JPH02193969A - テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法Info
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- JPH02193969A JPH02193969A JP978289A JP978289A JPH02193969A JP H02193969 A JPH02193969 A JP H02193969A JP 978289 A JP978289 A JP 978289A JP 978289 A JP978289 A JP 978289A JP H02193969 A JPH02193969 A JP H02193969A
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- phenylalanine
- tetrahydroisoquinoline
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬中間体として有用な１．２，３゜４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造方法に関
するものである。
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造方法に関
するものである。
フェニルアラニンとホルマリンとを、酸の存在下で反応
させて！、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸く以下、ＴＨＩＱＣＡという）を製造する
方法はＰｉｃｔｅｔ−５ｐｅｎｇｌｅｒ反応として知ら
れている。具体的にはＣｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ。
させて！、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸く以下、ＴＨＩＱＣＡという）を製造する
方法はＰｉｃｔｅｔ−５ｐｅｎｇｌｅｒ反応として知ら
れている。具体的にはＣｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、１（１）、３１２−３１４（１９８３）やＪ
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、 Ｈ８４３０（１９５１）あ
るいは特開昭５７−１６８６５号公報等で知られている
。
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、 Ｈ８４３０（１９５１）あ
るいは特開昭５７−１６８６５号公報等で知られている
。
上記の文献等の公知の方法では、フェニルアラニンと３
５〜３７％ホルマリンとを使用し、濃塩酸の存在下で加
熱して環化反応を行っているが、この反応方法では光学
的にほぼ純粋なり一又はＬ−フェニルアラニンを原料に
使用したとしても、環化反応の過程でラセミ化を避は得
す、生成するＴＨＩＱＣＡの約３０％はラセミ体となっ
てしまう。そして、担製物の収率はＩＨ−２−ベンゾピ
ラン−３−カルボン酸が副生するため約７５％と低く、
光学的純度を加味すればＤ−又はＬ−ＴＨＩ ＱＣＡの
収率は約５０〜５５％となる。
５〜３７％ホルマリンとを使用し、濃塩酸の存在下で加
熱して環化反応を行っているが、この反応方法では光学
的にほぼ純粋なり一又はＬ−フェニルアラニンを原料に
使用したとしても、環化反応の過程でラセミ化を避は得
す、生成するＴＨＩＱＣＡの約３０％はラセミ体となっ
てしまう。そして、担製物の収率はＩＨ−２−ベンゾピ
ラン−３−カルボン酸が副生するため約７５％と低く、
光学的純度を加味すればＤ−又はＬ−ＴＨＩ ＱＣＡの
収率は約５０〜５５％となる。
本発明の目的はＴＨＩ ＱＣＡを収率よく、且つ純度よ
く製造することである。他の目的は反応装置の効率を低
下させず、且つ多量の有害廃棄物を排出することのない
製造方法を提供することにある。
く製造することである。他の目的は反応装置の効率を低
下させず、且つ多量の有害廃棄物を排出することのない
製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記のような課題を解決するために鋭意研
究を行い、ホルマリン水溶液の代わりにホルムアルデヒ
ド多量体を使用すれば、反応温度を下げることができ、
また光学的純度、収率共に向上することを見出し本発明
を完成した。すなわち、本発明はフェニルアラニンとホ
ルムアルデヒド多量体とを反応させて環化させることを
特徴とする！、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸の製造方法である。
究を行い、ホルマリン水溶液の代わりにホルムアルデヒ
ド多量体を使用すれば、反応温度を下げることができ、
また光学的純度、収率共に向上することを見出し本発明
を完成した。すなわち、本発明はフェニルアラニンとホ
ルムアルデヒド多量体とを反応させて環化させることを
特徴とする！、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸の製造方法である。
ホルムアルデヒド多量体としては濃塩酸中で解重合し、
ホルムアルデヒド水溶液すなわち、ホルマリンを形成す
るものであればよく、バラホルムアルデヒド、ポリオキ
シメチレン、ト′Ｊオキサン等を挙げることができるが
、取り扱いの容易さ、経済性の面を考慮すればバラホル
ムアルデヒドが好ましい。
ホルムアルデヒド水溶液すなわち、ホルマリンを形成す
るものであればよく、バラホルムアルデヒド、ポリオキ
シメチレン、ト′Ｊオキサン等を挙げることができるが
、取り扱いの容易さ、経済性の面を考慮すればバラホル
ムアルデヒドが好ましい。
フェニルアラニンとホルムアルデヒド多量体とを反応さ
せて環化させる際には、濃塩酸を存在させる。これらの
割合はフェニルアラニン１当量に対し、ホルムアルデヒ
ド多量体（ホルムアルデヒドとして）１〜３当景、濃塩
酸５当量以上であり、好ましくはホルムアルデヒド多量
体１．２〜２当量、濃塩酸５〜１０当量である。
せて環化させる際には、濃塩酸を存在させる。これらの
割合はフェニルアラニン１当量に対し、ホルムアルデヒ
ド多量体（ホルムアルデヒドとして）１〜３当景、濃塩
酸５当量以上であり、好ましくはホルムアルデヒド多量
体１．２〜２当量、濃塩酸５〜１０当量である。
ホルムアルデヒド多量体使用量が多すぎると、反応温度
において過剰のホルマリンが重合して難溶性のポリマー
を形成し、反応終了後は固体となってスラリーを形成す
るＴＨＩＱＣＡ塩酸塩の純度を低下させることになる。
において過剰のホルマリンが重合して難溶性のポリマー
を形成し、反応終了後は固体となってスラリーを形成す
るＴＨＩＱＣＡ塩酸塩の純度を低下させることになる。
濃塩酸の使用量が少なすぎると、ＴＨＩ ＱＣＡの収率
が低下すると共に、副生物であるＩＨ−２−ベンゾビラ
ン−３−カルボン酸の生成量が増大する。また、大過剰
の濃塩酸を使用してもＴＨＩ ＱＣＡの収率向上は期待
できないばかりでな（、有害な廃液量を増すことになる
。
が低下すると共に、副生物であるＩＨ−２−ベンゾビラ
ン−３−カルボン酸の生成量が増大する。また、大過剰
の濃塩酸を使用してもＴＨＩ ＱＣＡの収率向上は期待
できないばかりでな（、有害な廃液量を増すことになる
。
反応温度、時間等の条件は公知の条件でよいが、温度を
上げすぎると塩酸およびホルマリンガスの系外への逃散
を助長するばかりでなく、生成するＴＨＩＱＣＡのラセ
ミ化を促進する０反応時間を冗長にすることは同様に、
ラセミ化を促進し、反応生成物の着色を増大する。従っ
て、反応温度６０〜１００°Ｃ５好ましくは７０〜９０
”Ｃ，反応時間４〜８時間が適当である。
上げすぎると塩酸およびホルマリンガスの系外への逃散
を助長するばかりでなく、生成するＴＨＩＱＣＡのラセ
ミ化を促進する０反応時間を冗長にすることは同様に、
ラセミ化を促進し、反応生成物の着色を増大する。従っ
て、反応温度６０〜１００°Ｃ５好ましくは７０〜９０
”Ｃ，反応時間４〜８時間が適当である。
実施例１〜５
１−フェニルアラニン１モルに、バラホルムアルデヒド
、濃塩酸を加えて９０＠Ｃで４時間反応させた。
、濃塩酸を加えて９０＠Ｃで４時間反応させた。
反応生成物はＴＨＩ ＱＣＡ塩酸塩の固体を含むスラリ
ーを形成しているので、固体を濾別、水洗し、次いで乾
燥した。その他の条件および結果を第１表に示す。
ーを形成しているので、固体を濾別、水洗し、次いで乾
燥した。その他の条件および結果を第１表に示す。
実施例６〜７
１−フェニルアラニン１モルに、バラホルムアルデヒド
、濃塩酸を加えて９０″′Ｃで反応させた。
、濃塩酸を加えて９０″′Ｃで反応させた。
反応生成物は実施例１と同様に処理した。その他の条件
および結果を第１表に示す。
および結果を第１表に示す。
実施例８１０
！−フェニルアラニン１モルに、バラホルムアルデヒド
、濃塩酸を加えて８０°Ｃで反応させた。
、濃塩酸を加えて８０°Ｃで反応させた。
反応生成物は実施例１と同様に処理した。その他の条件
および結果を第１表に示す。
および結果を第１表に示す。
実施例１１
１−フェニルアラニン１モルに、バラホルムアルデヒド
、濃塩酸を加えて７０”Ｃで反応させた。
、濃塩酸を加えて７０”Ｃで反応させた。
反応生成物は実施例１と同様に処理した。その他の条件
および結果を第１表に示す。
および結果を第１表に示す。
比較例１〜２・
ｌ−フェニルアラニン１モルに、３７％ホルマリン、濃
塩酸を加えて９０°Ｃで反応させた。反応生成物は実施
例１と同様に処理した。その他の条件および結果を第１
表に示す。
塩酸を加えて９０°Ｃで反応させた。反応生成物は実施
例１と同様に処理した。その他の条件および結果を第１
表に示す。
第１表
＊ＰＦＡ：パラホルムアルデヒド（モノｂ４ｔＡルムア
ルデヒドとしてＨＣｌ ４３５９４Ｍ 〔α）Ｄ ：Ｃ１，１，４Ｎ ＮａＯＨ，２５”Ｃ
（ｓ）−ＴＨＩＱＣＡの〔α）Ｄ：１７７．４゜〔発明
の効果〕 本発明によればＴＨＩ ＱＣＡの収率を著しく向上させ
得るため、高価な原料であるフェニルアラニンを原料と
しても経済的に、且つ効率よ＜ＴＨＩ ＱＣＡを製造す
ることができる。また、濃塩酸の使用量をおさえ、比較
的温和な条件で反応させることができるため、有害ガス
、廃液等の排出を減少させることができる。
ルデヒドとしてＨＣｌ ４３５９４Ｍ 〔α）Ｄ ：Ｃ１，１，４Ｎ ＮａＯＨ，２５”Ｃ
（ｓ）−ＴＨＩＱＣＡの〔α）Ｄ：１７７．４゜〔発明
の効果〕 本発明によればＴＨＩ ＱＣＡの収率を著しく向上させ
得るため、高価な原料であるフェニルアラニンを原料と
しても経済的に、且つ効率よ＜ＴＨＩ ＱＣＡを製造す
ることができる。また、濃塩酸の使用量をおさえ、比較
的温和な条件で反応させることができるため、有害ガス
、廃液等の排出を減少させることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、フェニルアラニンとホルムアルデヒド多量体とを反
応させて環化させることを特徴とする１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造方法
。 ２、ホルマリン多量体がパラホルムアルデヒドである請
求項１記載の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP978289A JPH02193969A (ja) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP978289A JPH02193969A (ja) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02193969A true JPH02193969A (ja) | 1990-07-31 |
Family
ID=11729806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP978289A Pending JPH02193969A (ja) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02193969A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005640A1 (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
| US5602255A (en) * | 1992-08-31 | 1997-02-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US5627282A (en) * | 1996-01-03 | 1997-05-06 | Yukong Limited | Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives |
-
1989
- 1989-01-20 JP JP978289A patent/JPH02193969A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005640A1 (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
| US5602255A (en) * | 1992-08-31 | 1997-02-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US5627282A (en) * | 1996-01-03 | 1997-05-06 | Yukong Limited | Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives |
| EP0782990A1 (en) * | 1996-01-03 | 1997-07-09 | Yukong Limited | Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isoquinoline-carboxylic acid and its derivatives |
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