KR101553568B1 - 메트포르민 및 파라알데히드 유도체로부터 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법 - Google Patents

메트포르민 및 파라알데히드 유도체로부터 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는 방법:
[화학식 I]
Figure 112010052658843-pct00008

[식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 청구항 제1항에서 정의된 의미를 가짐];
[화학식 II]
Figure 112010052658843-pct00009

[식 중,
R1, R2, R3, R4 는 상기 정의된 의미를 가짐];
[화학식 III]
Figure 112010052658843-pct00010

[식 중,
R5, R6 은 상기 정의된 의미를 가짐].

Description

메트포르민 및 파라알데히드 유도체로부터 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF 3,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE DERIVATIVES FROM METFORMIN AND PARALDEHYDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010052658843-pct00001
[식 중,
R1, R2 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A를 나타내며,
R3, R4 는 각각 서로 독립적으로 H, A, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Ar 또는 Het를 나타내며,
R5 및 R6 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 알킬렌을 나타내며,
R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA 또는 (CH2)mOH를 나타내며,
R5 및 R6 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 알킬렌을 나타내며, 여기에서 하나의 CH2 기는 O, NH 또는 NA에 의해 치환될 수 있거나 및/또는 하나의 H 원자는 OH에 의해 치환될 수 있으며,
Ar은, 비치환된 또는 Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A 및/또는 COA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며,
Het는, 비치환된 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA 및/또는 =O(카르보닐 산소)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
A는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 비분지형 또는 분지형 알킬, 또는 탄소수 3 내지 7의 시클릭 알킬을 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며,
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며,
n은 0, 1 또는 2를 나타냄];
[화학식 II]
Figure 112010052658843-pct00002
[식 중,
R1, R2, R3, R4 는 상기 정의된 의미를 가짐];
[화학식 III]
Figure 112010052658843-pct00003
[식 중,
R5, R6 은 상기 정의된 의미를 가짐].
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 유럽등록공보 EP　1250328 B1에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
놀랍게도, 디히드로-1,3,5-트리아진아민 유도체의 합성 과정에서의 연구는 화학식 I의 화합물이 선행기술에 비해 적어도 유사하거나 또는 더 높은 수율로 수득될 수 있다는 것을 보여주었으며, 여기에서 언급될 수 있는 중요한 이점은 훨씬 더 짧은 반응시간 및 더 적은 폐기물이다. 따라서, 이는 또한 상당히 더 낮은 에너지 소비를 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법에서는 생성된 화학식 I의 화합물의 분자 당 1개의 물 분자가 유리된다. 선행기술의 방법에서는, 생성된 화학식 I의 화합물의 분자 당 2개의 알코올 분자가 유리된다.
특히, 화합물 4-아미노-3,6-디히드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6 은 특별히 다르게 정의되지 않는 한, 화학식 I에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 I은 또한 광학활성 형태(입체이성질체), 예컨대 에난티오머를 포함한다.
바람직한 출발물질로서 메트포르민(metformin)은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112010052658843-pct00004
.
A는 비분지형(선형) 또는 분지형의 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬을 나타낸다. A는 바람직하게는 메틸, 뿐만 아니라 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 뿐만 아니라 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A는 더 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A는 더욱 특히 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
시클릭알킬(시클로알킬)은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로-펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
알케닐은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며, 바람직하게는 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다.
알키닐은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며, 바람직하게는 C=CH 또는 C=C-CH3을 나타낸다.
Ar은, 예를 들어 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로-페닐, 2,3-디아미노-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar은 특히 바람직하게는 페닐, 히드록시페닐 또는 메톡시페닐을 나타낸다.
추가적인 치환에 관계없이, Het는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
또한, 헤테로시클릭 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
따라서, 추가적인 치환에 관계없이 Het는 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디-히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 더 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌릴, 2-옥소-1,3-디히드로인돌릴 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 또한 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조[1,3]디-옥솔릴, 인다졸릴 또는 벤조[2,1,3]티아디아졸릴을 나타내며, 이는 각각 비치환된 또는 A, COOA, Hal 및/또는 =O(카르보닐 산소)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼친환된 것이다.
R1, R2 는 바람직하게는 A를 나타낸다.
R3, R4 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R5 는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R6 는 바람직하게는 A를 나타낸다.
더욱 특히 바람직하게는 R1, R2 는 메틸을 나타내며, R3, R4 는 H를 나타내며, R5 는 H를 나타내며, R6 은 메틸을 나타낸다.
일반 화학식 II의 화합물은 비구아니드(biguanide)이며, 이의 합성은 당업자에 의해 숙련되어 있다. 상기 화합물의 합성이 기재되어 있는 일부 문헌은 예를 들어 FR　1　537　604; FR　2　132　396; K.H. Slotta and R. Tschesche, Ber., 1929 (62b), 1398; S.L. Shapiro, V.A. Parrino, E. Rogow and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3725; S.L. Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3728 and S.L. Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 4636이 인용된다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응은 적합한 극성 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림: diglyme); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO); 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물에서 진행된다.
이소부탄올, 뿐만 아니라 에탄올 및 이소-프로판올이 특히 바람직하다.
사용되는 조건에 의존하여, 반응시간은 수분 내지 14일 사이, 특히 바람직하게는 3시간 내지 12시간 사이이며; 반응온도는 약 50℃ 내지 150℃ 사이, 일반적으로는 90℃ 내지 120℃ 사이이다.
반응은 유기산 또는 무기산의 존재하에서 실시된다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 뿐만 아니라 유기산, 특히 지방족, 지환식, 방향지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로시클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노- 및 디-술폰산, 라우릴황산을 사용할 수 있다. 또한, 산성 양이온 교환 수지, 예를 들어 시판되는 Dowex® 또는 Amberlyst® 수지가 적합하다. p-톨루엔술폰산, 뿐만 아니라 염화수소산, 메탄술폰산, 황산 또는 캠퍼술폰산, 또는 산성 양이온 교환 수지, 예를 들어 Dowex®50, Amberlyst®15 또는 Dowex®DR-2030이 더욱 특히 바람직하다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매에서 당량의 염기 및 산을 반응시키고 이어서 증발에 의해, 관련 산부가염으로 전환될 수 있다. 본 반응에 대해 특히 적합한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 뿐만 아니라 유기산, 특히 지방족, 지환식, 방향지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로시클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노- 및 디-술폰산, 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용가능하지 않은 산을 갖는 염, 예를 들어 피크르산염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃이다. 하기의 실시예에서, "통상의 워크업(work-up)"은 하기를 의미한다: 필요하다면 물이 첨가되고, 필요하다면 pH는 2 내지 10 사이의 값으로 조절되며, 이는 최종 생성물의 구조에 의존하며, 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되며, 상은 분리되며, 유기상은 황산나트륨에서 건조되고 증발되며, 생성물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제됨.
4-아미노-3,6-디히드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염화수소산염의 제조
비교예
500　ml의 이소부탄올에서 250.2　g의 메트포르민 염화수소산염, 213.6　g의 아세트알데히드 디에틸 아세탈 및 12.5　g의 톨루엔-4-술폰산 일수화물의 혼합물을 40 시간 동안 환류 하에서 가열한다. 용매의 일부를 증류에 의해 제거한다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 백색 침전물을 분리시켜, 224.7g(77.4%)의 4-아미노-3,6-디히드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염화수소산염이 수득된다.
실시예 1
2405.9　g의 이소부탄올에서 1002.6　g의 메트포르민 염화수소산염, 359.1　g의 파라알데히드 및 51.6　g의 톨루엔-4-술폰산 일수화물의 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에서 가열한다. 용매의 일부를 증류에 의해 제거한다. 혼합물을 12℃까지 냉각시키고, 백색 침전물을 분리시켜, 953.8g(81.4%)의 4-아미노-3,6-디히드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염화수소산염이 수득된다.
실시예 2
237.8　ml의 이소부탄올에서 100.1　g의 메트포르민 염화수소산염, 36.5　g의 파라알데히드 및 4　g의 Dowex DR-2030의 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에서 가열한다. 촉매는 이어서 여과되며, 용매의 일부가 증류에 의해 제거된다. 용액의 나머지는 10-15℃까지 냉각되고, 백색 침전물이 분리되어, 93.5g(80.7%)의 4-아미노-3,6-디히드로-2-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진 염화수소산염이 수득된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 산부가염의 제조방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물의 반응을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112015050002401-pct00005

    [식 중,
    R1, R2 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A를 나타내며,
    R3, R4 는 각각 서로 독립적으로 H, A, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, Ar 또는 Het를 나타내며,
    R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA 또는 (CH2)mOH를 나타내며,
    R5 및 R6 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 알킬렌을 나타내며, 여기에서 하나의 CH2 기는 O, NH 또는 NA에 의해 치환될 수 있거나 및/또는 하나의 H 원자는 OH에 의해 치환될 수 있으며,
    Ar은, 비치환된 또는 Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A 및/또는 COA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며,
    Het는, 비치환된 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA 및/또는 =O(카르보닐 산소)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
    A는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 비분지형 또는 분지형 알킬, 또는 탄소수 3 내지 7의 시클릭 알킬을 나타내며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며,
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며,
    n은 0, 1 또는 2를 나타냄];
    [화학식 II]
    Figure 112015050002401-pct00006

    [식 중,
    R1, R2, R3, R4 는 상기 정의된 의미를 가짐];
    [화학식 III]
    Figure 112015050002401-pct00007

    [식 중,
    R5, R6 은 상기 정의된 의미를 가짐].
  2. 제1항에 있어서,
    상기 반응이 유기산 또는 무기산 또는 산성 양이온 교환 수지의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 파라-톨루엔술폰산 또는 산성 양이온 교환 수지의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 극성 용매에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 이소부탄올에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2가 A를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3, R4가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5가 H를 나타내고 R6이 A를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2가 메틸을 나타내고 R3, R4가 H를 나타내고, R5가 H를 나타내고, R6이 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022300B1 (ru) 2010-12-01 2015-12-30 Поксел Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты
KR20200102982A (ko) 2017-10-02 2020-09-01 폭셀 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법
MX2020013210A (es) 2018-06-06 2021-02-26 Metavant Sciences Gmbh Metodos de tratamiento de sujetos que padecen diabetes con enfermedad renal cronica.
CA3103324A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
CN109655544B (zh) * 2018-12-25 2022-08-12 广东华南药业集团有限公司 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
EP1574503B1 (en) 2002-12-17 2013-03-13 Hamari Chemicals, Ltd. 2,4-Diamino-1,3,5-triazine derivative

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1537604A (fr) 1966-09-26 1968-08-23 Sandoz Sa Procédé de préparation de biguanides
GB1250531A (ko) * 1969-01-01 1971-10-20
DE2117015A1 (de) 1971-04-02 1972-10-26 Schering Ag 1,2-Biguanide
SU458538A1 (ru) * 1973-06-14 1975-01-30 Уфимский Нефтяной Институт Способ совместного получени 1,3диеновых углеводородов и гексаметилентетрамина
JPH061779A (ja) * 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
US5767294A (en) * 1993-02-17 1998-06-16 Hoechst Celanese Corporation Process for the production of trioxane from formaldehyde
US5627282A (en) * 1996-01-03 1997-05-06 Yukong Limited Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives
CN100551916C (zh) * 2002-12-17 2009-10-21 浜理药品工业株式会社 新的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪衍生物
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
TWI410413B (zh) * 2006-04-26 2013-10-01 Sumitomo Seika Chemicals Preparation method of methylene disulfonate compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055122A1 (fr) 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
EP1574503B1 (en) 2002-12-17 2013-03-13 Hamari Chemicals, Ltd. 2,4-Diamino-1,3,5-triazine derivative

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