CZ20014656A3

CZ20014656A3 - Způsob přípravy (-)-(1S,4R) N-chráněných 4-amino-2-cyklopenten-1-karboxylát esterů

Info

Publication number: CZ20014656A3
Application number: CZ20014656A
Authority: CZ
Inventors: Max Rey; Gregor Welti; Cynthia Maryanoff
Original assignee: Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2002-11-13
Also published as: HUP0201873A3; BR0011767A; WO2001001569A2; JP4532801B2; US6495711B2; KR20020013937A; WO2001001569A3; AU5479700A; NO20016390L; SK19062001A3; CA2377801A1; EP1206443A2; AR024493A1; NO20016390D0; PL352675A1; HUP0201873A2; US20020052524A1; JP2003503368A; CN1358170A; IL147243A0

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy (-)-(lS,4R) N-chráněných 4-amino-2cyklopenten-l-karboxylát esterů reprezentovaných vzorcem (I):

kde substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu a aralkylu. Tato patentová přihláka vznikla z provizorní americké patentové přihlášky č. 60/141292, podané 28. června 1999.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny o vzorci (I) jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze substituovaných derivátů cyklopentanu popsaných v dosud projednávané patentové přihlášce PCT/US98/26871, podané 17. prosince 1997. Substituované deriváty cyklopentanu posané v dosud projednávané patentové přihlášce PCT/US98/26871 inhibují neuramidázu chřipkového viru a jsou tedy užitečné při léčbě a/nebo prevenci infekce chřipkovým virem.

Známé metody přípravy sloučenin o vzorci (I) jsou popsány v dosud projednávané patentové přihlášce PCT US 98/26871, podané 19. prosince 1997.

Známé metody přípravy cis-4-aminocyklopent-2-en-l -karboxylové kyseliny používají enzymatické rozpuštění (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (±) laktámu, které je popsáno Taylor, J. C., et al. JCS Chem Commun. 1990, 1120 (EP 424064). Podobně enzymatické rozpuštění (±)-cis-methyl-4-acetamidocyklopent-2-en-karboxylátu za použití • to toto • to · • to to » to to • · to · ·· • ·· ·· * * • ·♦ toto toto • · · «·· ·· to ·· · • •to ··· ·« ···· esterázy prasečích jater je popsáno Sicsic, J. et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1887. Použití enzymů činí tyto postupy nepraktické pro produkci ve větším množství.

Metoda klasického rozpuštění (±)-cis-4-benzamidocyklopent-2-en-karboxylové kyseliny pomocí (+)-cis-2-(benzylamino)cyklohexanmethanolu je popsáno v patentové přihlášce EP 590685 (Nohira, H., et al.). Klasické rozpuštění (±)-4-aminocyklopent-2-en1-methanolu pomocí dibenzoyl-D-vinné kyseliny je popsáno v americkém patentu č. 5,034,394 (S. M. Daluge). Patentová přihláška týkající se klasických rozpouštěcích technik pro produkci ve větším množství sloučenin o vzorci (I) není příliš praktická a to díky ceně a dostupnosti reakčních činidel.

A tedy existuje potřeba rozlišení enantiomerú (-)-(lS,4R) N-chráněných 4-amino-2cyklopenten-l-karboxylát esterů o vzorci (I) ve větším chemickém výtěžku a vyšší enantiomerní čistotě.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje na způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I)

kde substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu a aralkylu; zahrnující

(III) (IV)

I

reakci (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o vzorci (II) s alkoholem o vzorci (III), a nevodnou kyselinou, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci IV, kde X je odpovídající anion kyseliny;

(IV)

reakci sloučeniny o vzorci (IV) s L-vinnou kyselinou a terciárním aminem, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci (V);

(R¹OCO)₂O (VI) (V) + nebo

R^COY (VII)

suspendováním sloučeniny o vzorci (V) v organickém rozpouštědle a působením se sloučeninou o vzorci (VI) nebo sloučeninou o vzorci (VII), kde Y je chlor nebo brom a kde substituent R¹ je jak bylo stanoveno výše, v přítomnosti báze se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci I.

V dalším provedení vynálezu je sloučenina o vzorci (I) připravena rozpuštěním sloučeniny o vzorci (IV) s D-vinnou kyselinou a následným působením s L-vinnou kyselinou.

Detailní popis vynálezu

Jak je zde používáno, termín „alkyl“ je-li použit samostatně nebo jako část substituující skupiny, zahrnuje přímý a rozvětvený řetězec obsahující jeden až osm uhlíkových atomů, nejlépe jeden až tři uhlíkové atomy. Např. alkyl radikály zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl atd.

Jak je zde používáno a není-li stanoveno jinak, termín „cykloalkyl“ může znamenat monocyklickou nasycenou kruhovou strukturu obsahující tři až osm uhlíkových atomů.

Odpovídající příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, atd.

Jak je zde používáno a není-li stanoveno jinak, termín „aryl“ se může vztahovat na nesubstituovanou aromatickou karbocyklickou skupinu jako je fenyl, naftyl, atd., nejlépe fenyl.

Jak je zde používáno a není-li stanoveno jinak, termín „aralkyl“ může znamenat jakoukoliv Ci-Cé alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Odpovídající příklady aralkylů zahrnují benzyl, fenylethyl, atd.

Jak je zde používáno a není-li stanoveno jinak, substituenty arylových a aralkylových skupin jsou jeden nebo více, nejlépe jeden nebo dva substituenty halogenu.

V souvislosti se substituenty termín „nezávisle“ znamená, že přichází-li v úvahu více substituentů než jeden, tyto substituenty mohou být stejné nebo sobě odlišné.

Příklady „nevodné kyseliny“ používané v tomto vynálezu zahrnují, kromě jiných, plynný chlorovodík, plynný bromovodík, p-toluensulfonovou kyselinu, sírovou kyselinu, perchlorovou kyselinu, tetrafluorboronovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, atd.

Jak je zde používáno, označení „*“ ukazuje na přítomnost stereogenního centra.

Jestliže sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují jedno stereogenní centrum, potom existují jako enantiomery. Jestliže sloučeniny obsahují dvě nebo více stereogenních center, potom existují jako diastereomery.To ovšem neznamená, že všechny takovéto isomery ajejich směsi jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.

V preferovaném provedení vynálezu se patentovaný způsob použije pro přípravu sloučeniny o vzorci (I), kde substituent R je terc-butyl a substituent R je methyl.

Tento vynález se vztahuje na způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I) jak je naznačeno níže ve schématu 1:

• ·· ·· 1 ·· ·* • · · · · ··· · · · · • · · ♦ · * ·· · « · · · · · ··· ··· ·· ·9 ··» ·· ··»·

kde substituenty R¹, R², X a Y jsou jak bylo popsáno výše.

Zvláště pak sloučenina o vzorci (II), známá sloučenina, reaguje s alkoholem o vzorci (III) a známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými metodami a nevodnou kyselinou, nejlépe plynným chorovodíkem, nejlépe při teplotě menší nebo rovné 75°C, ještě lépe při teplotě v rozmezí okolo 65 - 70°C, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (IV).

Roztok obsahující sloučeninu o vzorci (IV) je zchlazen na teplotu mezi 15 - 50°C, ještě lépe mezi okolo 20 - 25 °C, reaguje s L-vinnou kyselinou v množství v rozmezí 0,4 - 2,2 ekv., nejlépe v rozmezí množství okolo 0,5 - 0,6 ekv., a nejlépe nechá-li se působit s vodou. Výsledný roztok se nechá působit s terciárním aminem jako je triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, atd., nejlépe s triethylaminem, v množství postačujícím pro upravení pH na hodnotu mezi okolo 1-7, nejlépe mezi okolo 15, nejlépe je-li teplota udržována v rozmezí, které je stanoveno výše, a zaočkuje se sloučeninou o vzorci (V), čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (V). Alternativně, roztok obsahující sloučeninu o vzorci (IV) se nechá působit se směsí L-vinné kyseliny, vody a terciárního aminu, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (V).

Sloučenina o vzorci (V) se suspenduje v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, alkohol o vzorci (III), a tak podobně, nejlépe v alkoholu o vzorci (III), a reaguje se sloučeninou o vzorci (VI), (R¹OCO)2O , nebo se sloučeninou o vzorci (VII), R^COY, kde Y je chlor nebo brom, v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, a tak podobně, nejlépe triethylamin, nejlépe v množství rovném nejméně 2 ekvivalentům, nejlépe při teplotě v rozmezí okolo 25 - 35°C, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (I).

Sloučenina o vzorci (I) se izoluje známými metodami, např. přidáním vody a zaočkováním nebo rekrystalizací.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I) jak naznačuje níže uvedené schéma 2:

fl* *· · ·« tt· » · · · · · · » ·· · tt · · i · fl · fl · · · · · “ • fl ··· ··· • fl* fl· «»· flfl ····

OH (IVa)

+

Schéma 2 kde substituenty R¹, R², X a Y jsou jak bylo popsáno výše.

Zvláště pak sloučenina o vzorci (II) reaguje s alkoholem o vzorci (III) a nevodnou kyselinou, nejlépe s plynným chlorovodíkem, nejlépe při teplotě menší nebo rovné 75°C, ještě lépe při teplotě v rozmezí okolo 65 - 70°C, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (IV).

Roztok obsahující sloučeninu o vzorci (IV) je zchlazen na teplotu mezi 15-50°C, ještě lépe mezi okolo 20 - 25°C, reaguje s D-vinnou kyselinou v množství v rozmezí 0,4 - 2,2 ekv., nejlépe v rozmezí množství okolo 0,5 - 0,6 ekv., a nejlépe nechá-li se působit s vodou. Výsledný roztok se nechá působit s terciárním aminem jako je triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, atd., nejlépe s triethylaminem, v množství postačujícím pro upravení pH na hodnotu mezi okolo 1 - 7, nejlépe mezi okolo 1• ·· · ♦ * · · · · • · · fc · · · · · · t · ··· ··» · · · ···»·· · · · ··· ·· ·* «·· ·· ····

5, nejlépe je-li teplota udržována v rozmezí, které je stanoveno výše, a zaočkuje se sloučeninou o vzorci (VIII), čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (VIII). Sloučenina o vzorci (VIII) se shromáždí filtrací.

Filtrát obsahující sloučeninu o vzorci (IVa) se nechá působit s L-vinnou kyselinou, v množství 0,5-1,2 ekv., nejlépe v množství 0,5-0,6 ekv. Výsledný roztok se nechá působit s terciárním aminem jako je triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, atd., nejlépe s triethylaminem, v množství postačujícím pro upravení pH na hodnotu mezi okolo 1-7, nejlépe mezi okolo 1-5, nejlépe je-li teplota udržována v rozmezí okolo 15 - 50°C, ještě lépe v rozmezí 20 - 25°C, zaočkuje se sloučeninou o vzorci (V), čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci (V). Alternativně, filtrát obsahující sloučeninu o vzorci (IV) se nechá působit se směsí L-vinné kyseliny, vody a terciárního aminu, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (V).

Sloučenina o vzorci (V) se suspenduje v organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, alkohol o vzorci (III), a tak podobně, nejlépe v alkoholu o vzorci (III), a reaguje se sloučeninou o vzorci (VI), (IČOCO^O , nebo se sloučeninou o vzorci (VII), R^COY, kde Y je chlor nebo brom, v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, a tak podobně, nejlépe triethylamin, nejlépe v množství rovném nejméně 2 ekvivalentům, nejlépe při teplotě v rozmezí okolo 25-35°C, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (I).

Sloučenina o vzorci (I) se izoluje známými metodami, např. přidáním vody a zaočkovánim nebo rekrystalizací.

Následující příklady jsou zde pro ilustraci a nikterak nelimitují tento vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnan a (1R,4S) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát D-vinnan (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (100,0 g, 0,916 mol) se rozpustí (endotermicky) v methanolu (83,0 g), čímž vznikne hnědý roztok. Opatrně se zavádí plynný HCl (37,8 g, 1,035 mol) a to po dobu přes 20 minut. Indukovaná reakce je ♦ ttfl · u · ·· fl· fl fl · t · · · · fl fl · fl fl · · flflfl ·· · ··· ·· «· ··· ·· «··· exotermická a provádí se pod refluxem. Po kompletním přídavku HC1 se směs zchladí na teplotu 20 - 25°C. Postupně se přidá L-vinná kyselina (82,5 g, 0,55 mol) a voda (50,0 g). Reakční roztok zhnědne a poklesne pH. Přidává se triethylamin (60,3 g, 0,596 mol) a to po dobu 30 minut. Během přidávání se teplota udržuje pod hranicí 50°C. Když pH roztoku dosáhne hodnoty 1,8-2,0 přidá se několik krystalků (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2en-l-karboxylát L-vinnanu pro zaočkování. Směs se zchladí na taplotu 22-25°C a filtruje se. Pevná látka se promyje methanolem (80,0 g) a suší se při teplotě 40°C ve vakuu ( < 50 mbar).

Výtěžek: L-vinná kyselina sůl (1S,4R) methyl-4-aminocyklopent-2-en-lkarboxylátu (112,0 g, 83%, ee > 99% s HPLC); teplota tání: 174,3-174,9°C; [a]o^20C = 40,4° (c = lg/dl, H₂O).

Do mateřského roztoku se přidá D-vinná kyselina (123,8 g, 0,825 mol), (pH 1,5). Po dobu 30 minut se přidává triethylamin (83,5 g, 0,825 mol). Během přidávání teplota roztoku vzroste z 20°C na teplotu okolo 45 °C, ale nesmí se nechat vzrůst až na teplotu okolo 50°C. Precipitát se filtruje a promyje methanolem (80,0 g). Pevná látka se suší při teplotě 40°C ve vakuu ( < 50 mbar).

Výtěžek: (lR,4S)-methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát D-vinnanu (122,2 g, 91%, ee > 99,5% s HPLC); teplota tání: 174,9-175,4°C ; [a]_D ²⁰°^c +40,8° (c = lg/dl, H₂O).

Příklad 2 (lR,4S)-methyl-4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát D-vinnan a (1 S,4R)-methyl-4-aminocyklopent-2-en-1 -karboxylát L-vinnan (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (100,0 g, 0,1916 mol) se rozpustí v methanolu (83,0 g). Zavádí se plynný HC1 (37,8 g, 1,035 mol) a to po dobu přes 20 minut. Prováděná reakce je exotermická a provádí se pod refluxem. Po kompletním přídavku HC1 se směs zchladí na teplotu 20 - 25°C. Postupně se přidají D-vinná kyselina (82,5 g, 0,55 mol) a voda (50,0 g). Reakční roztok ztmavne a pH poklesne na pH < 0. Přidává se triethylamin (60,3 g, 0,596 mol) a to po dobu 30 minut. Během přidávání se teplota udržuje pod hranicí 50°C. Když pH roztoku dosáhne hodnoty 1,8 - 2,0 přidá se několik krystalků (lR,4S)-methyl-4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát D-vinnanu pro φ «« ·· · ·· · · • · · · · · ♦ · · · · ♦ ••φ » · · · · * ···!·· · · · ·»· ·· ·· ··» ·Φ I·»· zaočkování. Směs se zchladí na teplotu 22-25°C a filtruje. Pevná látka se promyje methanolem (80,0 g) a suší se při teplotě 40°C ve vakuu (< 50 mbar).

Výtěžek: (lR,4S)-methyl-4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát D-vinnanu (112,1 g, 83%, ee > 99% s HPLC).

Do filtrátu se přidá L-vinná kyselina (123,8 g, 0,825 mol). Po dobu 30 minut se přidává triethylamin (83,5 g, 0,825 mol). Během přidávání teplota roztoku vzroste z 20°C na teplotu okolo 45°C, ale nesmí se nechat vzrůst až na teplotu okolo 50°C. Precipitát se filtruje a promyje methanolem (80,0 g). Pevná látka se suší při teplotě 40°C ve vakuu (< 50 mbar).

Výtěžek: (lS,4R)-methyl-4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnanu (122,0 g, 91%, ee > 99,5% s HPLC).

Příklad 3 (1S,4R) methyl 4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-2-cyklopenten-l-karboxylát z (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnanu (lS,4R)-methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnan (100,0 g, 0,343 mol) a di-terc-butylkarbonát (78,7 g, 0,361 mol) se suspendují v methanolu (130,0 g). Do suspendovaného roztoku se přidá triethylamin (80,0 g, 0,791 mol) při teplotě 30 - 35°C. Následuje přidání přibližně poloviny aminu, směs se přidá do roztoku a začne se vyvíjet plyn (CO₂). Po kompletním přidání aminu se roztok míchá bez zahřívání po dobu 1 hodiny. Roztok se zchladí na teplotu 5 - 10°C a přidává se voda (375 ml) přes 10 - 15 minut. Jako očka se přidá několik krystalů (1S,4R) 4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]aminojcyklopent-2-en-l-karboxylátu, čímž se vytvoří bílý pracipitát. Směs se míchá po dobu 2 hodiny při teplotě 5 - 10°C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (50 ml) a suší se při teplotě 35 - 40°C ve vakuu (< 50 mbar).

Výtěžek: (1 S,4R) 4-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]cyklopent-2-en-lkarboxylátu (79,0 g, 95,7%); teplota tání: 51,9-52,4°C; [ajD^{20 c} = -52,0° (c = lg/dl, H2O).

* * « «· · · · ♦ · »· · · · « · · · · · · «»· · I» «· β·0 ·* ····

Příklad 4

Izolace (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylátu z jeho L-vinnanové sole (lS,4R)-methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnan (5 g, 17,2 mmol) v methanolu (6,0g) se nechá působit s methylaminem (4,3 ml, 34,5 mmol) v ethanolu (8M). Po přidání okolo poloviny methylaminové báze se utvoří roztok. Další přidávání zapříčiní precipitaci vinné kyseliny jako odpovídající di(methylammonium) sole. Roztok se filtruje, čímž se získá (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát obsahující pouze stopy vinné kyseliny.

Příklad 5

Izolace (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát hydrochloridu z jeho L-vinnanové sole

Do směsi (lS,4R)-methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnanu (lOg, 34,3 mmol) a chloridu amonného (1,85g, 34,3 mmol) v ethanolu (79g) se přidá 2M roztok ammonia v methanolu (17,2 ml, 34,4 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin, což má za následek precipitaci di-amonium sole vinné kyseliny. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na okolo 10 ml. Koncentrovaný filtrát se zředí methylisobutylketonem (MIK), což má za následek precipitaci (1S,4R) methyl-4aminocyklopent-2-en-l-karboxylát hydrochloridu. Pevná látka se shromáždí filtrací a suší se ve vakuové peci (100 mbar) při teplotě okolo 50°C po dobu 24 hodin.

Výtěžek: 5,06g, 83%; [a] = -90,5° (c = lg/dl, MeOH);

'H NMR (D₂O) δ 6,20-6,17 (m, 1H), 5,97-5,94 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,72-2,52 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H).

¹³C NMR (D₂O) δ 176,0 (C), 135,8 (CH), 129,6 (CH), 51,6 (CH), 52,8 (CH), 49,5 (CH₃),31,1(CH₂).

Příklad 6 (1 S,4R) methyl 4-[[( 1,1 ,-dimethylethoxy)karbonyl] amino]-2-cyklopenten-1 -karboxylát

Krok 1:

(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (240 g, 2,2 mol) se rozpustí v methanolu (230 g) za mírného zahřívání na teplotu 20°C. Přidá se Hyflo Super Cel® (4,8 g), což má za následek utvoření tmavě hnědého roztoku. Suspenze se filtruje a filtrační koláč se promyje methanolem (10 g). Do spojeného filtrátu se opatrně zavádí plynný HC1 (90 g, 2,47 mol) přes 35 min. Vnitřní teplota se udržuje na 70 - 75°C pomocí vnějšího chlazení. Po kompletní přidání plyného HC1 se směs zchladí na teplotu 23 °C. Do roztoku se přidá zakalený roztok/suspenze L-vinné kyseliny (198 g, 1,32 mol) ve vodě (120 g) a triethylamin (30 g, 0,30 mol), připravený při teplotě 30 - 35°C v oddělené baňce, během této operace se vnitřní teplota udržuje mezi 25 - 30°C. pH se pohybuje okolo 1. Výsledný nahnědlý roztok se zaočkuje několika krystalky (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-lkarboxylát L-vinnanu. Poté se po dobu přes 80 minut přidává triethylamin (116 g, 1,15 mol). Pokaždé se do roztoku přidá 15 g báze, roztok se znovu zaočkuje několika krystalky (1S,4R) methyl 4-aminocyklopent-2-en-l-karboxylát L-vinnanu. Přidávání triethylaminové báze a zaočkovávání pokračuje dokud nezačne krystalizace. Během přidávání se teplota udržuje pod 40°C. Po kompletním přidání báze se suspenze zchladí na teplotu 23°C a míchá se po dobu 2,5 hodiny. Pevný produkt ((lS,4R)methyl 4-aminocyklopent-2-en-lkarboxylát L-vinnan) se shromáždí filtrací a promyje se methanolem (200 g).

Krok 2:

Vlhký (lS,4R)-methyl 4-aminocyklopent-2-ene-l-karboxylát L-vinnan (285 g, okolo 0,95 mol) a di-řerc-butylkarbonát (231,2 g, 1,06 mol) se suspendují v methanolu (124,2 g). Do suspenze se přidá triethylamin (200,0 g, 1,98 mol) při teplotě 30-37°C. Během přidávání triethylaminu dochází k silnému vyvíjení plynu (CO₂). Na konci přidávání se reakční směs pročistí a zbarví do jemně žlutého roztoku. Poté se roztok míchá po dobu 1,5 hodiny bez zahřívání. Přidá se hydroxid amonný 25% hmotnostní roztok ve vodě (14,4 g, 0,21 mol) a zaočkuje se několika krystalky (1S,4R) methyl 4-[[(l,l,dimethylethoxy)karbonyl]amino]cyklopent-2-en-l-karboxylátu. Roztok se zachladí na • ·· ·· 9 ·· ♦ · ♦ 9 » 9 9 · · · · · 9 9 • ·· · · 9 · · « • 9 9 9 9 9 · 9 9 ··· ·» ·· <·· ·9 9999 teplotu 0-5 °C a pomalu se přidá voda (675 g), což má za následek utvoření bílého precipitátu. Směs se míchá po další 1 hodinu při teplotě 0-5°C a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou (200 g) a suší se při teplotě 35-40°C ve vakuu ( < 50 mbar). Získá se požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 212 g, 80%

Příklad 7

Rekrystalizace

Jestliže ee produktu z kroku 1 v příkladu 6 je menší než 97%, provádí se následující rekrystalizace.

Vlhký produkt z kroku 1 příkladu 6 (285 g) se rozmělní ve vodě (320 g). Suspenze se zahřívá na teplotu 65°C dokud se veškerá pevná látka nerozpustí. Po 5 minutách po vytvoření roztoku se tento roztok zchladí na teplotu 55 - 60°C a přidá se aceton (640 g). To má za následek precipitaci produktu. Reakční směs se dále chladí po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0-5 °C a míchá se po dalších 45 minut při této teplotě. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje se methanolem (80 g).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ··♦ ·» *· ··· ·» ·«·*

1. Způsob přípravy a sloučenina o vzorci I kde substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu a aralkylu; zahrnující reakci (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o vzorci II s alkoholem o vzorci III R^!OH (III) kde R¹ je jak je popsáno výše a nevodnou kyselinou, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci IV, kde X je odpovídající anion kyseliny;

reakci sloučeniny o vzorci IV s L-vinnou kyselinou a terciárním aminem, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci V;

suspendováním sloučeniny o vzorci V v organickém rozpouštědle a působením se sloučeninou o vzorci VI (rOco)₂o (VI) nebo sloučeninou o vzorci VII R*OC(O)Y (VII), kde Y je chlor nebo brom a kde substituent R¹ je jak bylo stanoveno výše, v přítomnosti báze se utvoří odpovídající sloučenina vzorce I.
2. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci I,

O kde substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu a aralkylu;

zahrnující reakci (±) 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o vzorci II se sloučeninou o vzorci III, alkoholem reprezentovaným vzorcem R’OH (III), • to ·· · toto toto ·· to··# ··· ·· · · · ··· ·· »* ··· ·♦ ···· kde substituent R¹ je jak bylo popsáno výše a nevodnou kyselinou, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci IV, (IV) kde X je odpovídající anion kyseliny;

reakci sloučeniny o vzorci IV s D-vinnou kyselinou a terciárním aminem, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci VIII;

OH (VIII) shromáždění sloučeniny o vzorci VIII filtrací;

působení filtrátu obsahujícího sloučeninu o vzorci IVa s L-vinnou kyselinou a terciárním aminem, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci V;

(V) suspendováním sloučeniny o vzorci V v organickém rozpouštědle a působením se sloučeninou o vzorci VI (R^]OCO)₂O (VI), nebo sloučeninou o vzorci VII R’OC(O)Y (VII), kde Y je chlor nebo brom a kde substituent R¹ je jak bylo stanoveno výše, v přítomnosti báze se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci (I).
3. Způsob pode nároku 1, vyznačující se tím, že substituent R¹ je fórc-butyl a substituent R² je methyl.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že substituent R¹ je terc-butyl a substituent R² je methyl.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že nevodná kyselina je plynný chlorovodík.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že nevodná kyselina je plynný chlorovodík.
7. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že L-vinná kyselina je přítomna v množství v rozmezí 0,4 - 2,2 ekv.
8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že D-vinná kyselina je přítomna v množství v rozmezí 0,4-2,2 ekv.
9.

Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že terciární amin je triethylamin.

• · · · · · • · · * · • · · · • · » ·· · ···
10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že terciární amin je triethylamin.
11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci IV se nechá působit s terciárním aminem, který je přítomen v množství postačujícím na upravení pH na hodnotu mezi okolo 1-5.
12. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci IV se nechá působit s terciárním aminem, který je přítomen v množství postačujícím na upravení pH na hodnotu mezi okolo 1-5.
13. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci V se suspenduje v organickém rozpouštědle, toto organické rozpouštědlo je alkohol o vzorci III.
14. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci V se suspenduje v organickém rozpouštědle, toto organické rozpouštědlo je alkohol o vzorci III.
15. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci V reaguje v přítomnosti báze, touto bází je triethylamin a je přítomen v množství, které je rovno nejméně 2 ekvivalentům.
16. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci V reaguje v přítomnosti báze, touto bázi je triethylamin a je přítomen v množství, které je rovno nejméně 2 ekvivalentům.
17. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci I

O kde ·« ·· > · * I substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu a aralkylu;

zahrnující reakci sloučeniny o vzorci I) (IV) kde X je anion kyseliny a substituent R² je jak bylo stanoveno výše, s L-vinnou kyselinou a terciárním aminem, čímž vznikne odpovídající sloučenina o vzorci V;

suspendováním sloučeniny o vzorci V v alkoholu o vzorci III

R^OH) (III), kde substituent R¹ je jak bylo stanoveno výše, a působením se sloučeninou o vzorci VI (R¹OCO)₂O (VI), nebo sloučeninou o vzorci VII

R‘OC(O)Y (VII), kde Y je chlor nebo brom a kde substituent R¹ je jak bylo stanoveno výše, v přítomnosti terciárního aminu, čímž se utvoří odpovídající sloučenina o vzorci I.
18. Sloučenina o vzorci V • to toto • · · to · >· *··· kde substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu a aralkylu.
19. Sloučenina o vzorci V kde substituent R² je methyl.