KR20010027057A - 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법 - Google Patents

광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010027057A
KR20010027057A KR1019990038627A KR19990038627A KR20010027057A KR 20010027057 A KR20010027057 A KR 20010027057A KR 1019990038627 A KR1019990038627 A KR 1019990038627A KR 19990038627 A KR19990038627 A KR 19990038627A KR 20010027057 A KR20010027057 A KR 20010027057A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
carboxylic acid
isoquinoline carboxylic
phenylalanine
hydrochloride
Prior art date
Application number
KR1019990038627A
Other languages
English (en)
Inventor
박동철
이소미
한금수
Original Assignee
고두모
대상 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고두모, 대상 주식회사 filed Critical 고두모
Priority to KR1019990038627A priority Critical patent/KR20010027057A/ko
Publication of KR20010027057A publication Critical patent/KR20010027057A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 광학활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 페닐알라닌 또는 이의 유도체를 황산 및 염화나트륨을 포함하는 진한 염산 중에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 얻는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 염산염을 뜨거운 물에 용해하고 염기를 첨가하여 결정화를 실시함으로써 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 수득하는 단계를 포함한다. 이 방법에 의하면 목적 화합물을 고수율, 고순도 및 경제적으로 제조할 수 있다.

Description

광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법{A method for producing optically active 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoline carboxylic acid}
본 발명은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 광학 활성을 갖는 페닐알라닌 또는 그의 유도체들로부터 순수한 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산은 고혈압 치료제인 퀴나프릴(Quinapril) (Angiotensin-Converting Enzyme(ACE) Inhibitor) (U.S. Pat. No. 4,344,949)의 합성에 이용되는 중요한 중간체로 잘 알려져 있으며 또한 에이즈 치료제인 사퀴나비르(Saquinavir; HIV protease inhibitor) (J.Org.Chem. 59(13), 3656, (1994); U.S. Pat. No. 5,484,926)를 합성하는데 이용되는 중간체로도 잘 알려져 있다.
순수한 광학활성의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산은 광학활성을 갖는 페닐알라닌이나 이들 유도체들로부터 합성된다. Pictet-Spengler 고리화 방법[J. Am. Chem. Soc, 70, 180, (1948), J. Org. Chem. 16, 430, (1961), J. Am. Chem. Soc. 84, 4487, (1962), J. Med. Chem., 31, 2092, (1988)]은 낮은 수율과 부산물인 광학 이성질체의 생성(racemization)이 큰 결점으로 알려져 있으며 최근에 이들의 결점을 보완하는 방법이 다수 보고되고 있다.
예를 들면, Soeda 등은 (JP 02193969A) 순수한 광학활성을 갖는 페닐알라닌를 진한 염산에서 파라포름알데히드와 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염를 얻었다고 보고하였다. 그러나 이 방법은 광학활성의 순도와 수율이 매우 낮아 비효율적이다.
Kuge등(EP 0,636,612)에 따르면 L-페닐알라닌을 47% 브롬산에서 포름알데히드와 반응시켜 86.4%의 수율로 광학활성의 순도가 97%인 L-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 브롬산염를 얻었다고 보고되어 있다. 그러나 이 방법은 수율이 높은 반면 과량의 브롬산과 포름알데히드를 사용하기 때문에 염산을 사용하는 것 보다 비경제적인 단점이 있다.
또한 Teasoo Kwon (US Patent 5,627,282)등에 의해 보고된 내용에 따르면 L-페닐알라닌으로 부터 진한 염산 용액에서 포름알데히드 또는 이들 전구체들과 낮은 온도(40~60℃)에서 장시간(24시간~50시간) 반응시켜 광학활성의 순도가 91~96%의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 78~80%의 수율로 얻고, 이 염산염을 뜨거운 물에서 pH = 6~7로 중화하여 광학활성의 순도가 99%인 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 95%의 수율로 얻었다고 보고되었다. 그러나 이 방법은 반응시간이 길어 시간당 생산성이 낮아 비효율적인 단점이 있다.
더욱 최근에 Bellani 등은 (EP O823,425 Al) L-페닐알라닌을 55% 요오드산(HI)에서 파라포름알데히드와 반응한 후 pH를 12.0~12.5로 중화하고 티오설페이트를 가하고 염산으로 pH를 5~5.5로 중화하여 100%의 광학활성의 순도를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 96%로 얻었다고 보고되었으나 이 방법은 요오드산이 염산보다 값이 비싸 공업적으로 생산하는 데는 비효율적이다.
이에 본 발명자들은 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 갖지 않는, 광학활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 연구하였다.
그 결과로서, 높은 광학 활성 순도를 갖는 페닐알라닌 또는 이들 유도체를 출발 물질로 황산과 염화나트륨을 포함하는 염산 용액에서 포르마린(포름알데히드) 또는 포름알데히드 전구체와 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산 염을 만든 후 이 염산 염을 뜨거운 물에 용해하고 산성 조건에서 결정화 하면 높은 순도의 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 다음 단계들:
(a) 페닐알라닌 또는 이의 유도체를 황산 및 염화나트륨을 포함하는 진한 염산 중에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 얻는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 얻은 염산염을 뜨거운 물에 용해하고 염기를 첨가하여 결정화를 실시함으로써 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 수득하는 단계
를 포함하는 광학활성의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
위와 같은 본 발명의 방법은 ①황산과 염화나트륨을 포함한 염산 용액에서 페닐알라닌를 포르마린(포름알데히드) 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 높은 수율의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 얻는 점; ②염산용액에서 황산과 염화나트륨의 지속적 반응으로 염산 농도를 일정하게 유지함으로써 반응시간을 단축하여 시간당 생산량을 증가시킬 수 있는 점; ③1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염 중에 포함된 광학 이성질체의 농도에 따라 물의 양과 pH를 조절하여 매우 높은 광학활성의 순도를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산를 높은 수율로 얻을 수 있는 것을 발명의 특징 또는 장점으로 한다.
이렇게 합성된 중간체는 ACE 억제제와 HIV 단백분해효소 억제제의 합성에 이용되는 매우 중요한 중간체로써 이용될 수 있다.
본 발명의 방법은 아래의 반응식 1로 나타내진다.
상기 반응식 1에서 화합물 (I)은 L- 또는 D-페닐알라닌, 또는 이들의 유도체를, 화합물 (II)는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을, 그리고 화합물 (III)은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 각각 나타낸다. 한편, 상기 식에서 R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 아릴, C1~C7의 알콕시 또는 할로겐이며, R1및 R2가 함께 또는 R2및 R3가 함께 -OCH2O- 고리를 형성할 수 있다.
상기 반응도를 참조하여 본 발명의 방법을 설명하면, 광학활성의 순도가 높은, 예를 들어 일반적으로 98%이상의 광학활성 순도를 갖는 화합물(Ⅰ)을 포르마린(포름알데히드) 또는 파라포름알데히드와 염화나트륨과 황산이 포함된 염산 용액에서 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(II)을 얻고(단계 (a)), 이어 이 염산염으로부터 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 (III)을 얻는다(단계 (b)). 상기 단계 (a)의 반응에서 사용하는 염화나트륨의 사용량은 화합물 I에 대하여 1~3당량을 사용하고 황산은 2~6당량을 사용하며, 바람직하게는 염화나트륨 2.5~2.8당량 일때 황산 5~5.6당량이 사용된다.
또한, 염산과 포름알데히드 또는 파라포름알데히드는 과량을 사용하여도 좋으나, 반응에 영향을 주지않는 최소한의 양을 쓰는 것이 경제적이며, 예를 들면 포름알데히드 또는 파라포름알데히드는 화합물 (I)에 대하여 2.5~3.0당량을, 염산 (예를 들어 37% 염산)은 화합물 (I)에 대해 11~13배(무게비)의 양으로 사용하는 것이 경제적이다.
단계 (a)의 반응 온도는 약 50℃ ~ 약 75℃의 범위에 있을 수 있으며, 약 50℃에서는 약 24시간, 약 75℃에서는 약 7시간의 반응시간이 필요하다. 바람직하게는 55~65℃에서 11~19시간 반응을 진행할 수 있다.
반응이 완결되면 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여 여과하고 차가운 물(예, 얼음물 또는 0~5℃의 물)과 아세톤으로 세척한 후, 얻어진 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(II)을 건조하거나 또는 젖은 상태 그대로 다음 공정을 진행한다.
단계 (a)의 반응에서 95~96%의 수율과 94~96%의 광학활성 순도를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(II)이 얻어진다.
단계 (b)는, 상기 염산염(II)을 건조 또는 건조하지 않은 상태에서 물에 현탁하여 80~100℃로 승온하여 용해한 후 염기를 가하여 pH = 2.5~4.5로 조절한 후 냉각하여 여과하고 차가운 물(예를 들어 0~5℃)과 아세톤으로 세척하면 광학활성 순도가 99.5% 이상인 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산(III)을 83~85%의 수율로 얻는다. 이때 정제과정에 사용되는 물의 양을 조절하는데, 이는 부산물로 생성된 약 5% 내외의 광학 이성질체(optical isomers)를 효과적으로 제거하고 수율의 손실을 최소화 하기 위해서이다. 물은 염산염 (II)에 포함되어 있는 광학 이성질체의 양을 기준으로 광학 이성질체의 농도가 0.4~0.8%가 되게 사용하며, 바람직하기로는 0.5~0.7%가 되도록 사용한다. 이때 물의 사용량이 지나치게 많아 이성질체의 농도가 너무 낮게 되면 수율이 감소하고, 반대의 경우에는 광학활성 순도가 낮아지는 양상을 나타낸다.
단계 (b)에서 중화제로 사용하는 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOAc, KOAc 또는 NH4OH에서 선택되는 1종이며, 화합물 (II)를 용해하기 위한 온도는 80~100℃, 바람직하기로는 85~95℃의 범위내에 있다. 또한 이때 결정화하기 위한 pH는 2.5~4.5가 적당하나 이때도 pH가 낮으면 수율이 감소하고 pH가 높으면 광학 활성 순도가 낮아지는 양상을 나타내며, pH = 2.6~3.0일 때 가장 좋은 수율과 광학 활성 순도를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예를 열거하여 상세히 설명하지만 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예로 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
(L)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 37% 포름알데히드(120ml)와 염산(600ml)에 현탁시킨 후 45℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 55℃에서 19시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 124g(수율 95.9%)을 얻었다.
L-이성질체 대 D-이성질체의 비 : 95.8:4.2
(컬럼: chiral-1, 250mm; 이동상 1mM 황산구리용액, 흡광도 UV 220nm)
실시예 2
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염 (124g)을 물 800ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 얻어진 맑은 용액을 33% NaOH 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 0~5℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 87g (수율 84.6%)을 얻었다.
편광도 (1.4N NaOH, 1.8% 농도) : -168.3
L/D 이성질체 = 99.8/0.2
실시예 3
(L)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 37% 포름알데히드(120ml)와 염산(600ml)에 현탁시킨 후 45℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 60℃에서 14시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 123g(수율 95.0%)을 얻었다.
L-이성질체 대 D-이성질체의 비 : 95 : 5
(컬럼: chiral-1, 250mm; 이동상 1mM 황산구리용액, 흡광도 UV 220nm)
실시예 4
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(123g)을 물 860ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 이 맑은 용액을 28% NH4OH 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 10~15℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 85.8g(수율 84.1%)을 얻었다. 편광도(1.4N NaOH, 1.8%농도): -168.7
L/D 이성질체=99.9/0.1
실시예 5
(L)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 37% 포름알데히드(120ml)과 염산(600ml)에 현탁시킨 후 55℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 65℃에서 10시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 123g(수율 95.0%)을 얻었다.
L-이성질체 대 D-이성질체의 비 : 94 : 6
(컬럼: chiral-1, 250mm; 이동상 1mM 황산구리용액, 흡광도 UV 220nm)
실시예 6
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
상기 실시예 5에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(123g)을 물 950ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 이 맑은 용액을 33% 초산나트륨 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 10~15℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 85g(수율 83.3%)을 얻었다.
편광도(1.4N NaOH, 1.8% 농도) : -167
L/D 이성질체=99.6/0.4
실시예 7
(L)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 파라포름알데히드(55g)과 염산(700ml)에 현탁시킨 후 55℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 65℃에서 10시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 119g(수율 92.0%)을 얻었다.
L-이성질체 대 D-이성질체의 비 : 94 : 6
(컬럼: chiral-1, 250mm; 이동상 1mM 황산구리용액, 흡광도 UV 220nm)
실시예 8
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
상기 실시예 7에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(119g)을 물 900ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 이 맑은 용액을 33% NaOH 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 10~15℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 82.5g(수율 83.6%)을 얻었다.
편광도(1.4N NaOH, 1.8% 농도) : -167
L/D 이성질체=99.6/0.4
실시예 9
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 37% 포름알데히드(120ml)과 염산(600ml)에 현탁시킨 후 45℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 65℃에서 10시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척하였다. 이 젖은 상태의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 물 850ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 이 맑은 용액을 33% NaOH 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 10~15℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 86g(수율 80.2%)을 얻었다.
편광도(1.4N NaOH, 1.8% 농도) : -168.4
L/D 이성질체=99.8/0.2
비교예 1
(L)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 합성
L-페닐알라닌(100g)을 37% 포름알데히드(120ml)와 염산(600ml)에 현탁시킨 후 65℃까지 교반하면서 승온시킨후 염화나트륨(100g)과 황산(172g)을 2등분하여 2시간 간격으로 적가하면서 80℃에서 14시간 교반시켰다. 반응완료 후 0℃로 서서히 냉각하여 여과하고 얼음 물(400ml)과 아세톤(200ml)으로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 110g(수율 85%)을 얻었다.
L-이성질체 대 D-이성질체의 비 : 92 : 8
(컬럼: chiral-1, 250mm; 이동상 1mM 황산구리용액, 흡광도 UV 220nm)
비교예 2
1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염(123g)을 물 860ml에 현탁시킨 후 90℃까지 승온하여 용해했다. 이 맑은 용액을 33% NaOH 용액으로 pH = 2.7~3.0로 조절하여 결정화한 후 10~15℃로 냉각하면서 4시간 동안 교반하고 결정을 여과하여 차가운 물(200ml)과 아세톤(100ml)로 세척한 후 건조시켜 백색의 표제 화합물을 85.8g(수율 86.7%)을 얻었다. 편광도(1.4N NaOH, 1.8%농도): -167
L/D 이성질체=99.6/0.4
본 발명의 방법은 포름알데히드 또는 그의 전구체를 페닐알라닌과 반응시켜 광학활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 합성하는 방법에 있어서, 위 반응을 황산과 염화나트륨을 함유하는 염산 용액에서 실시하고 또 위 반응에서 얻어진 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염의 중화반응시에 적절한 물의 양과 pH 범위를 선정함으로써 목적 화합물을 고순도 및 고수율로 경제적인 방법으로 얻을 수 있다.

Claims (6)

  1. 다음 단계들:
    (a) 페닐알라닌 또는 이의 유도체를 황산 및 염화나트륨을 포함하는 염산 중에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 염산염을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 염산염을 물에 용해하고 염기를 첨가하여 결정화를 실시함으로써 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 수득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학활성의 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산을 제조하는 방법
  2. 제 1항에 있어서, 상기 페닐알라닌 또는 이의 유도체는 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물임을 특징으로 하는 방법.
    상기 식에서 R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 아릴, C1~C7의 알콕시 또는 할로겐이며, R1및 R2가 함께 또는 R2및 R3가 함께 -OCH2O- 고리를 형성할 수 있다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응은 50~75℃의 온도에서 약 7~24시간동안 실시함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 염화나트륨 및 황산의 사용량은 페닐알라닌 또는 이의 유도체를 기준으로 하여 각각 1~3 당량 및 2~6 당량임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 반응액이 염기에 의해 pH 2.5~4.5로 조절됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 물은 용해온도가 85~100℃이고 단계 (a)에서 수득한 염산염 중에 함유된 부산물 광학 이성질체의 양을 0.4~0.8%로 조정할 수 있는 양으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
KR1019990038627A 1999-09-10 1999-09-10 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법 KR20010027057A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990038627A KR20010027057A (ko) 1999-09-10 1999-09-10 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990038627A KR20010027057A (ko) 1999-09-10 1999-09-10 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010027057A true KR20010027057A (ko) 2001-04-06

Family

ID=19610948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990038627A KR20010027057A (ko) 1999-09-10 1999-09-10 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20010027057A (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912221A (en) * 1988-10-27 1990-03-27 Occidental Chemical Corporation Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof
US5602255A (en) * 1992-08-31 1997-02-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds
KR970059168A (ko) * 1996-01-03 1997-08-12 조규향 광학적으로 고순도의 1, 2, 3, 4- 테트라하이드로- 3- 이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체의 제조방법
US5808071A (en) * 1996-09-27 1998-09-15 Hoechst Marion Roussell, Inc. Pictet-Spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912221A (en) * 1988-10-27 1990-03-27 Occidental Chemical Corporation Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof
US5602255A (en) * 1992-08-31 1997-02-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds
KR970059168A (ko) * 1996-01-03 1997-08-12 조규향 광학적으로 고순도의 1, 2, 3, 4- 테트라하이드로- 3- 이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체의 제조방법
US5808071A (en) * 1996-09-27 1998-09-15 Hoechst Marion Roussell, Inc. Pictet-Spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0595345B1 (en) Process for producing alanylglutamine
KR101609898B1 (ko) Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법
TWI634100B (zh) 製備拉科醯胺的方法
KR20010033648A (ko) β-할로게노-α-아미노카르복실산 및 페닐시스테인유도체와, 그의 중간체의 제조 방법
JPH06234715A (ja) アラニルグルタミンの製造法
JP3273578B2 (ja) オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法
JP3440129B2 (ja) グルタミン誘導体の製造法
JP2011098975A (ja) キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法
SK179097A3 (en) Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid
KR20010027057A (ko) 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법
KR910003709B1 (ko) 부틸 3'-(1h-테트라졸-5-일)옥사닐레이트의 제조법
JPH08109158A (ja) 光学活性ｌ−アミノ酸の製法及び新規の光学活性ｌ−アミノ酸
CN109293631B (zh) 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法
JPH08109173A (ja) ４−置換された光学活性（ｓ）−２−オキサゾリジノンの製法、新規の（ｓ）−２−オキサゾリジノンおよび新規の光学活性（ｓ）−アミノアルコール
EP3260442B1 (en) Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives
US6008403A (en) Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity
JP4532801B2 (ja) （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法
JP3790325B2 (ja) Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法
KR100293728B1 (ko) 결정성세피롬황산염의제조방법
KR100503267B1 (ko) 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법
US20020151722A1 (en) Production method of beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid
KR100516383B1 (ko) 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법
JP3656002B2 (ja) 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法
KR920000269B1 (ko) N-벤조일-l-아스파스탄의 정제방법
JPWO2003057681A1 (ja) ２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application