JP4532801B2 - (−)−(1s,4r)n保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルの調製法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本願は、1999年6月28日出願の米国仮出願第60/141292号の利益を主張する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、式(I)
【0002】
【化16】
【0003】
[式中、R1及びR2は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ−ル、及び、アラルキルからなる群より選択される]により表される(−)−(1S,4R)N保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルを調製するための方法に関する。
【0004】
式(I)の化合物は、1997年12月17日出願の係属中の出願PCT第US 98/26871号に記載の置換されたシクロペンタン誘導体の合成における中間体として有用である。係属中の出願PCT第US 98/26871号に記載の置換されたシクロペンタン誘導体は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害し、従って、インフルエンザウイルス感染の治療及び/又は予防において有用である。
【0005】
式(I)の化合物を調製するための既知の方法は、1997年12月19日出願の係属中の出願PCT第US 98/26871号に開示されている。
【0006】
(±)2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(±)ラクタムの酵素的分割を使用したシス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸の調製のための既知の方法は、Taylor, J. C.ら JCS Chem Commun. 1990, 1120 (EP424064)に開示されている。同様に、ブタ肝臓エステラーゼを使用した(±)−シス−4−アセトアミドシクロペンタ−2−エンカルボン酸メチルの酵素的分割は、Sicsic, J.ら Terahedron Lett. 1987, 28, 1887に開示されている。しかしながら、酵素を使用するため、これらの方法は、大規模製造にとっては実用的でない。
【0007】
(+)−シス−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサンメタノールを用いた(±)−シス−4−ベンズアミドシクロペンタ−2−エンカルボン酸の古典的な分割のための方法は、EP590685(Nohira, H.ら)に開示されている。ジベンゾイル−D−酒石酸を用いた(±)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−メタノールの古典的な分割は、米国特許第5,034,394号(S. M. Daluge)に開示されている。式(I)の化合物の大規模製造への古典的分割技術の適用は、試薬のコスト及び入手可能性のため実用的ではない。
【0008】
従って、高い化学的収率、かつ高いエナンチオマー純度での、式(I)の(−)−(1S,4R)N保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルのエナンチオマーの分割の必要性が存在する。
発明の要約
【0009】
本発明は、式(I)
【0010】
【化17】
【0011】
[式中、R1及びR2は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ−ル、置換されたアリ−ル、及び、アラルキルからなる群より選択される]の化合物を調製するための方法であって、
【0012】
【化18】
【0013】
式(II)の(±)2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オンを式(III)のアルコール及び非水性酸と反応させ、該当する式(IV)[式中、Xは該当する酸アニオンである]の化合物を形成させ、
【0014】
【化19】
式(IV)の化合物をL−酒石酸及び第3級アミンと反応させ、該当する式(V)の化合物を形成させ、
【0015】
【化20】
【0016】
式(V)の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式(VI)の化合物又は式(VII)の化合物[式中、Yは塩素又は臭素であり、かつR1は前記と同義である]で処理し、該当する式(I)の化合物を形成させることからなる方法に関する。
【0017】
本発明のもう1つの実施形態において、式(I)の化合物は、D−酒石酸により式(IV)の化合物を分割し、続いてL−酒石酸により処理することにより、調製される。
詳細な記載
【0018】
本明細書において使用されるものとして、「アルキル」という用語は、単独で使用されるか、又は置換基の部分として使用されるかに関わらず、1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜3個の直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
【0019】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子を含有する単環式の飽和環構造を意味するものとする。好適なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル等が挙げられる。
【0020】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「アリ−ル」とは、フェニル、ナフチル等のような置換されていない炭素環式の芳香族の基、好ましくはフェニルをさすものとする。
【0021】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、「アラルキル」とは、アリ−ル基で置換された任意のC1〜C6アルキル基を意味するものとする。好適なアラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【0022】
本明細書において使用されるものとして、特記しない限り、アリ−ル基及びアラルキル基の上の置換基は、1個以上、好ましくは1〜2個のハロゲンの置換基である。
【0023】
置換基に関して、「独立に」という用語は、そのような置換基が複数個可能である場合、そのような置換基が相互に同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【0024】
本発明において有用な「非水性酸」の例には、これらに限定されないが、気状塩酸、気状臭化水素酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸(tetrafluoroboronic)、メタンスルホン酸等が挙げられる。
【0025】
本明細書において使用されるように、「*」という記号は、ステレオジェニック中心(stereogenic center)の存在を意味する。
【0026】
本発明の化合物が1個のステレオジェニック中心を含有する場合、それらはエナンチオマーとして存在する。化合物が2個以上のステレオジェニック中心を含有する場合、それらはジアステレオマーとして存在する。そのような同位体及びそれらの混合物は、全て、本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
【0027】
本発明の好ましい実施形態において、特許請求の範囲に記載された方法は、R1がtert−ブチルであり、かつR2がメチルである式(I)の化合物を調製するために使用される。
【0028】
本発明は、下記スキーム1に概説されるような、式(I)の化合物を調製するための方法に関する。
【0029】
【化21】
[式中、R1、R2、X、及び、Yは上記と同義である]
【0030】
より具体的には、好ましくは約75℃以下の温度、より好ましくは約65〜70℃の範囲の温度で、既知の化合物である式(II)の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式(III)のアルコール、及び、非水性酸、好ましくは気状塩酸と反応させ、該当する式(IV)の化合物を形成させる。
【0031】
式(IV)の化合物を含有する溶液を、好ましくは約15〜50℃、より好ましくは約20〜25℃に冷却し、0.4〜2.2当量の範囲の量、好ましくは0.5〜0.6当量の範囲の量のL−酒石酸と反応させ、好ましくは水で処理する。得られた溶液を、pHを約1〜7の間、好ましくは約1〜5の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等のような第3級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を前記のような範囲に維持し、好ましくは式(V)の化合物を供給し、該当する式(V)の化合物を形成させる。又は、式(IV)の化合物を含有する溶液を、L−酒石酸、水、及び、第3級アミンの混合物で処理し、該当する式(V)の化合物を形成させる。
【0032】
式(V)の化合物を、酢酸エチル、式(III)のアルコール等のような有機溶媒、好ましくは式(III)のアルコールに懸濁させ、好ましくは約25〜35℃の範囲の温度で、好ましくは等量〜少なくとも2当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等のような塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、式(VI)(R1OCO)2Oの化合物、又は式(VII)R1OC(O)Y[式中、Yは塩素又は臭素である]の化合物と反応させ、該当する式(I)の化合物を形成させる。
【0033】
既知の方法、例えば水の添加及び供給、又は、再結晶により、式(I)の化合物を単離する。
【0034】
本発明のさらなる面は、下記スキーム2に概説されるような、式(I)の化合物を調製するための方法である。
【0035】
【化22】
【0036】
【化23】
[式中、R1、R2、X、及び、Yは前記と同義である]
【0037】
より具体的には、好ましくは約75℃以下の温度、より好ましくは約65〜70℃の範囲の温度で、式(II)の化合物を、式(III)のアルコール、及び、非水性酸、好ましくは気状塩酸と反応させ、該当する式(IV)の化合物を形成させる。
【0038】
式(IV)の化合物を含有する溶液を、好ましくは約15〜50℃の間の温度、より好ましくは約20〜25℃の間の温度に冷却し、0.4〜2.2当量の範囲の量、好ましくは0.5〜0.6当量の範囲の量のD−酒石酸と反応させ、好ましくは水で処理する。得られた溶液を、pHを約1〜7の間、好ましくは約1〜5の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等のような第3級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を前記のような範囲に維持し、好ましくは式(VIII)の化合物を供給し、該当する式(VIII)の化合物を形成させる。
【0039】
濾過により、式(VIII)の化合物を回収する。
【0040】
式(IVa)の化合物を含有する濾液を、0.5〜1.2当量の範囲の量、好ましくは0.5〜0.6当量の範囲の量のL−酒石酸で処理する。得られた溶液を、pHを約1〜7の間、好ましくは約1〜5の間に調整するために充分な量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等のような第3級アミン、好ましくはトリエチルアミンで処理し、好ましくは温度を約15〜50℃の範囲、より好ましくは20〜25℃の範囲に維持し、好ましくは式(V)の化合物を供給し、該当する式(V)の化合物を形成させる。又は、式(IV)の化合物を含有する濾液を、L−酒石酸、水、及び、第3級アミンの混合物で処理し、該当する式(V)の化合物を形成させる。
【0041】
式(V)の化合物を、酢酸エチル、式(III)のアルコール等のような有機溶媒、好ましくは式(III)のアルコールに懸濁させ、好ましくは約25〜35℃の範囲の温度で、好ましくは等量〜少なくとも2当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等のような塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、式(VI)(R1OCO)2Oの化合物、又は式(VII)R1OC(O)Y[式中、Yは塩素又は臭素である]の化合物と反応させ、該当する式(I)の化合物を形成させる。
【0042】
既知の方法、例えば水の添加及び供給、又は再結晶により、式(I)の化合物を単離する。
【0043】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。
【0044】
実施例1
(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩及び(1R,4S)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルD−酒石酸塩
(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(100.0g、0.916mol)をメタノール(83.0g)に溶解させ(吸熱)、茶色の溶液を得た。HClガス(37.8g、1.035mol)を20分間かけて注意深く導入した。誘導された反応は、発熱性であったため、反応混合物は還流した。HClの添加の完了後、混合物を20〜25℃に冷却した。L−酒石酸(82.5g、0.55mol)及び水(50.0g)を順次添加した。反応溶液は暗茶色になり、pHは低下した。次いで、トリエチルアミン(60.3g、0.596mol)を30分間かけて添加した。添加中、温度は50℃未満に維持した。溶液のpHが1.8〜2.0に達した時点で、(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩の結晶数個を供給した。混合物を22〜25℃に冷却し、濾過した。固体をメタノール(80.0g)で洗浄し、40℃で真空乾燥させた(<50mbar)。
【0045】
収率:(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルのL−酒石酸塩(HPLCにより112.0g、83%、ee≧99%);mp:174.3〜174.9℃;[α]D 20℃=−40.4°(c=1g/dL、H2O)。
【0046】
母液に、D−酒石酸(123.8g、0.825mol)を添加した(pH1.5)。次いで、30分間かけてトリエチルアミン(83.5g、0.825mol)を添加した。添加中、溶液の温度は20℃から約45℃に上昇したが、50℃は越えないようにした。沈殿物を濾過し、メタノール(80.0g)で洗浄した。固体を40℃で真空乾燥させた(<50mbar)。
【0047】
収率:(1R,4S)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルD−酒石酸塩(HPLCにより122.2g、91%、ee≧99.5%);mp:174.9〜175.4℃;[α]D 20℃=−40.8°(c=1g/dL、H2O)。
【0048】
実施例2
(1R,4S)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルD−酒石酸塩及び(1S,4R)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩
(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(100.0g、0.1916mol)をメタノール(83.0g)に溶解させた。HClガス(37.8g、1.035mol)を20分間かけて導入した。誘導された反応は、発熱性であったため、反応混合物は還流した。HClの添加の完了後、混合物を20〜25℃に冷却した。D−酒石酸(82.5g、0.55mol)及び水(50.0g)を順次添加した。反応溶液は暗色になり、pHはpH<0に低下した。トリエチルアミン(60.3g、0.596mol)を30分間かけて添加した。添加中、温度は50℃未満に維持した。溶液のpHが1.8〜2.0に達した時点で、(1R,4S)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルD−酒石酸の結晶数個を供給した。混合物を22〜25℃に冷却し、濾過した。固体をメタノール(80.0g)で洗浄し、40℃で真空乾燥させた(<50mbar)。
【0049】
収率:(1R,4S)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルD−酒石酸塩(HPLCにより112.1g、83%、ee≧99%)。
【0050】
濾液に、L−酒石酸(123.8g、0.825mol)を添加した。次いで、30分間かけてトリエチルアミン(83.5g、0.825mol)を添加した。添加中、溶液の温度は20℃から約45℃に上昇したが、50℃は越えないようにした。沈殿物を濾過し、メタノール(80.0g)で洗浄した。固体を40℃で真空乾燥させた(<50mbar)。
【0051】
収率:(1S,4R)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩(HPLCにより122.2g、91%、ee≧99.5%)。
【0052】
実施例3
(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩から(1S,4R)4−[[(1,1,−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−カルボン酸メチル
(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩(100.0g、0.343mol)及び炭酸ジ−tert−ブチル(78.7g、0.361mol)を、メタノール(130.0g)に懸濁させた。トリエチルアミン(80.0g、0.791mol)を、30〜35℃で、懸濁溶液に添加した。アミンのおよそ半量の添加後、混合物は溶液へと転化し、ガス放散(CO2)が開始した。アミンの添加の完了後、溶液を加熱することなく1時間攪拌した。溶液を5〜10℃に冷却し、水(375ml)を10〜15分間かけて添加した。(1S,4R)4−[[(1,1,−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸エステルの結晶数個を供給し、白色の沈殿物を得た。混合物を5〜10℃で2時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水(50ml)で洗浄し、35〜40℃で真空乾燥させた(<50mbar)。
【0053】
収量:(1S,4R)4−[[(1,1,−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸エステル(79.0g、95.7%);mp:51.9〜52.4℃;[α]D 20℃=−52.0°(c=1g/dL、H2O)。
【0054】
実施例4
L−酒石酸塩からの(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルの単離
(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩(5g、17.2mmol)を含むメタノール(6.0g)溶液を、メチルアミン(4.3mL、34.5mmol)を含むエタノール(8M)溶液で処理した。メチルアミン塩基の約半量の添加後、溶液が形成された。さらなる添加により、該当するジ(メチルアンモニウム)塩として酒石酸が沈殿した。溶液を濾過し、極微量の酒石酸を含有する(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルを得た。
【0055】
実施例5
L−酒石酸塩からの(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチル塩酸塩の単離
(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩(10g、34.3mmol)及び塩化アンモニウム(1.85g、34.3mmol)を含むエタノール(79g)溶液に、アンモニウムの2Mメタノール溶液(17.2mL、34.4mmol)を添加した。混合物を2h撹拌したところ、酒石酸ジ−アンモニウム塩が沈殿した。濾過により固体を除去し、濾液を約10mLに濃縮した。濃縮された濾液をメチルイソプチルケトン(MIK)で希釈したところ、(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチル塩酸塩が沈殿した。固体を濾過により回収し、50℃の真空オーブン(100mbar)で24時間乾燥させた。
【0056】
収率:5.06g、83%;[α]D 20℃=−90.5°(c=1g/dL、MeOH);1H NMR (D2O)δ6.20−6.17(m,1H),5.97−5.94(m,1H),4.40−4.30(m,1H),3.80−3.71(m,1H),3.72(s,3H),2.72−2.52(m,1H),2.12−2.00(m,1H),13C NMR (D2O)δ176.0(C),135.8(CH),129.6(CH),51.6(CH),49.5(CH3),31.1(CH2)。
【0057】
実施例6
(1S,4R)4−[[(1,1,−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−カルボン酸メチル
工程1:
20℃にわずかに加熱することにより、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(240.0g、2.2mol)をメタノール(230g)に溶解させた。Hyflo Super Cel(登録商標)(4.8g)を得られた暗茶色の溶液に添加した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをメタノール(10g)で洗浄した。合わせた濾液に、HClガス(90g、2.47mol)を35分間かけて注意深く導入した。外部からの冷却により、内部温度は70〜75℃に維持した。HClガスの添加の完了後、混合物を23℃に冷却した。別の容器で30〜35℃で調製されたL−酒石酸(198g、1.32mol)を含む水(120g)、及び、トリエチルアミン(30g、0.30mol)の濁った溶液/懸濁液を、内部温度を25〜30℃の間に維持しながら、溶液に添加した。約1のpHが観察された。得られた茶色がかった溶液に、(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩の結晶数個を供給した。次いで、トリエチルアミン(116g、1.15mol)を80分間かけて添加した。毎回、塩基15gを溶液に添加し、再び(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩の結晶数個を溶液に供給した。結晶化が起こるまで、トリエチルアミン塩基の添加及び供給を継続した。添加中、温度は40℃未満に維持した。塩基の添加の完了後、懸濁液を23℃に冷却し、2.5時間撹拌した。固体生成物((1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩)を濾過により回収し、メタノール(200g)で洗浄した。
【0058】
工程2:
湿った(1S,4R)4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルL−酒石酸塩(285g、約0.95mol)及び炭酸ジ−tert−ブチル(231.2g、1.06mol)をメタノール(124.2g)に懸濁させた。トリエチルアミン(200.0g、1.98mol)を、30〜37℃で、懸濁液に添加した。トリエチルアミンの添加中、強いガス放散(CO2)が観察された。添加の終了までに、反応混合物は透明なわずかに黄色がかった溶液になった。次いで、溶液を加熱することなく1.5時間撹拌した。水酸化アンモニウムの25重量%水溶液(14.4g、0.21mol)を添加し(1S,4R)4−[[(1,1,−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸メチルの結晶数個を溶液に供給した。溶液を0〜5℃に冷却し、水(675g)を徐々に添加したところ、白色の沈殿物が形成された。混合物を0〜5℃でさらに1時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水(200g)で洗浄し、35〜40℃で真空乾燥させ(<50mbar)、標題生成物を得た。
【0059】
収率:212g、80%。
【0060】
実施例7
再結晶
実施例6の工程1の生成物のeeが97%未満である場合には、以下の再結晶を実施した。
実施例6の工程1からの湿った生成物(285g)を水(320g)中にスラリー化した。全固体が溶解するまで、懸濁液を65℃に加熱した。溶解の完了から5分後、生じた溶液を55〜60℃に冷却し、アセトン(640g)を添加したところ、生成物が沈殿した。反応混合物をさらに1.5時間0〜5℃に冷却し、さらに45分間この温度で撹拌した。固体を濾過により回収し、メタノール(80g)で洗浄した。
Claims (19)
- 式(I)
式(II)
の化合物を形成させ、
式(V)の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式(VI)(R1OCO)2Oの化合物又は式(VII)R1OC(O)Y[式中、Yは塩素又は臭素であり、かつR1は前記と同義である]の化合物で処理し、該当する式(I)の化合物を形成させることからなる方法。 - 式(I)
式(II)
式(IV)の化合物をD−酒石酸及び第3級アミンと反応させ、該当する式(VIII)
の化合物を形成させ、
濾過により式(VIII)の化合物を回収し、式(IVa)
の化合物を含有する濾液を、L−酒石酸及び第3級アミンで処理し、該当する式(V)
の化合物を形成させ、
式(V)の化合物を有機溶媒に懸濁させ、塩基の存在下で、式(VI)(R1OCO)2Oの化合物又は式(VII)R1OC(O)Y[式中、Yは塩素又は臭素であり、かつR1は前記と同義である]の化合物で処理し、該当する式(I)の化合物を形成させることからなる方法。 - R1がtert−ブチルであり、R2がメチルである請求項1記載の方法。
- R1がtert−ブチルであり、R2がメチルである請求項2記載の方法。
- 前記酸が気状塩酸である請求項3記載の方法。
- 前記酸が気状塩酸である請求項4記載の方法。
- 式(II)の化合物に対しL−酒石酸が0.4〜2.2モル当量の範囲で存在する請求項3記載の方法。
- 式(II)の化合物に対しD−酒石酸が0.4〜2.2モル当量の範囲で存在する請求項4記載の方法。
- 第3級アミンがトリエチルアミンである請求項3記載の方法。
- 第3級アミンがトリエチルアミンである請求項4記載の方法。
- 式(IV)の化合物を第3級アミンで処理し、pHを1〜5の間に調整する請求項3記載の方法。
- 式(IV)の化合物を第3級アミンで処理し、pHを1〜5の間に調整する請求項4記載の方法。
- 式(V)の化合物を有機溶媒に懸濁させる際、有機溶媒が式(III)のアルコールである請求項3記載の方法。
- 式(V)の化合物を有機溶媒に懸濁させる際、有機溶媒が式(III)のアルコールである請求項4記載の方法。
- 式(V)の化合物を塩基の存在下で反応させる際、塩基が式(V)の化合物に対し少なくとも2モル当量で存在するトリエチルアミンである請求項3記載の方法。
- 式(V)の化合物を塩基の存在下で反応させる際、塩基が式(V)の化合物に対し少なくとも2モル当量で存在するトリエチルアミンである請求項4記載の方法。
- 式(I)
式(IV)
の化合物を形成させ、
式(V)の化合物を式(III)R2OH[式中、R2は前記と同義である]のアルコールに懸濁させ、第三級アミンの存在下で、式(VI)(R1OCO)2Oの化合物又は式(VII)R1OC(O)Y[式中、Yは塩素又は臭素であり、かつR1は前記と同義である]の化合物で処理し、該当する式(I)の化合物を形成させることからなる方法。
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