JPH09194463A - 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 - Google Patents
光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法Info
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- JPH09194463A JPH09194463A JP9000043A JP4397A JPH09194463A JP H09194463 A JPH09194463 A JP H09194463A JP 9000043 A JP9000043 A JP 9000043A JP 4397 A JP4397 A JP 4397A JP H09194463 A JPH09194463 A JP H09194463A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 経済的で廃水処理が容易な塩酸を使用して、
光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸及びその誘導体を高収率で製造す
る方法を提供すること。 【解決手段】 濃塩酸溶媒中で、光学純度が高いフェニ
ルアラニン誘導体とホルムアルデヒド前駆体とを、４０
℃乃至６０℃で１０時間乃至６０時間反応させ、さらに
７０℃乃至１００℃の温水中にて塩基で中和することを
特徴とする、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製
造方法。
光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸及びその誘導体を高収率で製造す
る方法を提供すること。 【解決手段】 濃塩酸溶媒中で、光学純度が高いフェニ
ルアラニン誘導体とホルムアルデヒド前駆体とを、４０
℃乃至６０℃で１０時間乃至６０時間反応させ、さらに
７０℃乃至１００℃の温水中にて塩基で中和することを
特徴とする、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製
造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学純度が高い
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸及びその誘導体の製造方法に関するものである。
より具体的には、濃塩酸溶媒中で、光学純度が高いフェ
ニルアラニン又はその誘導体とホルマリン、トリオキサ
ン、ジアルコキシメタン又はパラホルムアルデヒドなど
のホルムアルデヒド前駆体とを反応させて、中和するこ
とによって、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体を製
造する方法に関するものである。
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸及びその誘導体の製造方法に関するものである。
より具体的には、濃塩酸溶媒中で、光学純度が高いフェ
ニルアラニン又はその誘導体とホルマリン、トリオキサ
ン、ジアルコキシメタン又はパラホルムアルデヒドなど
のホルムアルデヒド前駆体とを反応させて、中和するこ
とによって、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体を製
造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸は、ＡＣＥ抑制剤（Miya
ke et al. J. Takeda Res. Lab. 1984, 43, 53 ; Sujら
の欧州特許公開第39804 号公報; Arzenoら欧州特許公開
第260118号公報) 及びブラジキニン拮抗剤(Henkeら欧州
特許公開第0370453 号公報; Hook et al. J. Pharmaco
l. 1991, 102, 769 ; J. Pharmacol. 1991, 114, 297)
の合成に有用な人工アミノ酸である。
−３−イソキノリンカルボン酸は、ＡＣＥ抑制剤（Miya
ke et al. J. Takeda Res. Lab. 1984, 43, 53 ; Sujら
の欧州特許公開第39804 号公報; Arzenoら欧州特許公開
第260118号公報) 及びブラジキニン拮抗剤(Henkeら欧州
特許公開第0370453 号公報; Hook et al. J. Pharmaco
l. 1991, 102, 769 ; J. Pharmacol. 1991, 114, 297)
の合成に有用な人工アミノ酸である。
【０００３】ピクテ−スペングラー（Pictet-Spengler)
環化反応を用いて光学純度が高いフェニルアラニンから
光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸を合成する方法がある。しかし、
この合成法には、一般にラセミ化が起こり収率が悪いと
いう問題があることが知られている（Julian et al.J.
Am. Chem. Soc. 1948, 70, 182 ; Archer J. Org. Che
m. 1961, 16, 430 ; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1
962, 84, 4487 ; Shinkai et al. J. Med. Chem. 1988,
31, 2092)。
環化反応を用いて光学純度が高いフェニルアラニンから
光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸を合成する方法がある。しかし、
この合成法には、一般にラセミ化が起こり収率が悪いと
いう問題があることが知られている（Julian et al.J.
Am. Chem. Soc. 1948, 70, 182 ; Archer J. Org. Che
m. 1961, 16, 430 ; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1
962, 84, 4487 ; Shinkai et al. J. Med. Chem. 1988,
31, 2092)。
【０００４】ソエダ等の特開平２−１９３９６９号公報
には、濃塩酸溶媒中で光学純度が高い（Ｌ）−フェニル
アラニンとパラホルムアルデヒドを反応させることによ
って、光学純度５９．７〜８５．４％ｅ．ｅ．（enanti
omeric excess ) の（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩を収率４５．
６〜８５．４％で製造する方法が記載されている。しか
し、生成物の光学純度が低くて収率が低いため、この製
造方法も効率が悪い。
には、濃塩酸溶媒中で光学純度が高い（Ｌ）−フェニル
アラニンとパラホルムアルデヒドを反応させることによ
って、光学純度５９．７〜８５．４％ｅ．ｅ．（enanti
omeric excess ) の（Ｌ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩を収率４５．
６〜８５．４％で製造する方法が記載されている。しか
し、生成物の光学純度が低くて収率が低いため、この製
造方法も効率が悪い。
【０００５】Ｋｕｇｅ等は、濃塩酸の代わりに濃臭化水
素酸（３７％）溶媒中で、（Ｌ）−フェニルアラニンと
ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを反応させ
て、光学純度９７％ｅ．ｅ．の（Ｌ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸臭化水素
酸塩を収率８７．４％で得たことを報告している。しか
し、この製造方法は経済的でなく、臭化水素酸の廃液処
理が必要である。また、塩酸、臭化水素酸、その他の無
機又は有機酸を再利用することについては、いまだ報告
がない。
素酸（３７％）溶媒中で、（Ｌ）−フェニルアラニンと
ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを反応させ
て、光学純度９７％ｅ．ｅ．の（Ｌ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸臭化水素
酸塩を収率８７．４％で得たことを報告している。しか
し、この製造方法は経済的でなく、臭化水素酸の廃液処
理が必要である。また、塩酸、臭化水素酸、その他の無
機又は有機酸を再利用することについては、いまだ報告
がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】これらの問題点を解決
するために、本発明は、経済的で廃液処理が容易である
塩酸を使用して光学純度が高い１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を効率よく製造す
る方法を提供することを目的とした。
するために、本発明は、経済的で廃液処理が容易である
塩酸を使用して光学純度が高い１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を効率よく製造す
る方法を提供することを目的とした。
【０００７】本発明は、（ｉ）光学純度が高いフェニル
アラニン又はその誘導体と、ホルマリン、トリオキサ
ン、ジアルコキシメタン又はパラホルムアルデヒドなど
のホルムアルデヒド前駆体とを反応させることによっ
て、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸塩酸塩又はその誘導体を効率
良く製造して、（ii) 廃棄物の発生量を最少限に止め、
(iii) さらに効率良く中和することによって、アセチル
コリンエステラーゼ（ＡＣＥ）抑制剤及びブラディキニ
ン拮抗剤合成に重要な医学中間剤として使用できる光学
純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸及びその誘導体を製造するものであ
る。
アラニン又はその誘導体と、ホルマリン、トリオキサ
ン、ジアルコキシメタン又はパラホルムアルデヒドなど
のホルムアルデヒド前駆体とを反応させることによっ
て、光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸塩酸塩又はその誘導体を効率
良く製造して、（ii) 廃棄物の発生量を最少限に止め、
(iii) さらに効率良く中和することによって、アセチル
コリンエステラーゼ（ＡＣＥ）抑制剤及びブラディキニ
ン拮抗剤合成に重要な医学中間剤として使用できる光学
純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸及びその誘導体を製造するものであ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の製造方法の反応
式は、以下のとおりである。
式は、以下のとおりである。
【化２】
【０００９】式（Ｉ）、（II) 及び(III) はぞれぞれ
（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩及び
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸又はその誘導体である。Ｒ1 とＲ2 は水素、炭素
数１乃至７のアルキル基、炭素数１乃至７のアルコキシ
基、−ＯＣＨ2 Ｏ−基、又はハロゲン、好ましくはフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素であり、Ｒ3 は水素又は炭素
数１乃至６のアルコキシ基である。
（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩及び
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸又はその誘導体である。Ｒ1 とＲ2 は水素、炭素
数１乃至７のアルキル基、炭素数１乃至７のアルコキシ
基、−ＯＣＨ2 Ｏ−基、又はハロゲン、好ましくはフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素であり、Ｒ3 は水素又は炭素
数１乃至６のアルコキシ基である。
【００１０】光学純度が高い式（Ｉ）の化合物と、ホル
マリン、トリオキサン、ジアルコキシメタン又はパラホ
ルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド前駆体（４乃至
２０当量）とを３７％塩酸溶媒中に懸濁して、特定温
度、好ましくは約４０℃乃至６０℃に加熱する。特定時
間、好ましくは約１０時間乃至６０時間後に反応の経過
を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認した
後、反応混合物を約０℃に冷却する。生成した沈殿物を
濾過し、冷水、炭素数１乃至３のアルキルアルコール又
はアセトンで洗浄した後、真空状態で乾燥する。
マリン、トリオキサン、ジアルコキシメタン又はパラホ
ルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド前駆体（４乃至
２０当量）とを３７％塩酸溶媒中に懸濁して、特定温
度、好ましくは約４０℃乃至６０℃に加熱する。特定時
間、好ましくは約１０時間乃至６０時間後に反応の経過
を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認した
後、反応混合物を約０℃に冷却する。生成した沈殿物を
濾過し、冷水、炭素数１乃至３のアルキルアルコール又
はアセトンで洗浄した後、真空状態で乾燥する。
【００１１】式（II) の化合物の収率は約７５％乃至８
６％であり、光学純度は約９０％乃至約９７％ｅ．ｅ．
である。濃塩酸の濾液には生成物と出発物質が含まれて
いるため、濃塩酸濾液は例えば再循環するなどして再利
用する。これによって、式（II) の生成物の収率は約９
１％〜約９７％に上がる。
６％であり、光学純度は約９０％乃至約９７％ｅ．ｅ．
である。濃塩酸の濾液には生成物と出発物質が含まれて
いるため、濃塩酸濾液は例えば再循環するなどして再利
用する。これによって、式（II) の生成物の収率は約９
１％〜約９７％に上がる。
【００１２】式(III) の化合物は、式(II)の化合物を約
７０℃乃至約１００℃の温水中で塩基を用いてｐＨ約６
乃至７に中和することによって製造する。この方法で製
造した式(III) の化合物の収率は約９４％乃至約９６％
であり、光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上である。この方
法で使用することができる塩基として、水酸化ナトリウ
ム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム及び水酸化カリ
ウムを例示することができるが、これらの塩基に限定さ
れるものではない。
７０℃乃至約１００℃の温水中で塩基を用いてｐＨ約６
乃至７に中和することによって製造する。この方法で製
造した式(III) の化合物の収率は約９４％乃至約９６％
であり、光学純度は９９％ｅ．ｅ．以上である。この方
法で使用することができる塩基として、水酸化ナトリウ
ム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム及び水酸化カリ
ウムを例示することができるが、これらの塩基に限定さ
れるものではない。
【００１３】
【実施例】以下において、実施例に基づいて本発明をよ
り具体的に説明するが、これらの実施例によって本発明
の範囲が限定されるものではない。反応の経過は、Lich
rospher 100 RP-18 カラム (Hewlett-Packard)を備えた
ＨＰＬＣを用いて測定した。光学純度は Chiralpak WH
カラム (Chiral Technologies Inc.) を備えたＨＰＬＣ
を用いて測定した。
り具体的に説明するが、これらの実施例によって本発明
の範囲が限定されるものではない。反応の経過は、Lich
rospher 100 RP-18 カラム (Hewlett-Packard)を備えた
ＨＰＬＣを用いて測定した。光学純度は Chiralpak WH
カラム (Chiral Technologies Inc.) を備えたＨＰＬＣ
を用いて測定した。
【００１４】実施例１ 下記表１に記載されるように、（Ｌ）−フェニルアラニ
ン（１当量）とパラホルムアルデヒド（４当量）を３７
％塩酸２０ｍｌに添加し、５０℃で５０時間加熱した。
反応混合物を０℃に冷却し、濾過することによって白色
結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトンで洗浄
し、乾燥することによって、（Ｌ）−テトラヒロド−３
−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．２０ｇ
（８６％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９６％
ｅ．ｅ．）。
ン（１当量）とパラホルムアルデヒド（４当量）を３７
％塩酸２０ｍｌに添加し、５０℃で５０時間加熱した。
反応混合物を０℃に冷却し、濾過することによって白色
結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトンで洗浄
し、乾燥することによって、（Ｌ）−テトラヒロド−３
−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．２０ｇ
（８６％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９６％
ｅ．ｅ．）。
【００１５】実施例２〜５ ３７％塩酸の代わりに、前記実施例１の濾液を塩化水素
ガスで再飽和させたものを使用した。また、（Ｌ）−フ
ェニルアラニンとパラホルムアルデヒドの当量比を１：
１にして前記濾液に添加した。これらの変更点を除き前
記実施例１と同じ方法によって、（Ｌ）−テトラヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩を製造した。その
結果を下記表１に示す。
ガスで再飽和させたものを使用した。また、（Ｌ）−フ
ェニルアラニンとパラホルムアルデヒドの当量比を１：
１にして前記濾液に添加した。これらの変更点を除き前
記実施例１と同じ方法によって、（Ｌ）−テトラヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩を製造した。その
結果を下記表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】表１から明らかなように、濃塩酸濾液を再
利用することによって、反応生成物の光学純度に影響を
及ぼすことなく収率を約６％乃至約１２％上げることが
できた。
利用することによって、反応生成物の光学純度に影響を
及ぼすことなく収率を約６％乃至約１２％上げることが
できた。
【００１８】実施例６ 実施例１の生成物を沸騰水２０ｍｌに溶解した後、３０
％水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨを約６乃至７
にした。反応混合物を０℃に冷却した後、生成した白色
結晶を濾過し、冷水、エタノール及びアセトンで洗浄し
た。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の
光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸１．７５ｇ（９６％）を得た。
％水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨを約６乃至７
にした。反応混合物を０℃に冷却した後、生成した白色
結晶を濾過し、冷水、エタノール及びアセトンで洗浄し
た。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の
光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸１．７５ｇ（９６％）を得た。
【００１９】実施例７ （Ｌ）−フェニルアラニン（２．０１ｇ、１２．２０mm
ol) とホルマリン（３．９６ｇ、４８．８mmol) を３７
％濃塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃で２４時間加熱し
た。生成した反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄して乾燥することによって、（Ｌ）−テトラヒド
ロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．
０４ｇ（７８％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、
９５％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水２０ｍｌに溶解
した後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐ
Ｈ６乃至７にした。反応混合物を０℃まで冷却し、生成
した白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセト
ンで洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．
ｅ．以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸１．６１ｇ（９５％）を得
た。
ol) とホルマリン（３．９６ｇ、４８．８mmol) を３７
％濃塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃で２４時間加熱し
た。生成した反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄して乾燥することによって、（Ｌ）−テトラヒド
ロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．
０４ｇ（７８％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、
９５％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水２０ｍｌに溶解
した後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐ
Ｈ６乃至７にした。反応混合物を０℃まで冷却し、生成
した白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセト
ンで洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．
ｅ．以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボン酸１．６１ｇ（９５％）を得
た。
【００２０】実施例８ （Ｌ）−フェニルアラニン（１０．００ｇ、６１．００
mmol) とトリオキサン（１０．９０ｇ、１２２．０mmo
l) を３７％塩酸９０ｍｌに添加して、５０℃で４０時
間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶１０．４０ｇ
（８０％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９６％
ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水９０ｍｌに溶解した
後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ約
６乃至７にした。反応混合物を０℃に冷却し、生成した
白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセトンで
洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．
以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸８．２０ｇ（９５％）を得た。
mmol) とトリオキサン（１０．９０ｇ、１２２．０mmo
l) を３７％塩酸９０ｍｌに添加して、５０℃で４０時
間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶１０．４０ｇ
（８０％収率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９６％
ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水９０ｍｌに溶解した
後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ約
６乃至７にした。反応混合物を０℃に冷却し、生成した
白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセトンで
洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．
以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸８．２０ｇ（９５％）を得た。
【００２１】実施例９ （Ｌ）−フェニルアラニン（２．０１ｇ、１２．２０mm
ol) とジメトキシメタン（２７．６０ｇ、１２２．０mm
ol) を３７％塩酸９０ｍｌに添加して、５０℃で２４時
間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶９．７０ｇ
（７５％収率）を製造した（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９
６％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水９０ｍｌに溶解し
た後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ
６乃至７にした。反応混合物を０℃に冷却し、生成した
白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセトンで
洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．
以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸７．７２ｇ（９５％）を得た。
ol) とジメトキシメタン（２７．６０ｇ、１２２．０mm
ol) を３７％塩酸９０ｍｌに添加して、５０℃で２４時
間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過し
て、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトン
で洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸塩酸塩の白色結晶９．７０ｇ
（７５％収率）を製造した（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９
６％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰水９０ｍｌに溶解し
た後、３０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ
６乃至７にした。反応混合物を０℃に冷却し、生成した
白色結晶を濾過して、冷水、エタノール及びアセトンで
洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．
以上の光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸７．７２ｇ（９５％）を得た。
【００２２】実施例１０ （Ｌ）−フェニルアラニン（２．０１ｇ、１２．２０mm
ol) とホルマリン（３．９６ｇ、４８．８mmol) を３７
％塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃で２４時間加熱し
た。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過して、白色結
晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトンで洗浄して
から乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．０４ｇ（７８％収
率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９１％ｅ．
ｅ．）。この生成物を沸騰水２０ｍｌに溶解した後、３
０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ約６乃至
７にした。反応混合物を０℃に冷却した後、生成し白色
結晶を濾過し、冷水、エタノール及びアセトンで洗浄し
た。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の
光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸１．６１ｇ（９５％）を得た。
ol) とホルマリン（３．９６ｇ、４８．８mmol) を３７
％塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃で２４時間加熱し
た。反応混合物を０℃に冷却した後、濾過して、白色結
晶を得た。この白色結晶を冷水及びアセトンで洗浄して
から乾燥して、（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ンカルボン酸塩酸塩の白色結晶２．０４ｇ（７８％収
率）を得た（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９１％ｅ．
ｅ．）。この生成物を沸騰水２０ｍｌに溶解した後、３
０％水酸化アンモニウム水溶液を添加してｐＨ約６乃至
７にした。反応混合物を０℃に冷却した後、生成し白色
結晶を濾過し、冷水、エタノール及びアセトンで洗浄し
た。真空オーブンで乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の
光学純度を有する（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸１．６１ｇ（９５％）を得た。
【００２３】実施例１１ （Ｌ）−４−メトキシ−フェニルアラニン（２．３８
ｇ、１２．２０mmol) とホルマリン（３．９６ｇ、４
８．８mmol) を３７％塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃
で２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、
濾過して、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びア
セトンで洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−７−メトキシ
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の
白色結晶２．３８ｇ（８０％収率）を得た（Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９１％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰
水２０ｍｌに溶解した後、３０％水酸化アンモニウム水
溶液を添加してｐＨ約６乃至７にした。反応混合物を０
℃に冷却した後、生成した白色結晶形を濾過して、冷
水、エタノール及びアセトンで洗浄した。真空オーブン
で乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する
（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸
１．９２ｇ（９５％）を得た。
ｇ、１２．２０mmol) とホルマリン（３．９６ｇ、４
８．８mmol) を３７％塩酸２０ｍｌに添加して、６０℃
で２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、
濾過して、白色結晶を得た。この白色結晶を冷水及びア
セトンで洗浄してから乾燥して、（Ｌ）−７−メトキシ
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸塩酸塩の
白色結晶２．３８ｇ（８０％収率）を得た（Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 ＝Ｈ、９１％ｅ．ｅ．）。この生成物を沸騰
水２０ｍｌに溶解した後、３０％水酸化アンモニウム水
溶液を添加してｐＨ約６乃至７にした。反応混合物を０
℃に冷却した後、生成した白色結晶形を濾過して、冷
水、エタノール及びアセトンで洗浄した。真空オーブン
で乾燥した後、９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する
（Ｌ）−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸
１．９２ｇ（９５％）を得た。
【００２４】
【発明の効果】本発明は、先行技術であるソエダ等の特
開平２−１９３９６９号公報に記載される発明に比べて
次のような利点がある。第一に、本発明では、ラセミ化
を最小限に止めるために低温で反応させていることか
ら、約９０％乃至９７％の高い光学純度を有する式（I
I) の化合物を得ることができる。第二に、温水中で中
和するだけで９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する式
(III) の化合物を未精製収率約９４％乃至約９６％で容
易に製造することができる。第三に、濃塩酸濾液を再利
用することによって、式（II) の化合物の収率と高め、
危険な廃棄物の発生量を最少化させることができる。
開平２−１９３９６９号公報に記載される発明に比べて
次のような利点がある。第一に、本発明では、ラセミ化
を最小限に止めるために低温で反応させていることか
ら、約９０％乃至９７％の高い光学純度を有する式（I
I) の化合物を得ることができる。第二に、温水中で中
和するだけで９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度を有する式
(III) の化合物を未精製収率約９４％乃至約９６％で容
易に製造することができる。第三に、濃塩酸濾液を再利
用することによって、式（II) の化合物の収率と高め、
危険な廃棄物の発生量を最少化させることができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 濃塩酸溶媒中で、光学純度が高い式
（Ｉ）のフェニルアラニン誘導体とホルムアルデヒド前
駆体とを、４０℃乃至６０℃で１０時間乃至６０時間反
応させて式（II）の化合物を製造し、さらに７０℃乃至
１００℃の温水中にて塩基で中和することを特徴とす
る、光学純度が高い式（III)の１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の
製造方法。 【化１】 （上式において、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、炭素数１乃
至７のアルキル基、炭素数１乃至７のアルコキシ基、−
ＯＣＨ2 Ｏ−基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素か
ら選択されるハロゲンであり、Ｒ3 は水素原子又は炭素
数１乃至６のアルコキシ基である。） - 【請求項２】 前記濃塩酸を再利用するために再循環す
ることを特徴とする請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 前記塩基が水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムからなる群から選択されることを特徴とする請
求項１の製造方法。 - 【請求項４】 前記ホルムアルデヒド前駆体がホルマリ
ン、トリオキサン、ジアルコキシメタン又はパラホルム
アルデヒドからなる群から選択されることを特徴とする
請求項１の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/582,497 US5627282A (en) | 1996-01-03 | 1996-01-03 | Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives |
| US08/582,497 | 1996-01-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194463A true JPH09194463A (ja) | 1997-07-29 |
Family
ID=24329384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9000043A Pending JPH09194463A (ja) | 1996-01-03 | 1997-01-06 | 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627282A (ja) |
| EP (1) | EP0782990B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09194463A (ja) |
| KR (1) | KR100464625B1 (ja) |
| DE (1) | DE69617379T2 (ja) |
| ES (1) | ES2169206T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011510940A (ja) * | 2008-02-02 | 2011-04-07 | ポクセル・エスアーエス | メトホルミン及びパラアルデヒド誘導体から３，６−ジヒドロ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体を製造するための方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283640B1 (it) * | 1996-07-29 | 1998-04-23 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di un acido tetraidrochinolincarbossilico otticamente puro |
| KR20010027057A (ko) * | 1999-09-10 | 2001-04-06 | 고두모 | 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법 |
| CN106749015A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-31 | 扬州工业职业技术学院 | 一种（s）‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑羧酸的制备方法 |
| CN106749014A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-31 | 扬州工业职业技术学院 | 一种1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200416A (en) * | 1980-05-12 | 1993-04-06 | Usv Pharmaceutical Corporation | Cyclic amides |
| EP0093804B1 (fr) * | 1982-05-12 | 1986-09-10 | "s.a. PRB", Société anonyme | Circuit électronique perfectionné pour l'allumage d'un détonateur |
| ES2037723T3 (es) * | 1986-09-10 | 1993-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Amidinacion selectiva de diaminas. |
| US4912221A (en) * | 1988-10-27 | 1990-03-27 | Occidental Chemical Corporation | Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof |
| JPH02193969A (ja) * | 1989-01-20 | 1990-07-31 | Nippon Steel Chem Co Ltd | テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法 |
| EP0578163A1 (de) * | 1992-07-09 | 1994-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von D- bzw.L-bzw. D,L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-Carbonsäure |
| WO1994005640A1 (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
-
1996
- 1996-01-03 US US08/582,497 patent/US5627282A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 KR KR1019960066704A patent/KR100464625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 EP EP96203719A patent/EP0782990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 ES ES96203719T patent/ES2169206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 DE DE69617379T patent/DE69617379T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-06 JP JP9000043A patent/JPH09194463A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011510940A (ja) * | 2008-02-02 | 2011-04-07 | ポクセル・エスアーエス | メトホルミン及びパラアルデヒド誘導体から３，６−ジヒドロ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体を製造するための方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970059168A (ko) | 1997-08-12 |
| ES2169206T3 (es) | 2002-07-01 |
| DE69617379T2 (de) | 2002-11-14 |
| US5627282A (en) | 1997-05-06 |
| EP0782990A1 (en) | 1997-07-09 |
| KR100464625B1 (ko) | 2005-04-06 |
| DE69617379D1 (de) | 2002-01-10 |
| EP0782990B1 (en) | 2001-11-28 |
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