EA017062B1 - Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина - Google Patents

Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина Download PDF

Info

Publication number
EA017062B1
EA017062B1 EA201001252A EA201001252A EA017062B1 EA 017062 B1 EA017062 B1 EA 017062B1 EA 201001252 A EA201001252 A EA 201001252A EA 201001252 A EA201001252 A EA 201001252A EA 017062 B1 EA017062 B1 EA 017062B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
atoms
formula
reaction
denote
Prior art date
Application number
EA201001252A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001252A1 (ru
Inventor
Маттиас Хельмрайх
Майк Бранднер
Original Assignee
Поксел Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Поксел Сас filed Critical Поксел Сас
Publication of EA201001252A1 publication Critical patent/EA201001252A1/ru
Publication of EA017062B1 publication Critical patent/EA017062B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения соединений формулы Iв которой R, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, который включает реакцию между соединением формулы IIв которой R, R, R, Rимеют значения, указанные ранее, и соединением формулы IIIв которой R, Rимеют значения, указанные ранее.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I
Р2 К3
I н I ϊ к4
Р' ре в которой К1, К2, каждый независимо друг от друга, обозначают Н или А;
Я3, К4, каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А, алкенил, содержащий 2-6 атомов С, алкинил, содержащий 2-6 атомов С, Аг или Не!;
К5 и К6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С;
К5, К6, каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А, (СН2)пАг, (СН2)тОАг, (СН2)тОА или (СН2)тОН;
К5 и К6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, в котором одна группа СН2 может быть заменена О, ΝΉ или ΝΑ и/или в котором 1 атом Н может быть замещен группой ОН;
Аг обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой На1, А, ОА, ОН, СООН, СООА, СН ΝΉ2, NНΑ, NΑ2, 8О2А и/или СОА;
Не! обозначает моно-, би- или трициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещенным или моно-, диили тризамещенным группой На1, А, ОН, ОА, ΝΉ2, (СН2)пАг, ННА, НА2, СООН, СООА и/или =О (карбонильным кислородом);
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть замещены Е, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;
На1 обозначает Е, С1, Вг или I;
т обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п обозначает 0, 1 или 2, и их кислотно-аддитивных солей, который включает реакцию между ргВ
IН I * Υ ϊ
ΝΗ ΝΗ в которой К1, К2, К3, К4 имеют значения, указанные ранее, соединением формулы II и соединением формулы III
Р6 к5
в которой К5, К6 имеют значения, указанные ранее.
Предшествующий уровень техники
Другие способы получения соединений формулы I известны из документа ЕР 1250328 В1.
Сущность изобретения
Соединения формулы I являются подходящими для применения при лечении заболеваний, связан ных с синдромом инсулинорезистентности.
Как это ни удивительно, но исследования в ходе синтеза производных дигидро-1,3,5-триазинамина продемонстрировали возможность получения соединений формулы I, по меньшей мере, со сравнимым или более высоким выходом в сопоставлении с тем, что имело место на предшествующем уровне техники, где кардинальные преимущества, которые могут быть упомянуты в данном случае, заключаются в значительно укороченном времени реакции и уменьшенном количестве отходов производства. Соответственно это также означает и уменьшенное энергопотребление.
Таким образом, в способе, соответствующем изобретению, на одну молекулу образующегося соединения формулы I высвобождается одна молекула воды.
В способе предшествующего уровня техники на одну молекулу образующегося соединения формулы I высвобождаются две молекулы спирта.
В частности, способом по изобретению получают 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил1,3,5-триазин.
Ранее и далее радикалы К1, К2, К3, К4, К5, К6 имеют значения, указанные для формулы I, если только
- 1 017062 однозначно не будет указано другое.
Формула I также включает и оптически активные формы (стереоизомеры), такие как энантиомеры. Метформин в качестве предпочтительного исходного материала обладает структурой
А обозначает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно обозначает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,
1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.
Кроме того, А предпочтительно обозначает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. В частности, в высшей степени предпочтительно А обозначает метил.
Циклический алкил (циклоалкил) предпочтительно обозначает циклопропил, циклобутил, цикло пентил, циклогексил или циклогептил.
Алкенил содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, а предпочтительно обозначает винил или пропенил. Алкинил содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, а предпочтительно обозначает С^СН или С^С-СН3.
Аг обозначает, например, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или паминофенил, о-, м- или п-(Ц-метиламино)фенил, о-, м- или п-(Ц-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или υ-(Ν,Νдиметиламино)фенил, о-, м- или п-(№этиламино)фенил, о-, м- или п-(^№диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или пацетилфенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2амино-6-хлорфенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-иодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
В частности, предпочтительно Аг обозначает фенил, гидроксифенил или метоксифенил.
Вне зависимости от дальнейших замещений Не! обозначает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82Н-бензо[1,4]оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил.
Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Вне зависимости от дальнейших замещений Не!, таким образом, также может, например, обозначать 2,3дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил,
1.2.3.4- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, более предпочтительно
2.3- метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил,
3.4- (дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил
- 2 017062 или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Н-хиназолинил, 2,3дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3дигидроиндолил, 2-оксо-1,3-дигидроиндолил или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.
Не! предпочтительно обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо [1,3] диоксолил, индазолил или бензо[2,1,3]тиадиазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой А, СООА, На1 и/или =0 (карбонильным кислородом).
К1, Я2 предпочтительно обозначают А.
Я3, Я4 предпочтительно обозначают Н.
Я5 предпочтительно обозначает Н.
Я6 предпочтительно обозначает А.
В частности, в высшей степени предпочтительно
Я1, Я2 обозначают метил;
Я3, Я4 обозначают Н;
Я5 обозначает Н;
Я6 обозначает метил.
Соединения общей формулы II представляют собой бигуаниды, синтезом которых владеют рядовые специалисты в соответствующей области техники. В порядке примера цитируются некоторые публикации, в которых описывается синтез таких соединений, (РЯ 1537604; РЯ 2132396; К.Н. §1ойа апб Я. Тксйексйе, Вег., 1929 (62Ь), 1398; §.Ь. 8йар1го, У.А. Ратпо, Е. Яодо\г апб Ь. Ргеебтап, 1. Огд. Сйет., 1959 (81), 3725; §.Ь. §йарйо, У.А. Ратпо апб Ь. Ргеебтап, 1. Огд. Сйет., 1959 (81), 3728 и §.Ь. §йарйо, У.А. Ратпо апб Ь. Ргеебтап, 1. Огд. Сйет., 1959 (81), 4636).
Реакция между соединениями II и III протекает в подходящем полярном растворителе, таком как, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол, изобутанол или третбутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликолей, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси упомянутых растворителей.
В частности, предпочтение отдается изобутанолу, кроме того, этанолу и изопропанолу.
В зависимости от использующихся условий время реакции находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, в частности предпочтительно от 3 до 12 ч; температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50 до 150°, обычно от 90 до 120°.
Реакцию проводят в присутствии органической или неорганической кислоты. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатическую, алициклическую, аралифатическую, ароматическую или гетероциклическую моно- или полиосновную карбоновую, сульфоновую или серную кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и -дисульфоновую кислоты, лаурилсерную кислоту. Подходящими также являются кислотные катионные ионообменные смолы, такие как, например, коммерчески доступные смолы Оо\\'ех® или АтЬебуЦ®. В частности, очень большое предпочтение отдается птолуолсульфоновой кислоте, кроме того, хлористо-водородной кислоте, метансульфоновой кислоте, серной кислоте или камфорсульфоновой кислоте или кислотным катионным ионообменным смолам, например Эо\\'ех® 50, АтЬебуЦ® 15 или Оо\гех® ОЯ-2030.
Основание формулы I при использовании кислоты может быть превращено в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, в результате проведения реакции между эквивалентными количествами основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Кислотами, в особенности подходящими для данной реакции, являются те, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная
- 3 017062 кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатическую, алициклическую, аралифатическую, ароматическую или гетероциклическую моно- или полиосновную карбоновую, сульфоновую или серную кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и -дисульфоновую кислоты, лаурилсерную кислоту. Для выделения и/или очистки соединений формулы I могут быть использованы соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты.
Ранее и далее все температуры приведены в °С. В следующих далее примерах обычная обработка обозначает в случае необходимости добавление воды, доведение значения рН в случае необходимости до величин в диапазоне от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, экстрагирование смеси этилацетатом или дихлорметаном, разделение фаз, высушивание органической фазы над сульфатом натрия и упаривание и очистка продукта при использовании хроматографии на силикагеле и/или в результате кристаллизации.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Получение гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил- 1,3,5-триазина. Сравнительный пример.
Смесь 250,2 г гидрохлорида метформина, 213,6 г ацетальдегиддиэтилацеталя и 12,5 г моногидрата толуол-4-сульфоновой кислоты в 500 мл изобутанола при кипячении нагревают в течение 40 ч. Некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Смесь охлаждают до 10°С и отделяют белый осадок, получая 224,7 г (77,4%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил-1,3,5триазина.
Пример 1.
Смесь 1102,6 г гидрохлорида метформина, 359,1 г паральдегида и 51,6 г моногидрата толуол-4сульфоновой кислоты в 2405,9 г изобутанола при кипячении нагревают в течение 6 ч. Некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Смесь охлаждают до 12°С и отделяют белый осадок, получая 953,8 г (81,4%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина.
Пример 2.
Смесь 100,1 г гидрохлорида метформина, 36,5 г паральдегида и 4 г Ωο\\όχ® ИЯ-2030 в 237,8 мл изобутанола при кипячении нагревают в течение 6 ч. После этого катализатор отфильтровывают и некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Остаток раствора охлаждают до 10-15°С и отделяют белый осадок, получая 93,5 г (80,7%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6метил-1,3,5-триазина.

Claims (9)

1. Способ получения соединений формулы I в2 В3 в4
В5 Εθ в которой Я1, К2, каждый независимо друг от друга, обозначают Н или А;
Я3, К4, каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А, алкенил, содержащий 2-6 атомов С, алкинил, содержащий 2-6 атомов С, Аг или Не!;
Я5 и Я6 совместно обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, или
Я5, Я6, каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А, (СН2)пАг, (СН2)тОАг, (СН2)тОА или (СН2)тОН, или
Я5 и Я6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, в котором одна группа СН2 может быть заменена О, ИН или ИА, и/или в котором 1 атом Н может быть замещен группой ОН;
Аг обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой На1, А, ОА, ОН, СООН, СООА, СИ, ИН2, ИНА, ИА2, 8О2А и/или СОА;
Не! обозначает моно-, би- или трициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещенным или моно-, диили тризамещенным группой На1, А, ОН, ОА, ИН2, (СН2)пАг, ИНА, ИА2, СООН, СООА и/или =О (карбонильным кислородом);
- 4 017062
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть замещены Е, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;
На1 обозначает Е, С1, Вг или I;
т обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
η обозначает 0, 1 или 2, и их кислотно-аддитивных солей, который включает реакцию между соединением формулы II
II
ΝΗ ΝΗ в которой К1, В2, В3, В4 имеют значения, указанные ранее, и соединением формулы III
К6 Кб
О... ю к® к®
III в которой В5, В6 имеют значения, указанные ранее.
2. Способ по п.1, где реакцию проводят в присутствии органической или неорганической кислоты или кислотной катионной ионообменной смолы.
3. Способ по п.1 или 2, где реакцию проводят в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты или кислотной катионной ионообменной смолы.
4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, где реакцию проводят в полярном растворителе.
5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, где реакцию проводят в изобутаноле.
6. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-5, в котором В1, В2 обозначают А.
7. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-6, в котором В3, В4 обозначают Н.
8. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-7, в котором В5 обозначает Н; В6 обозначает А.
9. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-8, в котором В1, В2 обозначают метил; В3, В4 обозначают Н; В5 обозначает Н; В6 обозначает метил.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001252A 2008-02-02 2009-01-15 Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина EA017062B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008007314A DE102008007314A1 (de) 2008-02-02 2008-02-02 Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
PCT/EP2009/000212 WO2009095159A1 (de) 2008-02-02 2009-01-15 Verfahren zur herstellung von 3, 6-dihydro-l, 3, 5-triazinderivaten aus metformin- und paraldehydderivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001252A1 EA201001252A1 (ru) 2010-12-30
EA017062B1 true EA017062B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=40459622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001252A EA017062B1 (ru) 2008-02-02 2009-01-15 Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8461331B2 (ru)
EP (1) EP2240456B1 (ru)
JP (1) JP5542066B2 (ru)
KR (1) KR101553568B1 (ru)
CN (1) CN101932566B (ru)
AR (1) AR070329A1 (ru)
AT (1) ATE519752T1 (ru)
AU (1) AU2009210293B2 (ru)
BR (1) BRPI0907052B8 (ru)
CA (1) CA2713236C (ru)
CY (1) CY1111837T1 (ru)
DE (1) DE102008007314A1 (ru)
DK (1) DK2240456T3 (ru)
EA (1) EA017062B1 (ru)
ES (1) ES2368116T3 (ru)
HR (1) HRP20110644T1 (ru)
IL (1) IL206816A (ru)
MX (1) MX2010008282A (ru)
PL (1) PL2240456T3 (ru)
PT (1) PT2240456E (ru)
RS (1) RS51968B (ru)
SI (1) SI2240456T1 (ru)
WO (1) WO2009095159A1 (ru)
ZA (1) ZA201006211B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022300B1 (ru) 2010-12-01 2015-12-30 Поксел Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты
KR20200102982A (ko) 2017-10-02 2020-09-01 폭셀 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법
MX2020013210A (es) 2018-06-06 2021-02-26 Metavant Sciences Gmbh Metodos de tratamiento de sujetos que padecen diabetes con enfermedad renal cronica.
CA3103324A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
CN109655544B (zh) * 2018-12-25 2022-08-12 广东华南药业集团有限公司 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU368752A3 (ru) * 1969-01-01 1973-01-26
SU458538A1 (ru) * 1973-06-14 1975-01-30 Уфимский Нефтяной Институт Способ совместного получени 1,3диеновых углеводородов и гексаметилентетрамина
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
EP1574503A1 (en) * 2002-12-17 2005-09-14 Hamari Chemicals Co., Ltd. Novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative
RU2005134685A (ru) * 2003-04-10 2006-06-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Способ разделения аминов, которые являются полезными для лечения расстройств, ассоциированных с синдромом инсулинрезистентности

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1537604A (fr) 1966-09-26 1968-08-23 Sandoz Sa Procédé de préparation de biguanides
DE2117015A1 (de) 1971-04-02 1972-10-26 Schering Ag 1,2-Biguanide
JPH061779A (ja) * 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
US5767294A (en) * 1993-02-17 1998-06-16 Hoechst Celanese Corporation Process for the production of trioxane from formaldehyde
US5627282A (en) * 1996-01-03 1997-05-06 Yukong Limited Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives
CN100551916C (zh) * 2002-12-17 2009-10-21 浜理药品工业株式会社 新的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪衍生物
TWI410413B (zh) * 2006-04-26 2013-10-01 Sumitomo Seika Chemicals Preparation method of methylene disulfonate compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU368752A3 (ru) * 1969-01-01 1973-01-26
SU458538A1 (ru) * 1973-06-14 1975-01-30 Уфимский Нефтяной Институт Способ совместного получени 1,3диеновых углеводородов и гексаметилентетрамина
WO2001055122A1 (fr) * 2000-01-26 2001-08-02 Lipha Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
EP1574503A1 (en) * 2002-12-17 2005-09-14 Hamari Chemicals Co., Ltd. Novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative
RU2005134685A (ru) * 2003-04-10 2006-06-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Способ разделения аминов, которые являются полезными для лечения расстройств, ассоциированных с синдромом инсулинрезистентности

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011510940A (ja) 2011-04-07
CN101932566B (zh) 2013-04-10
CA2713236C (en) 2016-03-22
AU2009210293A1 (en) 2009-08-06
AR070329A1 (es) 2010-03-31
ATE519752T1 (de) 2011-08-15
KR20100103698A (ko) 2010-09-27
EP2240456A1 (de) 2010-10-20
CN101932566A (zh) 2010-12-29
MX2010008282A (es) 2010-11-30
PT2240456E (pt) 2011-09-27
WO2009095159A1 (de) 2009-08-06
DE102008007314A1 (de) 2009-08-06
ZA201006211B (en) 2011-05-25
CY1111837T1 (el) 2015-10-07
KR101553568B1 (ko) 2015-09-16
RS51968B (en) 2012-02-29
IL206816A0 (en) 2010-12-30
ES2368116T3 (es) 2011-11-14
BRPI0907052B8 (pt) 2021-05-25
SI2240456T1 (sl) 2012-01-31
EP2240456B1 (de) 2011-08-10
CA2713236A1 (en) 2009-08-06
DK2240456T3 (da) 2011-09-26
JP5542066B2 (ja) 2014-07-09
IL206816A (en) 2013-02-28
PL2240456T3 (pl) 2011-11-30
BRPI0907052B1 (pt) 2020-09-24
HRP20110644T1 (hr) 2011-10-31
US8461331B2 (en) 2013-06-11
BRPI0907052A2 (pt) 2015-07-07
AU2009210293B2 (en) 2013-05-23
US20110118463A1 (en) 2011-05-19
EA201001252A1 (ru) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017062B1 (ru) Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина
EP3419974B1 (en) Process for the separation of enantiomers of piperazine derivatives
US8703940B2 (en) Process for preparing 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives
KR20010102428A (ko) 인자 ｘａ 억제제로서의 피라졸-３-온 유도체
ZA200502457B (en) Method for the production of monoalkylamino ketones.
US20120016121A1 (en) Process for the separation of enantiomers of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives
RU2343149C2 (ru) Способ получения n-арилморфолинонов, промежуточные соединения и способ их получения
US9399621B2 (en) Process for preparing substituted indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM