JP2011510940A

JP2011510940A - メトホルミン及びパラアルデヒド誘導体から３，６−ジヒドロ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体を製造するための方法

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Publication number: JP2011510940A
Application number: JP2010544612A
Authority: JP
Inventors: ヘルムライヒ，マティアス; ブラントナー，ミケ
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Priority date: 2008-02-02
Filing date: 2009-01-15
Publication date: 2011-04-07
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Abstract

式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１に記載の意味である）の化合物を製造するための方法であって、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、前記の意味である）と、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ^５、Ｒ^６は前記の意味である）を反応させることを含む。

Description

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２は、互いに独立して、Ｈ又はＡを表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、Ａｒ又はＨｅｔを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって、２、３、４又は５個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、（ＣＨ_２）_ｍＯＡｒ、（ＣＨ_２）_ｍＯＡ又は（ＣＨ_２）_ｍＯＨを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって１つのＣＨ_２基がＯ、ＮＨ若しくはＮＡで置き換えられていてもよく、及び／又は、１つのＨ原子がＯＨで置き換えられていてもよい、２、３、４又は５個のＣ原子を有するアルキレンをも表し、
Ａｒは、非置換であるか、又は、それぞれがＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＳＯ_２Ａ及び／若しくはＣＯＡで、モノ−、ジ−若しくはトリ置換された、フェニル、ナフチル又はビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、及び／又は、＝Ｏ（カルボニル酸素）で、モノ−、ジ−若しくはトリ置換されていてもよい、飽和、不飽和又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／若しくはＳ原子を有する芳香族複素環の単環、二環又は三環を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆで置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐若しくは分岐のアルキル又は３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６を表し、
ｎは、０、１又は２を表す）で示される化合物及びこれらの酸付加塩を製造する方法であって、式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、前記の意味を有する）で示される化合物と、式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６は、前記の意味を有する）で示される化合物を反応させることを含む方法に関する。

式Ｉの化合物を製造するための他の方法は、ＥＰ１２５０３２８Ｂ１によって知られている。

式Ｉの化合物は、インスリン抵抗症候群に関連した疾病の処置において有用である。

驚くべきことに、先行技術と比較して、少なくとも同等か、より高い収率で式Ｉの化合物を得ることができることが、ジヒドロ−１，３，５−トリアジンアミン誘導体合成過程の研究は示し、ここで言及される重大な利点は、相当短い反応時間と、より少ない生産廃棄物にある。この結果は、相当少ないエネルギー消費をも意味する。

したがって、本発明の方法によれば、形成される式Ｉの化合物一分子当り、一分子の水が遊離する。先行技術の方法では、形成される式Ｉの化合物一分子当たり、二分子のアルコールが遊離する。

特に、本発明の方法により、４−アミノ−３，６−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン化合物が製造される。

上記又は下記において、明らかに別に示されない限り、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、式Ｉのために示された意味を有する。

式Ｉは、光学異性体のような光学活性型（立体異性体）を含む。

出発物質として好ましいメタホルミンは次の構造を有する。

Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のＣ原子を有する非分岐（直鎖）又は分岐のアルキルを表す。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１−、２−若しくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−若しくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−，２−，３−若しくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−若しくは３，３−ジメチルブチル、１−若しくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−若しくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。

Ａは、より好ましくは、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有するアルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロエチルを表す。

Ａは、特に好ましくはメチルである。

環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。

アルケニルは、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有し、好ましくはビニル又はプロペニルを表す。

アルキニルは、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有し、好ましくはＣ≡ＣＨ又はＣ≡Ｃ−ＣＨ_３を表す。

Ａｒは、例えばｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチル−アミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシカルボニル−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アセチルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，４−又は２，５−ジニトロフェニル、２，５−又は３，４−ジメトキシフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−又は２−アミノ−６−クロロフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メトキシフェニル、又は、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。

Ａｒは、特に好ましくはフェニル、ヒドロキシフェニル又はメトキシフェニルを表す。

Ｈｅｔは、さらなる置換にかかわらず、例えば、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジリル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−インドリル、４−又は５−イソインドリル、インダゾリル、１−，２−，４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３-，４-，５-，６-又は７−ベンゾイソオキサゾリル、２−，４−，５−，６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−，５−，６−又は７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリル、１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリル、３−，４−，５−，６−，７−又は８−シンノリニル、２−，４−，５−，６−，７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−，３−，５−，６−，７−又は８−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキサゾール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−又は−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル又はジベンゾフラニルを表す。

複素環基も、部分的に又は完全に水素化されうる。

Ｈｅｔは、さらなる置換にかかわらず、このように、例えば、２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニリル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、-４-、-５-、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−又は−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル或は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−又は−７−イルであり、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表すこともできる。

Ｈｅｔは、好ましくは、それぞれ非置換又はＡ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌ及び／又は＝Ｏ（カルボニル酸素）でモノ−、ジ−又はトリ置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、インダゾリル又はベンゾ[２,１，３]チアジアゾリルを表す。

Ｒ^１、Ｒ^２は、好ましくはＡを表す。
Ｒ^３、Ｒ^４は、好ましくはＨを表す。
Ｒ^５は、好ましくはＨを表す。
Ｒ^６は、好ましくはＡを表す。

特に好ましくは、
Ｒ^１、Ｒ^２は、メチルを表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈを表し、
Ｒ^５は、Ｈを表し、
Ｒ^６は、メチルを表す。

一般式（ＩＩ）を有する化合物は、ビグアニド類であり、その合成は平均的な当業者によって習得されている。そのような化合物の合成が記載される刊行物のいくつかを、例として引用する（FR 1537604; FR 2132396; K.H.Slotta及びR.Tschesche, Ber.,1929(62b),1398; S.L.Shapiro, V.A.Parrino, E.Rogow及びL.Freedman, J.Org.Chem.,1959(81),3725; S.L.Shapiro, V.A.Parrino及びL.Freedman, J.Org.Chem.,1959(81),3728及びS.L.Shapiro, V.A.Parrino及びL.Freedman, J.Org.Chem.,1959(81),4636）。

化合物ＩＩ及びＩＩＩの反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル類；アセトン、ブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類：酢酸エチル等のエステル類等の適切な極性溶媒中又はこれらの溶媒の混合物中で進行する。
特に好ましくはイソブタノールであり、さらにはエタノール、イソプロパノールである。

使用される条件によって、反応時間は数分から１４日間であり、特に好ましくは３〜１２時間である；反応温度は約５０℃〜１５０℃であり、一般的には９０度℃〜１２０℃である。

反応は、有機酸又は無機酸の存在下で行われる。このように無機酸類、例えば、硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸を使用することができ、さらに有機酸類、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族若しくは複素環族の一塩基若しくは多塩基の、カルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−又は−ジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することができる。例えば、商品名Ｄｏｗｅｘ（登録商標）、商品名Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）樹脂のような酸性カチオン交換樹脂も適切である。特に最も好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン酸、さらに塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、又はＤｏｗｅｘ（登録商標）５０、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５若しくはＤｏｗｅｘ（登録商標）ＤＲ−２０３０のような酸性カチオン交換樹脂である。式Ｉの塩基は、酸を用いて、これに関連する酸付加塩に変換することができ、例えば、エタノールのような不活性溶媒中で塩基及び酸の当量の反応、その後のエバポレーションによる。この反応に特に適した酸は、生理学的に許容可能な塩類を与えるものである。このように、無機酸類、例えば、硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸を使用することができ、さらに有機酸類、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族若しくは複素環族の一塩基若しくは多塩基の、カルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−又は−ジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することができる。例えば、ピクリン酸塩類のような生理学的に許容し難い塩類は、式Ｉの化合物の精製及び／又は単離のために使用することができる。

上記及び下記において、全て温度は、℃で表される。次の例において、「従来の処置（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」は、必要であれば水を添加し、ｐＨを必要であれば２〜１０に調整し（最終生成物の構造による）、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム及びエバポレーションによって乾燥し、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製及び／又は結晶化することを意味する。

４−アミノ−３，６−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の製造方法。

比較例
イソブタノール５００ｍｌ中のメトホルミン塩酸塩２５０．２ｇ、アセトアルデヒドジエチルアセタール２１３．６ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物１２．５ｇの混合物を、還流下で４０時間加熱した。溶媒をいくらか蒸留によって除去した。混合物を１０℃に冷却し、白色の沈殿物を分離し、４−アミノ−３，６−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩２２４．７ｇ（７７．４％）を得た。

実施例１
イソブタノール２４０５．９ｇ中のメトホルミン塩酸塩１００２．６ｇ、パラアルデヒド３５９．１ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物５１．６ｇの混合物を、還流下で６時間加熱した。溶媒をいくらか蒸留によって除去した。混合物を１２℃に冷却し、白色の沈殿物を分離し、４−アミノ−３，６−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩９５３．８ｇ（８１．４％）を得た。

実施例２
イソブタノール２３７．８ｍｌ中のメトホルミン塩酸塩１００．１ｇ、パラアルデヒド３６．５ｇ及びＤｏｗｅｘＤＲ−２０３０４ｇの混合物を、還流下で６時間加熱した。触媒は続く濾過によって除去し、溶媒は蒸留によって除去した。溶液の残りを１０〜１５℃に冷却し、白色の沈殿物を分離し、４−アミノ−３，６−ジヒドロ−２−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩９３．５ｇ(８０．７％)を得た。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２は、互いに独立して、Ｈ又はＡを表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、Ａｒ又はＨｅｔを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって、２、３、４又は５個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、（ＣＨ_２）_ｍＯＡｒ、（ＣＨ_２）_ｍＯＡ又は（ＣＨ_２）_ｍＯＨを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になって、１つのＣＨ_２基がＯ、ＮＨ若しくはＮＡで置き換えられていてもよく、及び／又は、１つのＨ原子がＯＨで置き換えられていてもよい、２、３、４又は５個のＣ原子を有するアルキレンをも表し、
Ａｒは、非置換であるか、又は、それぞれＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＳＯ_２Ａ及び／若しくはＣＯＡで、モノ−、ジ−若しくはトリ置換された、フェニル、ナフチル又はビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、及び／又は、＝Ｏ（カルボニル酸素）で、モノ−、ジ−若しくはトリ置換されていてもよい、飽和、不飽和又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／若しくはＳ原子を有する芳香族複素環の単環、二環又は三環を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆで置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐若しくは分岐のアルキル又は３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６を表し、
ｎは、０、１又は２を表す）で示される化合物及びこれらの酸付加塩を製造する方法であって、式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、前記の意味を有する）で示される化合物と、式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６は、前記の意味を有する）で示される化合物を反応させることを含む方法。
反応が、有機酸若しくは無機酸又は酸性カチオン交換樹脂の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
反応が、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸性カチオン交換樹脂の存在下で行われる、請求項１又は２記載の方法。
反応が、極性溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
反応が、イソブタノール中で行われる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
式中、Ｒ^１、Ｒ^２がＡを表す式Ｉの化合物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
式中、Ｒ^３、Ｒ^４がＨを表す式Ｉの化合物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
式中、Ｒ^５がＨを表し、Ｒ^６がＡを表す式Ｉの化合物を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
式中、Ｒ^１、Ｒ^２がメチルを表し、Ｒ^３、Ｒ^４がＨを表し、Ｒ^５がＨを表し、Ｒ^６がメチルを表す式Ｉの化合物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。