下蒸馏除去，残留物溶解于70％乙腈水溶液中。减压下蒸馏除去溶剂，然后于减压下充分干燥，得到16g无色固体。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ：0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.76(2H，m，HCCH 2)，4.82(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，7.13(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.52(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
实施例30
2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-6-壬基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、5.3ml(28.1mmol)1-癸醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(18.7mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流4小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶2)洗脱)，并从80％乙腈水溶液中重结晶，得到4.7g熔点为210-212℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(16H，m)，4.88(1H，br t-like，HCCH2)，6.7-7.5(2H，br，NH2)，7.19(2H，m，ArH)，7.5-7.9(2H，br，NH2)，9.63(1H，br s，NH+)。
实施例31
2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-6-癸基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、4.8g(28.2mmol)1-十一醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(18.7mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，并从80％乙腈水溶液中重结晶，得到3.2g熔点为210-213℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(16H，m)，1.55(2H，m，HCCH 2)，4.98(1H，m，HCCH2)，6.9-7.1(1H，br，NH)，7.4-7.8(2H，br，NH×2)，7.51(2H，m，ArH)，7.8-8.1(1H，br，NH)，8.99(1H，br s，NH+)。
实施例32
4-氨基-3，6-二氢-6-癸基-2-(2’，3’，4’-三氟苯胺基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml乙醇和50ml水加入至2.8g(6.6mmol)实施例31的化合物中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并从70％乙腈水溶液中重结晶，得到1.3g熔点为145-148℃的无色晶体。然后将30ml甲醇加入至0.8g(2.1mmol)上述晶体中，通过加热使混合物溶解。加入0.4ml浓盐酸后，于减压下蒸馏除去溶剂，并从80％含水乙醇中重结晶，得到0.4g熔点为60-65℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.80(2H，m，HCCH 2)，4.90(1H，m，HCCH2)，5.6-6.0(1H，br，NH)，6.96，7.42(各自为1H，m，ArH)，7.5-7.8(1H，br，NH)，8.9-9.7(3H，br，NH，NH+)。
实施例33
2，4-二氨基-1，6-二氢-6-癸基-1-(2’，4’-二氟苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、5.1g(29.9mmol)1-十一醛和0.8ml浓盐酸加入至5.0g(20.0mmol)的N1-(2，4-二氟苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流8小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合溶液(9∶1.5)洗脱)，并从80％乙腈水溶液中重结晶，得到1.7g熔点为207-209℃的无色晶体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.89(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(16H，m)，1.71(2H，m，HCCH 2)，4.92(1H，m，HCCH2)，7.10-7.32(2H，m，ArH)，7.48-7.62(1H，m，ArH)。
实施例34
4-氨基-3，6-二氢-6-癸基-2-(2’4’-二氟苯胺基)-1，3，5-三嗪
将50ml乙醇和50ml水加入至4.0g(10.0mmol)实施例33的化合物(重结晶母液中的80％乙醇溶剂被蒸馏除去)中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并从80％含水乙醇中重结晶，得到2.5g熔点为151-152℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(16H，m)，1.63(2H，m，HCCH 2)，4.78(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，6.7-6.9(2H，m，ArH)，8.0-8.2(1H，m，ArH)。
实施例35
6-十一烷基-2，4-二氨基-1，6-二氢-1-(2’，4’-二氟苯基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml乙醇、6.6ml(29.9mmol)1-十二醛和0.9ml浓盐酸加入至5.0g(20.0mmol)的N1-(2，4-二氟苯基)-双胍盐酸盐中，并将混合物回流20小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，并从70％乙腈水溶液中重结晶，得到3.9g熔点为206-208℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(18H，m)，1.61(2H，m，HCCH 2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.1-6.7(1H，br，NH)，6.8-7.3(1H，重叠，NH)，7.0-7.2(2H，m，ArH)，7.3-7.5(1H，m，ArH)，7.80(2H，m，NH2)，9.63(1H，br s，NH+)。
实施例36
4-氨基-3，6-二氢-6-十一烷基-2-(2’，4’-二氟苯胺基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将60ml乙醇和60ml水加入至3.0g(7.2mmol)实施例35的化合物中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流2小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并进一步从80％含水乙醇中重结晶，得到2.3g无色晶体。然后将30ml甲醇加入至0.8g(2.1mmol)晶体中，混合物于加热条件下溶解。加入0.4ml浓盐酸后，于减压下蒸馏除去溶剂，然后从80％含水乙醇中重结晶，得到0.7g熔点为144-146℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.78(2H，m，HCCH 2)，4.85(1H，m，HCCH2)，5.4-5.8(1H，br，NH)，6.7-6.9(2H，m，ArH)，7.3-7.7(1H，重叠，NH)，7.5-7.7(1H，m，ArH)，9.03，9.16，9.36(各自为1H，m，NH，NH+)。
实施例37
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪
将40ml甲醇、80ml丙酮和16ml(16.2mmol)哌啶加入至3.0g(7.7mmol)的N1-(4-甲基苄基)-N5-辛基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流23小时。减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿、甲醇和乙酸的混合物(9∶0.5∶0.5)洗脱)。将50ml乙醇和50ml水加入至所生成的无色树脂状固体中，以5N氢氧化钠将混合物pH调至11-12。混合物回流1小时，溶剂于减压下蒸馏除去。以水洗涤残留物，并于减压下充分干燥，得到1.3g无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.33(6H，s，(CH3)2C)，2.31(3H，s，ArCH3)，3.16(2H，t，J＝7Hz，NHCH 2)，4.36(2H，br s，ArCH2)，7.09(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，ArH)。
实施例38
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸盐(1)，
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪甲磺酸盐(2)
于40g(92.1mmol)N1-(4-甲氧基苄基)-N5-癸基双胍二盐酸盐的400ml甲醇溶液中加入55ml的5N氢氧化钠水溶液，混合物于60℃下搅拌30分钟。溶剂于减压下蒸馏除去，以氯仿萃取残留物。萃取物以水洗涤，溶剂于减压下蒸馏除去得到残留物，于所得残留物中加入450ml丙酮、150ml甲醇和6.4ml(46.6mmol)哌啶。混合物回流15小时，于减压下蒸馏除去溶剂。于搅拌的同时以水洗涤残留物，溶解于乙酸乙酯中，并以水洗涤。减压下蒸除溶剂后，于减压下干燥残留物，得到37g无色固体(1)。然后，将2.3g(5.9mmol)的该固体溶解于100ml甲醇中，并于其中加入169g(19.7mmol)甲磺酸。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物溶解于70％乙腈水溶液中。在减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)。加入醚时发生结晶，得到1.9g熔点为56-58℃的无色晶体(2)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.39(6H，s，(CH3)2C)，2.75(3H，s，CH 3SO3 -)，3.28(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.43(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.1-7.3(1H，重叠，NH)，7.20(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.53(1H，t，J＝6Hz，NHCH2)，7.92，8.01(1H，br s，NH，NH+)。
实施例39
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪丙二酸盐
将3.0g(7.5mmol)实施例38的化合物(1)溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，并于该溶液中加入0.85g(8.17mmol)丙二酸。通过加热使混合物溶解，然后冷却，得到3.0g熔点为109-112℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，3.15(2H，s，HOOCH 2COO-)，3.33(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.79(3H，s，CH3O)，4.48(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.85(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.23(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.72，8.12(各自为1H，br t-like，NH)，8.38，8.47(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例40
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪草酸盐
将6.5g(16.2mmol)实施例38的化合物(1)溶解于50ml的30％乙腈水溶液中，并于其中加入3.0g(23.8mmol)的二水合草酸。混合物于加热下溶解，然后冷却。将所生成的晶体从50％乙腈水溶液中重结晶，得到2.9g熔点为101-103℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.31(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.46(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，6.4-6.8(1H，br，NH)，6.83(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.64，7.92，8.49，8.59(各自为1H，m，COOH，NH×2，NH+)。
实施例41
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐(1)，
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪丙二酸盐(2)
将140ml甲醇、100ml丙酮和0.6ml浓盐酸加入至8.5g(21.0mmol)的N1-苄基-N5-癸基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流24小时。减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，所得残留物溶解于150ml乙醇中。于该溶液中加入100ml水和10ml的5N氢氧化钠水溶液，并将混合物回流1.5小时。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，于减压下浓缩以除去溶剂，并于减压下充分干燥，从而得到8g无色固体(1)。然后将3.6g(9.6mmol)该固体溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，于溶液中加入16g(15.4mmol)丙二酸。混合物于加热下溶解，然后冷却。将所生成的晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到3.9g熔点为78-81℃的无色晶体(2)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.22(2H，s，HOOCH 2COO-)，3.27(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.55(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)，7.50，7.98，8.29，8.43(各自为1H，m)。
实施例42
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪草酸盐
将3.6g(9.6mmol)实施例41的化合物(1)溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，于该溶液中加入2.0g(15.9mmol)的二水合草酸中。于加热下使混合物溶解，然后冷却。将所生成的晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到4.0g熔点为95-98℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.46(6H，m，(CH3)2C)，3.27(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.53(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，7.2-7.7(2H，br)，7.99(1H，m)，8.52(2H，m)。
实施例43
4-氨基-6-十一烷基-3，6-二氢-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐(1)，
6-十一烷基-2，4-二氨基-1，6-二氢-1-苄基-1，3，5-三嗪盐酸盐(2)
将160ml乙醇、13.0g(70.5mmol)1-十二醛和1.5ml浓盐酸加入至8.0g(35.1mmol)的N1-苄基-双胍盐酸盐中。混合物回流16小时，并于减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化，将用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱的第一主级分从80％含水乙醇中重结晶，得到3.1g熔点为152-155℃的无色晶体(1)。将第二主级分从80％含水乙醇中重结晶，得到熔点为153-156℃的无色晶体(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(18H，m)，1.68(2H，m，HCCH 2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，4.67(1H，t，J＝5Hz，HCCH2)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.77(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.31，8.63(各自为1H，m，NH，NH+)。
1H-NMR光谱显示具有如下结构(19)。特别地，由于在苄基位(δ：4.50)的亚甲基质子和NH(δ：7.77)信号之间识别到偶合，因而可以确认苄基连接至位置2处的NH上。
(2)1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.69(2H，m，HCCH 2 )，4.45，4.87(each 1H，ABq，J＝16Hz，ArCH 2NH)，4.62(1H，dd，J＝4，7Hz，HCCH2)，7.3-7.5(5H，m，ArH)。
1H-NMR显示为具有如下结构(4)的化合物。特别地，由于在苄基位识别出亚甲基质子的AB型信号(δ：4.45，4.87)，因而可以确认苄基连接至相当固定的位置1。
Figure C20038010628900511
实施例44
4-氨基-3，6-二氢-6-十二烷基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将150ml乙醇、6.5g(32.8mmol)1-十三醛和0.9ml浓盐酸加入至5.0g(22.0mmol)的N1-苄基-双胍盐酸盐中。混合物回流17小时，并于减压下浓缩以除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，于该溶液中加入50ml水和10ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流2小时，于减压下蒸馏除去溶剂。残留物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水洗涤。加入5ml浓盐酸之后，于减压下蒸馏以除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脱)，并进一步从80％含水乙醇中重结晶，得到1.2g熔点为168-170℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(20H，m)，1.69(2H，m，HCCH 2)，4.53(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，4.72(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.78(1H，br t-like，NH)，8.30，8.55(1H，br s，NH，NH+)。
实施例45
6-十一烷基-1-(4’-氯苯基)-2，4-二氨基-1，6-二氢-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将200ml乙醇、10.1g(50.9mmol)2-十三酮和2.0ml浓盐酸加入至12.0g(48.4mmol)的N1-苯基-双胍盐酸盐中，并将混合物回流40小时。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化两次(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脱，随后以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.5∶0.5→8∶1∶1)洗脱)。将洗脱物溶解于80％含水乙醇中，于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物于减压下充分干燥，得到6.6g淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.51(3H，s，H 3CCCH2)，1.72(2H，m，H3CCCH 2)，5.0-5.4(1H，br，NH)，7.1-7.3(1H，重叠，NH)，7.24(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.58，9.04，9.58(各自为1H，br s，NH×2，NH+)。
实施例46
4-氨基-6-十一烷基-3，6-二氢-6-甲基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将180ml乙醇、13.0g(65.5mmol)2-十三酮和1.5ml浓盐酸加入至8.0g(35.1mmol)的N1-苄基-双胍盐酸盐中。混合物回流24小时，于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从乙醇中重结晶，以除去回收的N1-苄基-双胍盐酸盐，于减压下蒸馏以除去重结晶母液的溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶1.2∶1)洗脱)，得到3.3g树脂状固体。然后，将该树脂状固体溶解于50ml乙醇中，并于溶液中加入50ml水和2.5ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流2小时并于减压下蒸馏除去溶剂。残留物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水洗涤。加入2ml浓盐酸后，于减压下蒸馏除去溶剂得到残留物，将所得残留物从70％乙腈水溶液中重结晶，得到2.6g熔点为104-105℃的白黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.40(3H，s，CH 3CCH2)，1.64(2H，m，CH3CCH 2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH 2NH)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.61(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.60，8.70(1H，br s，NH，NH+)
实施例47
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪碳酸盐
将140ml甲醇、100ml丙酮和0.5ml浓盐酸加入至7.2g(18.4mmol)的N1-苄基-N5-壬基-双胍二盐酸盐中。混合物回流16小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，并于该溶液中加入80ml水和8ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并使二氧化碳气体在溶液中鼓泡。将所生成的沉淀晶体滤出得到4.7g无色晶体。将该晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到熔点为85-88℃的无色晶体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.89(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(14H，m)，1.42(3H，s，(CH3)2C)，3.24(2H，t，J＝7Hz，NHCH 2)，4.49(2H，s，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)。
实施例48
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将300ml甲醇、250ml丙酮和1.2ml浓盐酸加入至18.2g(46.6mmol)的N1-苄基-N5-壬基-双胍二盐酸盐中。混合物回流22小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于300ml乙醇中，并于该溶液中加入200ml水和18ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，于减压下蒸馏除去溶剂，得到18.9g无色晶体。
将3.0g的无色晶体从乙醇/醚中重结晶，得到1.9g熔点为99-102℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(12H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.44(2H，m，NHCH2CH 2)，1.92(3H，s，CH 3COOH)，3.22(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，4.48(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，8.16，8.68(各自为1H，br t-like，NH)，9.09，9.25(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例49
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪氢溴酸盐
将5.1g(13.6mmol)实施例48的无色晶体溶解于20ml的30％乙腈水溶液中，并于该溶液中加入5ml的47％氢溴酸。将混合物冷却，将所生成的沉淀晶体滤出，并从70％乙腈水溶液中重结晶，得到5.0g熔点为91-93℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(14H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，3.26(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.52(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.87(1H，br t-like，NH)，7.1-7.4(6H，m，ArH，NH)，8.16，8.31(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例50
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将110ml甲醇、80ml丙酮和0.5ml浓盐酸加入至6.8g(16.9mmol)的N1-苄基-N5-癸基-双胍二盐酸盐中。混合物回流22小时，并于减压下蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于100ml乙醇中。于该溶液中加入80ml水和7ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从乙醇/醚中重结晶，得到2.9g熔点为106-108℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.92(3H，s，CH 3COOH)，3.23(2H，m，NHCH 2)，4.47(2H，m，ArCH2)，7.1-7.4(5H，m，ArH)，8.18，8.69，9.10，9.25(各自为1H，m，NH×3，NH+)。
实施例51
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十一烷基氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪草酸盐
将140ml甲醇、100ml丙酮和0.5ml浓盐酸加入至8.0g(19.1mmol)的N1-苄基-N5-壬基-双胍二盐酸盐中。混合物回流20小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，并于该溶液中加入60ml水和8.4ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于50ml的70％乙腈水溶液中，并于该溶液中加入4.8g(38.2mmol)二水合草酸。混合物于加热下溶解，然后冷却。将所生成的晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到8.1g熔点为105-107℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.29(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.54(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.0-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.86(1H，br t-like)，8.41，8.56(各自为1H，br s)。
实施例52
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-辛氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、100ml丙酮和0.4ml浓盐酸加入至5.0g(13.3mmol)的N1-苄基-N5-辛基-双胍二盐酸盐中。混合物回流22小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，并于该溶液中加入80ml水和5.8ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，于减压下蒸馏除去溶剂，并将所生成的5.8g晶体的一部分(2.8g)从醚中重结晶，得到1.1g熔点为88-91℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(10H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.45(2H，m，NHCH2CH 2 )，1.92(3H，s，CH 3COOH)，3.22(2H，m，NHCH 2CH2)，4.47(2H，m，ArCH2)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.13，8.64(各自为1H，m，NH)，9.07，9.23(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例53
3，6-二氢-6，6-二乙基-4-庚氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml甲醇、150ml 3-戊酮和0.5ml浓盐酸加入至6.0g(15.6mmol)的N1-苄基-N5-庚基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml甲醇中，并于该溶液中加入80ml水和5ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并以6N盐酸酸化，于减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇混合物(9∶1)洗脱)，得到4.7g的淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.91(6H，t，J＝7Hz，CH2CH 3 ×2)，1.1-1.6(10H，m)，1.63(4H，q，J＝7Hz，CH 2 CH3×2)，3.24(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.51(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.21(1H，br t-like，NH)，7.1-7.4(5H，m，ArH)，7.60(1H，br t-like，NH)，8.21，8.38(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例54
3，6-二氢-6-螺环戊烷-4-庚氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将15.0g(0.178mol)环戊酮、80ml甲醇和0.9ml浓盐酸加入至8.0g(22.1mmol)的N1-苄基-N5-庚基-双胍二盐酸盐中。混合物回流48小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml甲醇中，并于该溶液中加入20ml水和14ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。对残留物取其一半用量，从乙醇/醚中重结晶两次，得到2.8g熔点为100-102℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(10H，m)，1.5-1.9(8H，m)，1.91(3H，s，CH 3 COOH)，3.18(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.45(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.41，8.90(各自为1H，br t-like，NH)，9.11，9.22(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例55
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪丙二酸盐
将200ml甲醇、150ml丙酮和0.7ml浓盐酸加入至12.0g(28.7mmol)的N1-苯乙基-N5-癸基-双胍二盐酸盐中。混合物回流17小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，并于该溶液中加入120ml水和12.6ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂得到12.5g固体。然后，将5.9g该固体溶解于50ml的70％乙腈水溶液中，并于溶液中加入163g(15.7mmol)丙二酸。混合物于加热下溶解，然后冷却。将所生成的晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到1.7g熔点为105-106℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.1-1.7(16H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，2.88(2H，t，J＝7Hz，ArCH 2CH2NH)，3.18(2H，s，HOOCCH 2 COO-)，3.35(2H，br dt-like，NHCH 2)，3.59(2H，br dt-like，ArCH2CH 2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，7.65，7.75(各自为1H，m)，8.37(2H，m)。
实施例56
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将350ml甲醇、350ml丙酮和1.9ml浓盐酸加入至31.0g(76.7mmol)的N1-苯乙基-N5-壬基-双胍二盐酸盐中。混合物回流16小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于350ml乙醇中，并于该溶液中加入250ml水和35ml的5N氢氧化钠。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从醚中重结晶，得到16.3g熔点为72-76℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(12H，m)，1.34(6H，s，(CH3)2C)，1.54(2H，m，NHCH2CH 2)，1.93(3H，s，CH 3 COO-)，2.84(2H，t，J＝6Hz，ArCH 2CH2NH)，3.31(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，3.53(2H，br dt-like，ArCH2CH 2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.15，8.29(各自为1H，m，NH)，9.12，9.23(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例57
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将150ml甲醇、150ml丙酮和0.8ml浓盐酸加入至13.1g(33.6mmol)的N1-苯乙基-N5-辛基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于150ml乙醇中，并于该溶液中加入100ml水和13ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从乙醇/醚中重结晶两次，得到4.8g熔点为86-88℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(10H，m)，1.34(6H，s，(CH3)2C)，1.54(2H，m，NHCH2CH 2)，1.94(3H，s，CH 3 COO-)，2.84(2H，t，J＝7Hz，ArCH 2CH2NH)，3.31(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，3.53(2H，br dt-like，ArCH2CH 2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.15，8.30(各自为1H，m，NH)，9.11，9.22(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例58
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸盐
将300ml甲醇、180ml丙酮和1.2ml浓盐酸加入至18.0g(46.1mmol)的N1-4-甲基苄基-N5-辛基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于200ml乙醇中，并于该溶液中加入140ml水和18.5ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于醚中并冷却。将所生成的沉淀晶体滤出，并从乙醇/醚中重结晶，得到10.1g熔点为101-102℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(10H，m)，1.30(6H，s，(CH3)2C)，1.46(2H，m，NHCH2CH 2)，1.91(3H，s，CH3COO-)，2.30(3H，s，ArCH3)，3.25(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，4.43(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.07(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.18，8.60(各自为1H，m，NH)，9.12，9.22(各自为1H，m，NH，NH+)。
实施例59
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-庚氨基-2-(4’-甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸盐
将140ml甲醇、60ml丙酮和0.7ml浓盐酸加入至10.0g(26.6mmol)的N1-4-甲基苄基-N5-庚基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于100ml乙醇中，并于该溶液中加入60ml水和10.8ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸钠水溶液洗涤，并以水洗涤。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到7.2g熔点为102-104℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(8H，m)，1.30(6H，s，(CH3)2C)，1.46(2H，m，NHCH2CH 2)，1.91(3H，s，CH3COO-)，2.30(3H，s，ArCH3)，3.24(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，4.43(2H，d，J＝3Hz，ArCH2)，7.07(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.17，8.59(各自为1H，m，NH)，9.10，9.21(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例60
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-羟基羰基苄基氨基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml甲醇、100ml丙酮和1.6ml哌啶加入至5.0g(10.8mmol)的N1-(4-甲氧基羰基苄基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7→8∶1∶1)洗脱)。将4.0g纯化产物溶解于60ml乙醇中，并于该溶液中加入60ml水和2.4ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流2小时，并于其中加入5ml浓盐酸。将混合物于减压下浓缩，并以氯仿萃取。分离出水层，于减压下蒸馏除去溶剂。减压下使残留物充分干燥，加热并以甲醇萃取。将萃取物滤出并冷却。将所生成的沉淀滤出，于减压下蒸馏除去滤液的溶剂。残留物于加热下以乙醇萃取，并过滤。于减压下将滤液的溶剂蒸馏除去，并于残留物中加入醚，得到3.4g白黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.49(6H，s，(CH3)2C)，3.25(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.59(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.16(1H，m，NH)，7.36(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.74(1H，m，NH)，7.99(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.33，8.45(各自为1H，br s，NH，NH+)。
实施例61
2-氨基-1，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-1-苯基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml浓盐酸加入至9.0g(23.9mmol)的N1-苯基-N5-壬基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到3.8g熔点为134-137℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(12H，m)，1.52(6H，m，(CH3)2C)，1.61(2H，m，NHCH2CH 2)，3.36(2H，br dt-like，NHCH 2CH2)，4.2-6.0(2H，br，NH2)，7.26-7.31(2H，m，ArH)，7.53-7.58(3H，m，ArH)，8.10(1H，br t-like，NH)，10.00(1H，br s，NH+)。
实施例62
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苯氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
取实施例61的重结晶母液，并于减压下将溶剂蒸馏除去。残留物溶解于70ml乙醇中，并于该溶液中加入45ml水和6.8ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸钠水溶液洗涤，并以水洗涤。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到4.4g熔点为113-116℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(14H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，2.03(3H，s，CH3COO-)，3.32(2H，br dt-like，NHCH 2)，7.0-7.6(5H，m，ArH)，7.85，9.03，9.37(各自为1H，m，NH×2，NH+)。
实施例63
2-氨基-4-辛氨基-1，6-二氢-6，6-二甲基-1-(1’-萘基)-1，3，5-三嗪盐酸盐
将50ml甲醇、50ml丙酮和0.2ml浓盐酸加入至2.6g (6.3mmol)的N1-(1-萘基)-N5-辛基-双胍二盐酸盐中。混合物回流24小时，并于减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析进行纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1)洗脱)，得到1.7g淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.8(18H，m，(CH2)6，(CH3)2C)，3.39(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.2-5.8(2H，br，NH2)，7.4-8.1(7H，m，ArH)，8.23(1H，br t-like，NH)，10.01(1H，br s，NH+)。
实施例64
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(1’-萘氨基)-1，3，5-三嗪
将1.6g实施例63的淡黄色固体溶解于50ml乙醇中，并于该溶液中加入30ml水和1.7ml的5N氢氧化钠水溶液。混合物回流1.5小时，于减压下浓缩，并以醚萃取。萃取物以水洗涤，浓缩并冷却，得到1.1g熔点为157-159℃的无色晶体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，3.15(2H，t，J＝7Hz，NHCH 2)，7.36-8.06(7H，m，ArH)。
实施例65
4-辛氨基-2-环己基甲氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml浓盐酸加入至9.0g(23.5mmol)N1-环己基甲基-N5-辛基-双胍-二盐酸盐中。混合物回流21小时，于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入120ml乙醇、80ml水和9.5ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以甲基乙基酮萃取。萃取物以水洗涤，并于其中加入1.7g乙酸。溶剂于减压下蒸馏除去，将残留物充分干燥，并从甲基乙基酮中重结晶两次，得到4.9g熔点为70-73℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.8-1.8(23H，m，环己基，(CH2)6)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.16，3.27(各自为2H，m，NHCH 2×2)，8.15(2H，m，NH×2)，9.13(2H，br s，NH，NH+)
实施例66
2，4-二辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml浓盐酸加入至10.0g(25.1mmol)N1，N5-二辛基-双胍二盐酸盐中。将混合物回流64小时，溶剂于减压下蒸馏除去。于残留物中加入110ml乙醇、60ml水和10.1ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，然后以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，溶剂于减压下蒸馏除去。将残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到7.2g熔点为91-93℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.0-1.4(20H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH 2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH 2CH2×2)，8.09(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
实施例67
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-庚氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.5ml浓盐酸加入至8.0g(20.8mmol)N1-辛基-N5-庚基-双胍二盐酸盐中。将混合物回流64小时，溶剂于减压下蒸馏除去。于残留物中加入110ml乙醇、60ml水和8.5ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，并于其中加入1.3g乙酸。溶剂于减压下蒸馏除去，将残留物充分干燥，并从甲基乙基酮中重结晶，得到4.1g熔点为82-84℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.5(18H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH 2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH 2CH2×2)，8.12(2H，m，NH×2)，9.11(2H，br s，NH，NH+)。
实施例68
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-己氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将120ml甲醇、100ml丙酮和0.7ml浓盐酸加入至10.0g(27.0mmol)N1-辛基-N5-己基-双胍二盐酸盐中。将混合物回流40小时，溶剂于减压下蒸馏除去。将70ml乙醇、46ml水和6ml的5N氢氧化钠加入至一半量的残留物中，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗涤，溶剂于减压下蒸馏除去。将残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到3.7g熔点为92-94℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.5(16H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.52(4H，m，NHCH2CH 2×2)，1.96(3H，s，CH3COO-)，3.28(4H，br dt-like，NHCH 2CH2×2)，8.11(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
实施例69
2，4-二庚氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml乙醇、80ml丙酮和0.7ml浓盐酸加入至10.0g(27.0mmol)N1，N5-二庚基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流40小时。于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入100ml乙醇、60ml水和10.9ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸钠水溶液洗涤，并以水洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到7.3g熔点为83-85℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.0-1.4(16H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH 2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，m，NHCH 2CH2×2)，8.12(2H，m，NH×2)，9.11(2H，m，NH，NH+)。
实施例70
3，6-二氢-6，6-二甲基-2-己氨基-4-庚氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.7ml浓盐酸加入至10.0g(28.1mmol)N1-己基-N5-庚基-双胍二盐酸盐中。将混合物回流23小时，于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入100ml乙醇、60ml水和11.3ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸钠水溶液和水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到8.4g熔点为70-75℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.2-1.7(18H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH 2×2)，8.10(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
实施例71
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-庚氨基-2-(1’，1’，3’，3’-四甲基丁氨基)-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和2.9ml浓盐酸加入至9.0g(25.9mmol)N1-庚基-N5-(1，1，3，3-四甲基丁基)-双胍盐酸盐中。将混合物回流21小时，于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入100ml乙醇、60ml水和10.6ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸钠水溶液和水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮中重结晶两次，得到8.3g熔点为98-101℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.98(9H，s，(CH3)3C)，1.1-1.6(10H，m)，1.38，1.42(各自为6H，s，(CH3)2C×2)，1.89(2H，s，CH2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(2H，br dt-like，NHCH 2)，7.33(1H，br s，NH)，8.09(1H，m，NH)，8.81，9.09(各自为H，m，NH，NH+)。
实施例72
2-氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十四烷基氨基-1，3，5-三嗪盐酸盐
将150ml的正丙醇加入至27g(0.108mol)1-氨基十四烷盐酸盐和9.5g(0.113mol)的双氰胺中，并将混合物回流64小时。将冷却时生成的沉淀晶体(1-氨基十四烷盐酸盐)滤去，将滤液浓缩并冷却，得到无色晶体(粗N1-十四烷基-双胍盐酸盐)。然后于10.0g(30.0mmol)该晶体中加入100ml甲醇、80ml丙酮和3.0ml浓盐酸，混合物回流20小时。将溶剂于减压下蒸馏除去，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶1∶1→8∶1∶2)洗脱)，并从甲基乙基酮中重结晶，得到1.2g熔点为186-187℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(22H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，3.25(2H，br t-like，NHCH 2)，7.02，7.41(各自为2H，m)，8.68(1H，m)。
实施例73
2-乙氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将100ml甲醇、80ml丙酮和2.6ml浓盐酸加入至8.0g(24.0mmol)N1-乙基-N5-十二烷基-双胍盐酸盐中，混合物回流64小时。于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入100ml乙醇、60ml水和12.0ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸钠水溶液和水洗涤，并于减压下蒸馏除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到6.2g熔点为79-82℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.16(3H，t，J＝7Hz，NHCH2CH 3 )，1.1-1.4(18H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，1.53(2H，m，NHCH2CH 2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.31(4H，m，NHCH 2CH2，NHCH 2 CH3)，8.13(2H，m，NH×2)，9.12(2H，m，NH，NH+)。
实施例74
3，6-二氢-2，4-二辛氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将200ml丁醇、13ml(0.15mol)甲缩醛和1.2ml浓盐酸加入至5.8g(14.6mmol)N1，N5-二辛基-双胍二盐酸盐中，并将混合物回流28小时。于减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入50ml乙醇、30ml水和5.9ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，减压下浓缩并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸钠水溶液和水洗涤，溶剂于减压下蒸馏除去。残留物从甲基乙基酮中重结晶，得到2.1g熔点为117-121℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.4(20H，m)，1.54(4H，m，NHCH2CH 2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.30(4H，br t-like，NHCH 2CH2×2)，4.37(2H，s，CH2)，7.28(1H，m，NH)，8.22(2H，m，NH×2)。
实施例75
2-氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-1，3，5-三嗪硝酸盐
将17.0g(76.6mmol)1-氨基十二烷和6.5g(77.3mmol)双氰胺搅拌并于185-190℃下在油浴中加热40分钟。将混合物溶解于200ml乙醇中，并于该溶液中加入100ml丙酮和7.7ml浓盐酸。将溶液回流20小时，于减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇混合物(8∶2)洗脱)。将20g纯化产物溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合物中，并于该溶液中加入15ml的5N氢氧化钠和水。混合物充分搅拌，并以10％乙酸钠水溶液洗涤乙酸乙酯层。减压下蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于100ml甲醇中，并在冰冷却条件下于该溶液中加入3.0ml浓硝酸。溶剂于减压下蒸馏除去，残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶1∶1→8∶1∶2)洗脱)，得到6.2g淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(20H，m)，1.39(6H，s，(CH3)2C)，3.0-3.3(2H，m，NHCH 2)，7.10，8.01(各自为2H，m)，8.35(1H，m)。
实施例76
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-己氨基-1，3，5-三嗪葡萄糖酸盐
将70ml乙醇、35ml水和5ml的5N氢氧化钠加入至5.4g实施例68的残留物中，混合物回流1小时，减压下浓缩并以醚萃取。萃取物以水洗涤，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于丙酮中，并于其中加入5.4g(13.8mmol)50％葡萄糖酸溶液。将所生成的沉淀晶体从甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)中重结晶，得到3.6g熔点为103-105℃的无色晶体。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.80-0.95(6H，m，CH3×2)，1.1-1.7(20H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.1-3.4(4H，m，NHCH 2×2)，3.5-4.1(6H，m，葡萄糖酸)。
实施例77
4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪葡萄糖酸盐
将100ml醚、30ml水和1.7ml的5N氢氧化钠加入至3.0g(7.2mmol)实施例58的化合物中。将混合物搅拌，以水洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。残留物溶解于20ml丙酮中，并于该溶液中加入3.1g(7.9mmol)50％葡萄糖酸溶液。将所生成的沉淀晶体从甲基乙基酮和乙醇混合溶液(8∶2)的混合物中重结晶，得到2.0g熔点为122-124℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ：0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(12H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，2.27(3H，s，ArCH3)，3.0-3.9(6H，m，葡萄糖酸)，3.20(2H，br t-like，NHCH 2)，4.41(2H，s，ArCH2)，7.12，7.17(各自为2H，d，J＝8Hz，ArH)。
实施例78
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苄基氨基-1，3，5-三嗪葡萄糖酸盐
将100ml醚、30ml水和1.7ml的5N氢氧化钠加入至3.2g(7.6mmol)实施例48的化合物中，将混合物搅拌，以水洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。残留物溶解于20ml丙酮中，并于该溶液中加入3.1g(7.9mmol)50％葡萄糖酸溶液。将所生成的沉淀晶体从甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)中重结晶，得到3.4g熔点为102-104℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ：0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(14H，m)，1.38(6H，s，(CH3)2C)，3.0-3.9(6H，m，葡萄糖酸)，3.19(2H，br t-like，NHCH 2)，4.46(2H，s，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)。
实施例79
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-2-糠基氨基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将150ml甲醇、120ml丙酮和0.6ml浓盐酸加入至10.0g(23.7mmol)N1-糠基-N5-十二烷基-双胍二盐酸盐中，将混合物回流22小时，于减压下蒸馏除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯中，并于该溶液中加入11ml的5N氢氧化钠。将混合物搅拌，以10％乙酸钠水溶液洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(9∶1∶1)洗脱)，得到8.4g淡黄色树脂状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.4(18H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.52(2H，m，NHCH2CH 2)，1.93(3H，s，CH3COO-)，3.29(2H，m，NHCH 2CH2)，4.49(2H，m，糠基)，6.17，6.27，7.29(各自为H，m，糠基)，8.22，8.59(各自为H，NH)，9.13，9.26(各自为H，br s，NH，NH+)。
实施例80
3，6-二氢-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-2-(4-氨磺酰基苄基氨基)-1，3，5-三嗪
将100ml甲醇、80ml丙酮和0.3ml浓盐酸加入至5.5g(10.0mmol)N1-(4-氨磺酰基苄基)-N5-十二烷基-双胍二盐酸盐中。将混合物回流22小时，减压下蒸馏除去溶剂。于残留物中加入60ml乙醇、40ml水和6.2ml的5N氢氧化钠，混合物回流1小时，减压下浓缩并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸钠水溶液洗涤，以水洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)、然后从乙醇中重复重结晶，得到1.4g熔点为188-191℃的无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(20H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.26(2H，br dt-like，NHCH 2)，4.49(2H，m，ArCH2)，7.16(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)。
实施例81
2-氨基-4-辛氨基-1-(3-喹啉基)-1，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪二盐酸盐
将150ml甲醇、120ml丙酮和0.5ml浓盐酸加入至7.0g(18.6mmol)N1-(3-喹啉基)-N5-辛基-双胍二盐酸盐中。混合物回流26小时，并于其中进一步加入1.8ml浓盐酸。将混合物回流22小时，于减压下蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1)洗脱)，得到5.3g淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ：0.79(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(12H，m)，1.63(6H，s，(CH3)2C)，3.41(2H，t，J＝7Hz，NHCH 2)，7.6-9.3(6H，m，喹啉基)。
实施例82
4-辛氨基-2-(3-喹啉基氨基)-3，6-二氢-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸盐
将60ml乙醇、40ml水和5.5ml的5N氢氧化钠加入至4.0g(8.8mmol)实施例81的化合物中。混合物回流1小时，于减压下浓缩，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸钠水溶液洗涤，以水洗涤，并于减压下浓缩以除去溶剂。将残留物从甲基乙基酮和醚中重结晶，得到2.5g熔点为62-65℃的淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ：0.81(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.48(6H，s，(CH3)2C)，2.06(3H，s，CH3COO-)，3.30(2H，t，J＝7Hz，NHCH 2)，7.4-9.0(6H，m，喹啉基)。
参考例1
N1-(4-甲氧基苄基)-氰基胍(实施例1的制备方法1中的化合物9)
将800ml乙腈加入至70.0g(0.40mol)4-甲氧基苄胺盐酸盐和39.5g(0.44mol)二氰胺钠中。将混合物回流19小时，溶剂于减压下蒸馏除去。将残留物加热并溶解于甲醇中，滤去不溶物。于减压下蒸馏除去溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到67.0g熔点为89-92℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(3H，s，CH3O)，4.19(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.71(1H，m，NH)，6.90(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.1-7.3(1H，重叠，NH)。
参考例2
N1-(4-甲氧基苄基)-N5-癸基-双胍二盐酸盐(实施例1的制备方法1中的化合物11)
将40.0g(0.17mol)参考例1的化合物与27.4g(0.17mol)1-氨基癸烷悬浮于660ml二甲苯中，并于其中加入16ml的浓盐酸。将Dean Stark(水分馏器)连接至该悬浮液，将混合物回流8小时，然后于减压下浓缩以除去溶剂。将残留物溶解于70％乙腈水溶液中，并于冰冷却条件下向该溶液中加入28ml浓盐酸。将所生成的沉淀晶体从70％乙腈水溶液中重结晶，得到62.0g熔点为222-224℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.9-1.6(16H，m)，3.15(2H，m，NHCH 2)，3.74(3H，s，CH3O)，4.38(2H，m，ArCH2)，5.0-5.6(1H，br，NH)，6.92(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.32(2H，m，ArH)，8.4-9.6(3H，br，NH×3)。
参考例3
N1-4-甲氧基苯乙基-双胍盐酸盐(实施例15的制备方法2中的化合物15)
将200ml正丙醇加入至30.0g(0.16mol)4-甲氧基苯乙基胺盐酸盐和14.1g(0.17mol)双氰胺中，混合物回流24小时并冷却。将所生成的沉淀晶体滤去，滤液浓缩并冷却。将沉淀晶体从正丙醇中重结晶，得到22.6g熔点为136-139℃的无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.70(2H，t-like，ArCH 2 CH2)，3.27(2H，dt-like，ArCH2CH 2 )，3.72(3H，s，CH3O)，6.66(4H，m，NH)，6.87(2H，d，J＝9Hz，ArH)，6.7-7.1(2H，重叠，NH)，7.16(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.2-7.5(1H，br，NH+)。
参考例4
N1-己基-氰基胍(实施例68的制备方法1中的化合物9)
将300ml异丙醇加入至49.0g(0.36mol)1-己胺盐酸盐和35.0g(0.39mol)二氰胺钠，使混合物回流20小时。于减压下蒸馏除去溶剂，并于残留物中加入甲醇。加热混合物并滤去不溶物。于减压下蒸馏除去溶剂，并于残留物中加入二噁烷。将混合物加热、浓缩并冷却，得到35.2g无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(8H，m)，3.02(2H，br dt-like NHCH 2 )，6.61(2H，m，NH×2)，7.77(1H，m，NH)。
参考例5
N1-己基-N5-辛基-双胍二盐酸盐(实施例68的制备方法1中的化合物11)
将10.0g(59.4mmol)参考例4的化合物与8.1g(62.4mmol)1-氨基辛烷悬浮于200ml二甲苯中，并于其中加入5.7ml浓盐酸。将Dean Stark(水分馏器)连接至该悬浮液，将混合物回流8小时。于减压下蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于100ml的70％乙腈水溶液中，并于其中加入9.9ml浓盐酸。将溶液进行冰冷却，得到16.2g无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，D2O)δ：0.87(6H，m，CH3×2)，0.15-1.40(16H，m)，1.52(4H，m，NHCH2CH 2 ×2)，3.18(4H，t，J＝7Hz，NHCH 2 CH2×2)。
<抗菌活性试验>
为了调查各实施例中所得化合物的抗菌活性，根据日本化学治疗学会(Japanese Society of Chemotherapy)的标准方法测定出了各化合物的最小抑制浓度(MIC)。
采用金黄色葡萄球菌(S.aureus)209PJC，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)97-115，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌KM 97-53，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌KM97-108，耐万古霉素肠球菌(VRE)49，大肠杆菌(E.coli)NIHJ JC-2，绿脓杆菌(P.aeruginosa)PAO-1，绿脓杆菌No.12，绿脓杆菌KM97-5这九种细菌作为试验细菌，并采用Mueller-Hinton Broth(DIFCO)作为培养基。将一个铂环的试验细菌接种入20ml培养基中，于37℃处实施静止培养16-20小时，然后以无菌生理盐水将每种细菌稀释至105/ml，稀释后的细菌用作试验细菌溶液。
然后将各化合物溶解于甲醇中，以培养基进行1/2分段稀释，用以制备供灵敏度测量的培养基，并将各2ml分配入试管中。将培养基中的化合物浓度调至100μg/ml及其2n倍(n＝-10至1)。将25μl的试验细菌溶液接种入每一灵敏度培养基中，并在37℃下培养20-24小时后进行测定，并测量出生长被完全抑制时的最小浓度(最小抑制浓度，MIC)。采用20％氯己定葡萄糖酸盐溶液(由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造)作为对照药物进行类似试验。
试验结果如下表中所示。表中的数值代表以μg/ml为单位表示的MIC。
表1
Figure C20038010628900731
表2
Figure C20038010628900741
表3
Figure C20038010628900742
表4
Figure C20038010628900743
表5
Figure C20038010628900751
表6
Figure C20038010628900752
表7
Figure C20038010628900753
表8
Figure C20038010628900761
表9
表10
Figure C20038010628900763
表11
Figure C20038010628900771
表12
Figure C20038010628900772
表13
Figure C20038010628900773
表14
Figure C20038010628900781
<杀菌活性试验>
采用酚系数测量方法，评价了实施例1，2，4，15(1)，22，31，37，38(2)，43(1)，43(2)，48，49，56，58，65，68，69，72和82的化合物和对照药物的杀菌活性。
采用与抗菌活性试验相同的细菌种类作为试验细菌；作为待使用的培养基，采用SCD培养基(Eiken Chemical CO.Ltd.制造)作为前培养基，采用心浸液肉汤培养基(Eiken Chemical CO.Ltd.制造)作为杀菌处理后供试验溶液中活细菌生长的培养基。将一个铂环的试验细菌接种入20ml培养基中，于37℃处实施静止培养18-20小时，并以无菌生理盐水将细胞调节至1×107/ml，稀释后的细菌用作试验细菌溶液。
然后以无菌水将处于甲醇中的各化合物溶液进行1/2阶跃稀释，各自将5ml分发入试验管，于其中加入0.5ml前面制备的试验细菌溶液，并将混合物充分掺合。经1分钟，3分钟和5分钟后，采集5μl试验溶液并接种入2ml的心脏注入肉汤培养基中，将该培养基于37℃下培养40-48小时，测定是否存在细菌的生长。试验进行三次，两次或两次以上未识别出细菌生长时的最小浓度即采纳为最小杀菌浓度(MBC值)。采用20％氯己定葡萄糖酸盐溶液(由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造)作为对照药物进行类似试验。
试验结果如下表中所示。表中的数值代表以μg/ml为单位表示的MBC。
表15
Figure C20038010628900791
表16
Figure C20038010628900792
表17
Figure C20038010628900793
表18
表19
表20
Figure C20038010628900803
表21
Figure C20038010628900811
表22
Figure C20038010628900812
表23
表24
Figure C20038010628900821
工业适用性
由于作为本发明活性成分的化合物(1)具有强抗菌活性和杀菌活性，因而其非常适合用作抗菌剂或杀菌/消毒剂。

Claims (12)

1.以通式(1a)表示的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐：
Figure C2003801062890002C1
其中R1表示(i)苯基或苯基烷基，所述苯基或苯基烷基的苯环任选被选自C1-6烷氧基、羟基、卤原子、C1-6卤烷基、C1-6烷基、磺酰胺基和C1-6卤烷氧基的1～3个取代基取代，(ii)萘基或萘基烷基，(iii)杂环基、杂环基烷基或杂环氨烷基，(iv)1-16个碳原子的烷基，或(v)环烷基或环烷基-烷基；
R1’表示连接至二氢三嗪环的1位或3位氮原子上的氢原子；
R21表示7-16个碳原子的烷基；
R3和R4表示：R3是氢原子或甲基，R4是氢原子或甲基；和
虚线表示双键位置在1与2之间或2与3之间。
2.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是苯基或苯基烷基，其各自任选被1-3个选自氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基所取代；R21是正辛基、正壬基或正癸基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
3.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是苯基、苄基或2-苯乙基，其各自任选被1-3个选自氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基所取代；R21是正辛基、正壬基或正癸基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
4.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是苯基、苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苄基、3，4-二氯苄基或2-苯乙基；R21是正辛基、正壬基或正癸基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
5.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是4-甲基苄基；R21是正辛基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
6.根据权利要求5的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中所述二氢三嗪化合物的药理学上可容许的盐是4-辛氨基-3，6-二氢-6，6-二甲基-2-(4’-甲基苄基氨基)-1，3，5-三嗪葡萄糖酸盐。
7.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是正己基、正庚基或环己基甲基；R21是正庚基或正辛基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
8.根据权利要求1的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐，其中R1是萘基、杂环基或杂环基烷基；R21是正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基；R3和R4各自为甲基；R1’是连接至二氢三嗪环的1或3位氮原子上的氢原子。
9.外用杀菌/消毒剂，含有权利要求1中定义的以通式(1a)表示的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐作为活性成分。
10.根据权利要求9的外用杀菌/消毒剂，其含有权利要求2-8任一项中定义的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐作为活性成分。
11.杀菌/消毒方法，包含将有效量的权利要求1中定义的以通式(1a)表示的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐外部施用至医疗工作者的手或手臂，或者杀菌或消毒医疗设备，或者需要杀菌或消毒的医疗环境。
12.权利要求1中定义的以通式(1a)表示的二氢三嗪化合物或其互变异构体或其药理学上可容许的盐在制备外用杀菌/消毒剂中的应用。
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CN107033093B (zh) * 2017-06-07 2019-09-03 浙江工业大学 N-取代磺酰胺类化合物及其制备方法与应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.37 No.9. 1993
. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.39 No.1. 1995
. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.39 No.11. 1995
. Journal of Medicinal Chemistry,Vol.10 No.5. 1967
. Journal of Medicinal Chemistry,Vol.20 No.2. 1977
. Journal of Medicinal Chemistry,Vol.28 No.11. 1985
. Journal of Medicinal Chemistry,Vol.28 No.12. 1985
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.37 No.9. 1993 *
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.39 No.1. 1995 *
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.39 No.11. 1995 *
Journal of Medicinal Chemistry,Vol.10 No.5. 1967 *
Journal of Medicinal Chemistry,Vol.20 No.2. 1977 *

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