DE69617379T2 - Verfahren zur Herstellung optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure und ihrer Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure und ihrer DerivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren zur Herstellung von optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure und ihrer Derivate. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure und ihrer Derivate durch die Reaktion von optisch reinem Phenylalanin und seiner Derivate mit einem Formaldehyd-Vorläufer, z. B. Formalin, Trioxan, Dialkoxymethan oder Paraformaldehyd in 37%iger konzentrierter Salzsäure mit anschließender Neutralisation.
- (L)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure ist eine nicht-natürliche Aminosäure, die für die Synthese des ACE- Inhibitors (Miyake et al. J. Takeda Res. Lab. 1984, 43, 53; Suj et al. Eur. Patent-A 39804; Arzeno et al. Eur. Patent-A 260118) und von Bradykinin-Antagonisten (Henke et al. Eur. Patent-A 0370453; Hock et al. J. Pharmacol. 1991, 102, 769; Lembeck et al. J. Pharmacol. 1991, 102, 297) verwendbar ist.
- Im allgemeinen sind Racemisierung und niedrige Ausbeuten bekanntermaßen die Hauptnachteile einer Pictet-Spengler-Cyclisierung für die Synthese von optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure aus optisch reinem Phenylalanin (Julian et al. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 182; Archer J. Org. Chem. 1951, 16, 430; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4487; Shinkai et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 2092).
- Vor kurzem berichteten Soeda et al. (JP 02193969), daß (L)-1, 2,3, 4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 59,7 bis 85,4% e.e. in Ausbeuten von 45,6 bis 85,4% aus der Reaktion von optisch reinem (L)-Phenylalanin mit Paraformaldehyd in konzentrierter Salzsäure erhalten wurde. Allerdings ist dieses Verfahren im Hinblick auf die geringe optische Reinheit des Produktes ineffizient.
- Kuge et al. berichteten, daß (L)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 97% in 87%iger Ausbeute aus der Reaktion von (L)-Phenylalanin mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in 37%iger konzentrierter Bromwasserstoffsäure erhalten wurde. Allerdings hat dieses Verfahren Nachteile wegen der Kosten und der Entsorgung von Bromwasserstoffsäure. Darüber hinaus wurde noch nichts über den Effekt der wiederholten Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und anderen anorganischen Säuren oder organischen Säuren berichtet.
- Um diese Nachteile zu überwinden, wäre es wünschenswert, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro- 3-isochinolincarbonsäure hoher Reinheit unter Verwendung von Salzsäure bereitzustellen, das wirtschaftlich einzusetzen ist und eine einfache Entsorung ermöglicht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (i) die Entwicklung eines effizienten Verfahrens zur Bereitstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid oder seiner Derivate mit hoher optischer Reinheit und in guter Ausbeute, umfassend die Reaktion von optisch reinem Phenylalanin oder seiner Derivate mit einem Formaldehyd-Vorläufer, z. B. Formalin, Trioxan, Dialkoxymethan oder Paraformaldehyd, bei niedriger Temperatur in konzentrierter Salzsäure; (ii) die Minimierung der Abfallerzeugung und (iii) die Entwicklung eines effizienten Neutralisationsverfahrens unter Bereitstellung von optisch reiner 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure und ihrer Derivate, die als wichtiges pharmazeutisches Zwischenprodukt in der Synthese von Acetylcholinesterase (ACE)-Inhibitor und Bradykinin-Antagonist verwendet werden kann (können).
- Die vorliegende Erfindung wird durch folgendes Reaktionsschema beschrieben:
- (L)-Phenylalanin, 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäureghydrochlorid und 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolintetracarbonsäure oder ihre Derivate haben die Formeln (I), (II) bzw. (III); worin R&sub1; und R&sub2; H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;- Alkoxy, -OCH&sub2;O- oder Halogen, geeigneterweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, sind; R&sub3; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist.
- Die Suspension einer optisch reinen Verbindung der Formel (I) und eines Formaldehyd-Vorläufers, z. B. Formalin, Trioxan, Dialkoxymethan oder Paraformaldehyd (4 bis 20 Äquivalente), in 37%iger Salzsäure wird auf eine bestimmte Temperatur, geeigneterweise zwischen etwa 40ºC und etwa 60ºC, erwärmt. Nach einem bestimmtem Zeitraum, geeigneterweise zwischen etwa 10 Stunden und etwa 60 Stunden, wird die Umwandlung durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 0ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, einem C&sub1;-C&sub3;- Alkylalkohol oder Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- Die erreichte Ausbeute liegt für die Verbindung der Formel (II) zwischen etwa 75% und etwa 86%, die optische Reinheit liegt für die Verbindung der Formel (II) zwischen etwa 90% und etwa 97% enantiomerer Überschuß (e.e.). Darüber hinaus wird das Filtrat der konzentrierten Salzsäure wiederholt verwendet, d. h. recycelt, da es Produkte und Ausgangsmaterialien enthält. Die Ausbeute des Produktes der Formel (II) wird von etwa 91% auf etwa 97% erhöht.
- Die Verbindung der Formel (III) wird durch Neutralisation der Verbindung der Formel (II) mit einer Base in heißem Wasser bei einer Temperatur von etwa 70ºC bis etwa 100ºC auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 erhalten. Die erhaltene Ausbeute der Verbindung der Formel (III) liegt zwischen etwa 94% und etwa 96% und ihre optische Reinheit ist höher als 99% e.e. Die oben verwendeten Basen sind z. B. Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid. Natürlich sind die vorstehend genannten Basen nur Beispiele für die Basen, die verwendet werden können.
- Die vorliegende Erfindung hat gegenüber dem Stand der Technik von Soeda et al., JP 02193969, die als Referenz genannt wird, die folgenden Vorteile. Erstens, die Reaktion wird bei einer tieferen Temperatur durchgeführt, so daß die Racemisierung auf ein Minimum beschränkt wird. Das Ergebnis ist, daß die Verbindung der Formel (II) in hoher optischer Reinheit zwischen etwa 90% und etwa 97% erhalten wird. Zweitens, die Verbindung der Formel (III) mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. wird in einfacher Weise in einer Ausbeute von etwa 94% bis etwa 96% ohne Reinigung, nur durch Neutralisation in heißem Wasser erhalten. Drittens, die wiederholte Verwendung des Filtrats konzentrierter Salzsäure erhöht nicht nur die Ausbeute der Verbindung der Formel (II), sondern reduziert die Bildung von gefährlichem Abfall auf ein Minimum.
- Die folgenden Beispiele sind veranschaulichende Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Allerdings sind diese Beispiele nur zur Erläuterung angeführt und sollten nicht als Beschränkung der Erfindung angesehen werden.
- Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch HPLC mit einer Lichrospher-100-RP-18-Säule (Hewlett-Packard) überwacht. Die optische Reinheit wurde durch HPLC mit einer Chiralpak-WH- Säule (Chiral Technologies Inc.) gemessen.
- (L)-Phenylalanin (1 Äquivalent) und Paraformaldehyd (4 Äquivalente) - wie im Experiment 1 in der Tabelle unten angegeben -, wurden zu 20 ml 37%iger konzentrierter Salzsäure gegeben und 50 Stunden lang bei 50ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und weißer kristalliner Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und Trocknen wurden 2,20 g (86% Ausbeute) weißes kristallines (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid erhalten (R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; = H, 96% e.e.).
- Anstelle von frischer 37%iger konzentrierter Salzsäure wurde das im vorstehenden Experiment gebildete Filtrat nach erneuter Sättigung mit gasförmigen Chlorwasserstoff verwendet. (L)-Phenylalanin und Paraformaldehyd wurden im Verhältnis 1 : 1 zu dem obigen Filtrat gegeben. Neben diesen Änderungen wurde (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-Chlorwasserstoffsäure wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Verbesserung der Ausbeute bei der (L)-Tetrahydro- 3-isochinolincarbonsäure-Herstellung durch wiederholte Verwendung des Filtrats aus konzentrierter Salzsäure.
- Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, beeinträchtigt die wiederholte Verwendung von konzentrierter Salzsäure die optische Reinheit des Produktes nicht und verbessert die Ausbeute von etwa 6% auf etwa 12%.
- Das Produkt von Beispiel 1 wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen 6 und 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt war, wurde das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumofen wurden 1,75 g (96%) (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
- (L)-Phenylalanin (2,01 g, 12,20 mmol) und Formalin (3,96 g, 48,8 mmol) wurden zu 20 ml 37%iger konzentrierter Salzsäure gegeben und für 24 Stunden auf 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und es wurde weißer kristalliner Feststoff abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und anschließender Trocknung wurde 2,04 g (Ausbeute: 78%) weißes kristallines (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochloridsalz erhalten (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3; = H, 95% e.e.). Dieses Produkt wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknen im Vakuumofen wurden 1,61 g (95%) (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
- (L)-Phenylalanin (10,00 g, 61,00 mmol) und Trioxan (10,90 g, 122,0 mmol) wurden zu 90 ml 37%ige konzentrierte Salzsäure gegeben und für 40 Stunden bei 50ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und ein weißer kristalliner Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und Trocknen wurden 10,4 g (80% Ausbeute) weißes kristallines (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid erhalten (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3; = H, 96% e.e.). Dieses Produkt wurde in 90 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt worden war, wurde das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuumofen wurden 8,20 g (95%) (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
- (L)-Phenylalanin (2,01 g, 12,20 mmol) und Dimethoxymethan (27,60 g, 122,0 mmol) wurden zu 90 ml 37%iger konzentrierter Salzsäure gegeben und 24 h auf 50ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und weißer kristalliner Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und Trocknung wurden 9,70 g (Ausbeute 75%) weißes kristallines (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochloridsalz erhalten (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3; = H, 96% e.e.). Diese Produkt wurde in 90 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt war, wurden das weiße kristalline Produkt filtriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknung in einem Vakuumofen wurden 7,72 g (95%) (L)-Tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
- (L)-Phenylalanin (2,01 g, 12,20 mmol) und Formalin (3,96 g, 48,8 mmol) wurden zu 20 ml 37%iger konzentrierter Salzsäure gegeben und für 24 Stunden bei 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und weißer kristalliner Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und Trocknung wurden 2,04 g (Ausbeute 78%) weißes kristallines (L)-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid erhalten (R&sub1;,R&sub2;,R&sub3; = H, 91% e.e.). Dieses Produkt wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde das weiße, kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuumofen wurden 1,61 g (95%) (L)-Tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
- (L)-4-Methoxyphenylalanin (2,38 g, 12,20 mmol) und Formalin (3,96 g, 48,8 mmol) wurden zu 20 ml 37%iger konzentrierter Salzsäure gegeben und 24 Stunden lang bei 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und der weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Wasser und Aceton und Trocknung wurden 2,38 g (Ausbeute 80%) weißes kristallines (L)-7-Methoxy-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurehydrochlorid erhalten (R&sub1;,R&sub3; = H, R&sub2; = Methoxy, 91% e.e.). Dieses Produkt wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und mit 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf einen pH zwischen etwa 6 und etwa 7 neutralisiert. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde das weiße kristalline Produkt filtriert, mit kaltem Wasser, Ethanol und Aceton gewaschen. Nach Trocknung in einem Vakuumofen wurden 1,92 g (95%) (L)-7-Methoxy-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure mit einer optischen Reinheit von über 99% e.e. erhalten.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines optisch reinen
Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäurederivats der Formel (III),
umfassend die Reaktion eines optisch reinen
Phenylalaninderivats der Formel (I) mit einem Formaldehydvorläufer in
konzentrierter Salzsäure unter Bildung der Verbindung der
Formel (II) und die anschließende Neutralisation in Wasser
mit einer Base gemäß dem im folgenden angegebenen
Reaktionsschema, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion 10-60 h lang
bei 40-60ºC durchgeführt wird und die Neutralisation in
heißem Wasser bei 70-100ºC durchgeführt wird:
wobei in Formell (I), (II) und (III): R&sub1; und R&sub2; H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, -OCH&sub2;O- oder Halogen, das aus Fluor, Chlor, Brom
und Iod ausgewählt ist, sind; R&sub3; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das konzentrierte-
Salzsäure-Filtrat zur Wiederverwendung rückgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base aus der aus
Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der
Formaldehydvorläufer aus der aus Formalin, Trioxan,
Dialkoxymethan oder Paraformaldehyd bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
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