BRPI0907052B1 - Processo para a preparação de compostos - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de compostos. processo para a preparação de compostos de fórmula i em que r1, r2, r3, r4, r5 e r6 terem os significados indicados na reivindicação 1, que compreende a reação de um composto de fórmula ii em que r1, r2, r3, r4 terem os significados acima, com um composto de fórmula iii em que r5, r6 têm os significados indicados acima.
Description
[0001] A invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I
[0002] em que
[0003] R1, R2 independentemente entre si, indicam H ou A,
[0004] R3, R4 independentemente entre si, indicam H, A, alquenila tendo 2-6 átomos C, alquinila tendo 2-6 átomos C, Ar ou Het,
[0005] R5 e R6 juntos também indicam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos C,
[0006] R5, R6 independentemente entre si, indicam H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA ou (CH2)mOH,
[0007] R5 e R6 juntos também indicam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos C, em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, NH ou NA e/ou em que 1 átomo H pode ser substituído por OH,
[0008] Ar indica fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é insubstituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A e/ou COA,
[0009] Het indica um heterociclo mono, bi ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático, tendo 1 a 4 N, O e/ou átmos S, que podem ser insubstituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA e/ou =O (carbonil oxigênio),
[0010] A indica alquila não ramificada ou ramificada, tendo 1-10 átomos C, em que 1-7 átomos H podem ser substituídos por F, ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos C,
[0011] Hal indica F, Cl, Br ou I,
[0012] m indica 1,2, 3, 4, 5 ou 6,
[0013] n indica 0, 1 ou 2,
[0014] e sais de adição de ácido dos mesmos,
[0015] que compreende a reação de umcomposto de fórmula II
[0016] em que
[0017] R1, R2, R3, R4 têm os significados indicados acima,
[0018] com um composto de fórmula III
[0019] em que
[0020] R5, R6 têm os significados indicados acima.
[0021] Outros processos para a preparação dos compostos de fórmula I são conhecidos pela EP 1 250 328 B1.
[0022] Os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de doenças associadas com a síndrome de resistência à insulina.
[0023] Surpreendentemente, investigações no curso da síntese de derivados de diidro-1,3,5-triazinamina mostraram que os compostos de fórmula I podem ser obtidos em produção pelo menos comparável com ou superior à técnica anterior, onde vantagens cruciais que podem ser mencionadas aqui são um tempo de reação consideravelmente mais curto e menos produtos refugo. Isto consequentemente também significa consumo de energia consideravalmente menor.
[0024] Assim, uma molécula de água é liberada no processo de acordo com a presente invenção por molécula do composto de fórmula I formado.
[0025] No processo da técnica anterior, duas moléculas de álcool são liberadas por molécula do composto de fórmula I formado.
[0026] Em particular, o composto 4-amino-3,6-diidro-2-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina é preparado pelo processo de acordo com a presente invenção.
[0027] Acima e abaixo, os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indicado de outro modo.
[0028] A fórmula I abrange também as formas opticamente ativas (estereoisômeros), tais como os enantiômeros.
[0029] A metiformina como material de partida preferido tem a estrutura
[0030] A indica alquila que é não-ramificada (linear) ou ramificada e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 ou 10 átomos C A preferivelmente indica metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1 -etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 2,2,2-trimetilpropila, mais preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.
[0031] A além disso, preferivelmente, indica alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila.
[0032] A muito particularmente preferível indica metila.
[0033] Alquila cíclica (cicloalquila) preferivelmente indica ciclopropila, diclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
[0034] Alquenila tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C e preferivelmente indica vinila ou propila.
[0035] Alquinila tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C e preferivelmente indica CΞCH ou CΞC-CH3.
[0036] Ar indica, por exemplo, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou -pisopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamio)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)-fenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)-fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metil-sulfonil)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, além disso, preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4-ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-amino-4-cloro, 2-amino-3-cloro, 2-amino-4-cloro, 2-amino-5-cloro ou 2-amino-6-clorofenila, 2.3- diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-amino-6-metil-fenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
[0037] Ar particularmente preferível indica fenila, hidroxifenila ou metoxifenila.
[0038] Independente de outras substituições, Het indica, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1.2.3- triazol-1 -, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1 -, -3- ou -5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiafiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3,-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxiazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4- , 5-, 6- ou 7-bzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxiadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-[1,4-]oxazinila, mais preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila, 2,2,3-benzoxadiazol-5-ila ou dibenzofuranila.
[0039] Os radicais heteroiclos podem também ser parcial ou totalmente hidrogenados. Independente de mais substituições, Het pode assim, por exemplo, também indicar 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-idiidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetraidro-2- ou 3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou 3-tienila, 2,3-diidro-1 -, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1 -, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1 -, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1 -, -2-, -3- ou 4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 1-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3-ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaídro-1-, -3- ou -4-piridazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-3,4-diidro-2H-benzo[2,4-]oxazinila, mais preferivelmente 2,3-metileno-dioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenila, 2,3-diidro-benzofuran-4- ou -6-ila, 2,3-(2- oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso, preferivelmente, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidro-2-oxofuranila, 3,4-diidro-2-oxo-1 H-quinazolinila, 2,3-diidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-diidrobenzoxazolila, 2,3-diidrobenzimidazolila, 2,3-diidroindolila, 2-oxo-1,3-diidroindolila ou 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazolila.
[0040] Het preferivelmente indica piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-[1,3-]dioxolila, indazolila ou benzo-[2,1,3-]tiadiazolila, cada um dos quais é insubstituído ou mono, di ou trissubstituído por A, COOA, Hal e/ou =O (carbonil oxigênio).
[0041] R1, R2 preferivelmente indica A.
[0042] R3, R4 preferivelmente indica H.
[0043] R5 preferivelmente indica H.
[0044] R6 preferivelmente indica A.
[0045] Muito particularmente preferível,
[0046] R1, R2 indicam metila,
[0047] R3, R4 indicam H,
[0048] R5 indica H,
[0049] R6 indica metila.
[0050] Os compostos tendo a fórmula geral (II) são bituanidas, cuja síntese é dominada pela pessoa de habilidade média na técnica. Algumas publicações em que a síntese de tais compostos é descrita são citadas, como exemplo (FR 1 537 604; FR 2 132 396; K.H. Slotta e R. Tschesche, Ber., 1929 (62b), 1396; S.L. Shapiro, V.A. Parrino, E. Rogow e L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3725; S.L. Shapiro, V.A. Parrino e L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 3728 e S.L. Shapiro, V.A. Parrino e L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 4636).
[0051] A reação dos compostos II e III prossegue em um solvente polar adequado, tal como, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, diisoprppil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como etileno glicol monometil ou monoetil éter (metilglicol ou etilglicol), etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); ésteres, tais como etil acetato ou misturas de ditos solventes.
[0052] Preferência particular é dada a isobutanol, além disso etanol e isopropanol.
[0053] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre alguns minutos e 14 dias, particularmente preferível entre 3 e 12 horas; a temperatura de reação é entre cerca de 50˚ e 150˚, normalmente entre 90o e 120˚.
[0054] A reação é realizada na presença de um ácido orgânico ou inorgânico. Assim, é possível utilizarem-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidroálicos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tais como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além disso, ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou ácidos heterociclos mono ou polibásicos carboxílicos, sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido píválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfônico, ácido etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenomono e dissulfônicos, ácido laurilsulfúrico. Também adequados são resinas trocadoras de íon catiônico ácido, tais como, por exemplo, as resinas comercialmente disponíveis Dowex(R) ou Amberlyst(R). Preferência muito particular é dada ao ácido p-toluenossulfônico, além disso, o ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico ou ácido canforsulfônico ou resinas trocadoras de íon catiônico ácido, por exemplo, Dowex(R) 50, Amberlyst(R) 15 ou Dowex(R) DR-2030.
[0055] Uma base de fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado empregando-se um ácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e ácido em um solvente inerte, tal como etanol, com subsequente evaporação. Ácidos particularmente adequados para esta reação são aqueles que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, é possível utilizarem-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidroálicos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfônicos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tais como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além disso ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterociclos mono ou polibásicos carboxílicos, sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etano-sulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenomono e dissulfônicos, ácido laurilsulfúrico. Sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para o isolamento e/ou purificação dos compostos de fórmula I.
[0056] Acima e abaixo, todas as temperaturas são dadas em oC. Nos seguintes exemplos, "elaboração convencional” significa: se necessário, água é adicionada, o pH é, se necessário, ajustado a valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada e o produto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica e/ou por cristalização.
[0057] Preparação de cloridrato de 4-amino-3,6-diidro-2-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina
[0058] Uma mistura de 250,2 g de cloridrato de metformina, 213,6 g de acetaldeído dietil acetal e 12,5 g de monoidrato de ácido tolueno-4-sulfônico em 500 ml de isobutanol é aquecida sob refluxo por 40 horas. Parte do solvente é removida por destilação. A mistura é esfriada a 10o e o precipitado branco é separado, fornecendo 224,7 g (77,4%) de cloridrato de 4-amino-3,6-diidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
[0059] Uma mistura de 1002,6 g de cloridrato de metiformina, 359,1 g de paraldeído e 51,6 g de monoidrato de ácido tolueno-4-sulfônico em 2405,9 g de isobutanol é aquecida sob refluxo por 6 horas. Parte do solvente é removida por destilação. A mistura é esfriada a 12o e o precipitado branco é separado, fornecendo 953,8 g (81,4%) de cloridrato de 4-amino-3,6-diidro-2-dimetilamino-4-metil-1,3,5-triazina.
[0060] Uma mistura de 100,1 g de cloridrato de metformina, 36,5 g de paraldeído e 4 g de Dowex DR-2030 em 237,8 ml de isobutanol é aquecida sob refluxo por 6 horas. O catalisador é subsequentemente filtrado e parte do solvente é removida por destilação. O resto da solução é esfriado a 10 - 15 oC e o precipitado branco é separado, fornecendo 93,5 g (80,7%) de cloridrato de 4-amino-3,6-diidro-2-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
Claims (9)
- Processo para a preparação de compostos de fórmula Iem que
R1, R2 independentemente entre si, indicam H ou A,
R3, R4 independentemente entre si, indicam H, A, alquenila tendo 2-6 átomos C, alquinila tendo 2-6 átomos C, Ar ou Het,
R5 e R6 juntos também indicam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos C,
R5, R6 independentemente entre si, indicam H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA ou (CH2)mOH,
R5 e R6 juntos também indicam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos C, em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, NH ou NA e/ou em que 1 átomo H pode ser substituído por OH,
Ar indica fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é insubstituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A e/ou COA,
Het indica um heterociclo mono, bi ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático, tendo 1 a 4 N, O e/ou átomos S, que podem ser insubstituídos ou mono, di ou trissubstituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA e/ou =O (carbonil oxigênio),
A indica alquila não ramificada ou ramificada, tendo 1-10 átomos C, em que 1-7 átomos H podem ser substituídos por F, ou alquila cíclica tendo 3 - 7 átomos C,
Hal indica F, Cl, Br ou I,
m indica 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
n indica 0, 1 ou 2,
e sais de adição de ácido dos mesmos, caracterizado pela reação de um composto de fórmula IIem que
R1, R2, R3, R4 têm os significados indicados acima,
com um composto de fórmula IIIem que
R5, R6 têm os significados indicados acima. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada na presença de um ácido orgânico ou inorgânico ou uma resina de troca de íon catiônico ácido.
- Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada na presença de ácido para-toluenossulfônico ou resina de troca de íon catiônico ácido.
- Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada em um solvente polar.
- Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de a reação ser realizada em isobutanol.
- Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação dos compostos de fórmula I, caracterizado pelo fato de
R1, R2 indicarem A. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado pelo fato de
R3, R4 indicarem H. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado pelo fato de
R5 indicar H,
R6 indicar A. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado pelo fato de
R1, R2 indicarem metila,
R3, R4 indicarem H,
R5 indicar H,
R6 indicar metila.
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