JP2000247934A - 高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法 - Google Patents

高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法

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JP2000247934A JP4434099A JP4434099A JP2000247934A JP 2000247934 A JP2000247934 A JP 2000247934A JP 4434099 A JP4434099 A JP 4434099A JP 4434099 A JP4434099 A JP 4434099A JP 2000247934 A JP2000247934 A JP 2000247934A
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孝衛 大野
Shiho Iwata
志穂 岩田
Haruyo Sato
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Abstract

(57)【要約】 【課題】簡便な操作による高光学純度アミノ酸ベンジル
エステルの製造法を提供する。 【解決手段】光学活性アミノ酸とベンジルアルコール類
を反応させて光学活性アミノ酸ベンジルエステルを製造
する際に、ヒドラジン類を共存させる、酸素不在下条件
で反応させる、或いはヒドラジンを共存させた上で酸素
不在下条件で反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】光学活性アミノ酸ベンジルエ
ステルは医薬や農薬原料として高光学純度が要求される
傾向にある。本発明は光学活性アミノ酸の光学純度を低
下させることなく、簡単な操作で高光学純度アミノ酸ベ
ンジルエステルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性アミノ酸をパラトルエンスルホ
ン酸１水和物共存下にて過剰量のベンジルアルコールと
ベンゼン中で連続的共沸脱水反応（ディーン・スターク
反応）することにより光学活性アミノ酸ベンジルエステ
ルを製造する方法は古くから知られている。（ジャーナ
ル オブ オーガニックケミストリー ２２巻、１５１
５ページ（１９５７））また、熱に不安定なアミノ酸の
場合には、ターシャリーブトキシカルボニル基（ＢＯＣ
基）等でアミノ基を保護した光学活性アミノ酸にベンジ
ルアルコール、ジメチルアミノピリジンを添加し、ジク
ロロメタン溶媒中で０℃で攪拌しながら１ーエチルー３
ー（３ージメチルアミノプロピル）ーカルボジイミドで
脱水反応させてＮ保護アミノ酸ベンジルエステルを合成
した後、保護基を除去して光学活性アミノ酸ベンジルエ
ステルを製造する方法も知られている。（ジャーナル
オブ オーガニックケミストリー ４７巻、１９６２ペ
ージ（１９８２））
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前者の
条件で反応させると一部ラセミ化を併発する。特にエス
テル化に高温や長時間の反応が必要なアミノ酸の場合に
は高い光学純度のベンジルエステルを得ることは難し
い。また、後者の場合には穏和な条件でラセミ化を併発
しないが、煩雑な作業が必要である。従って、工業的に
高光学純度アミノ酸ベンジルエステルを製造するには種
々の問題がある。即ち、本発明は簡便な操作で高光学純
度アミノ酸ベンジルエステルを製造する方法を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは高光学純度
アミノ酸ベンジルエステルを製造する方法について鋭意
検討した結果、本発明に到達した。即ち、光学活性アミ
ノ酸とベンジルアルコール類を酸触媒共存下で反応させ
て光学活性アミノ酸ベンジルエステルを製造するに際
し、ヒドラジン類を共存させること、酸素不在下で反応
させること、あるいはヒドラジン類を共存させ、かつ酸
素不在下で反応させることで、高光学純度アミノ酸ベン
ジルエステルを製造することができることを見出した。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の原料として使用する光学
活性アミノ酸とは、アミノ基が１級アミンである光学活
性アミノ酸を意味し、天然に存在する光学活性アミノ酸
だけでなく、化学合成された光学活性アミノ酸の何れで
も使用できる。例えば、アラニン、バリン、フェニルア
ラニン、２−ナフチルアラニン等の中性αーアミノ酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性αーアミノ酸、
リジン、オルニチン等の塩基性αーアミノ酸、または３
−アミノ酪酸等のβーアミノ酸等である。また、光学活
性体のＬ体、Ｄ体の何れでも使用することができる。
【０００６】もう一方の原料であるベンジルアルコール
類は酸化されていないものであれば、芳香核が置換され
ていても良く、一般式（１）
【０００７】
【化４】 （ここでＲ1、Ｒ2は、水素、低級アルキル基、低級アル
コキシル基、またはハロゲンを示し、同一であっても異
なってもよい。）で表されるベンジルアルコール類が使
用できる。Ｒ1、Ｒ2が、低級アルキル基または低級アル
コキシ基の場合は、炭素数１〜６のものが好ましく使用
でき、さらに好ましくは水素、メチル基、エチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、クロルである。
【０００８】具体的には、４−メチルベンジルアルコー
ル、２、４−ジメチルベンジルアルコール等の低級アル
キル基で置換されたベンジルアルコール類、４−メトキ
シベンジルアルコール等の低級アルコキシで置換された
ベンジルアルコール類、３−クロロベンジルアルコール
等のハロゲンで置換されたベンジルアルコール類が使用
できる。
【０００９】ベンジルアルコール類は蒸留精製して使用
するのが好ましいが、とくに酸化副生物が混入している
場合には、前処理で精製してから使用するのが好まし
い。前処理法としては、ベンジルアルコール類をトルエ
ンに希釈してから少量の２、４−ジニトロフェニルヒド
ラジンを添加して８０℃、２時間攪拌した後、蒸留精製
すればよい。酸化副生物が混入しているベンジルアルコ
ールを使用した場合には、酸素不在下の反応条件でもラ
セミ化を併発することがあり、好ましくない。また、ヒ
ドラジン類を添加する場合にも、添加量を増加すること
が必要となる。
【００１０】ベンジルアルコール類の使用量は反応させ
るカルボキシル基に対して１．０〜１０．０倍モル、好
ましくは１．１〜５．０倍モルが好ましい。この範囲で
あれば問題なく反応が進行する。
【００１１】本発明では、エステル化触媒として、酸触
媒共存下で反応させるが、酸触媒としては、パラトルエ
ンスルホン酸などが使用できる。パロトルエンスルホン
酸は容易に入手可能な１水和物、或いは無水和物の何れ
でも使用できる。使用量は、中和するためにアミノ基と
当量、加えてエステル化の触媒量が必要である。エステ
ル化の為の触媒量は、カルボキシル基に対して０．０１
〜０．３０当量が好ましく、さらに好ましくは０．０５
〜０．２０当量である。具体的に示すと、アラニンの場
合には１．０１〜１．３０倍モル（対アラニン）、グル
タミン酸の場合には１．０２〜１．６０倍モル（対グル
タミン酸）、リジンの場合には２．０１〜２．３０倍モ
ル（対リジン）が好ましい。１水和物を使用する場合に
はそのまま使用しても良いが、アミノ酸とパラトルエン
スルホン酸１水和物を混合した後、共沸脱水で１水和物
の水を前もって除去してからベンジルアルコール類を添
加して反応させることも可能である。
【００１２】反応溶媒は添加しても、或いは添加しなく
ても良いが、エステル化反応で生成する水を系外に留去
する方がエステル化収率が向上する。特に効果的なディ
ーン・スターク方式で反応する場合には水との共沸組成
が大きく、原料や生成物の溶解度が大きいベンゼン、ト
ルエン、キシレンを使用することがきるが、特に好まし
くはトルエンである。使用量はアミノ酸の種類やベンジ
ルアルコール使用量にもよるが、通常はベンジルアルコ
ールの０．５〜１０．０重量倍、好ましくは２．０〜
８．０重量倍である。この範囲であれば生産効率に問題
ない。
【００１３】ラセミ化防止剤として添加するヒドラジン
類は脂肪族ヒドラジン、芳香族ヒドラジンの何れでも良
いが、反応溶媒への溶解性を考慮すると芳香族ヒドラジ
ンが好ましい。特に好ましくは一般式（２）
【００１４】
【化５】 （ここでＲ3、Ｒ4は、水素、低級アルキル基、ハロゲ
ン、またはニトロ基を示し、同一であっても異なっても
よい。ｎは０〜３の整数を示す）で表される芳香族ヒド
ラジンである。Ｒ3、Ｒ4は、低級アルキル基の場合は、
炭素数１〜６のものが好ましく、さらに好ましくは、水
素、メチル基、エチル基、クロル、ニトロ基である。具
体的には、フェニルヒドラジン、４−クロロフェニルヒ
ドラジン、２−４−ジニトロフェニルヒドラジン、ベン
ジルヒドラジン等が使用できる。好ましくはフェニルヒ
ドラジンやベンジルヒドラジンである。これらを使用す
れば生成するアミノ酸ベンジルエステルの精製が容易で
ある。使用量はエステル化の反応条件や、使用するベン
ジルアルコール類の量にもよるが、ベンジルアルコール
類の０．０００５〜０．０５０倍モルが好ましく、さら
に好ましくは０．０００８〜０．０１０倍モルである。
添加する方法は、初めから加えて置いても良いし、ベン
ジルアルコール類を添加するときに同時に加えても良
い。
【００１５】酸素不在下で反応する方法として、ベンジ
ルアルコール類を添加する前に攪拌しながら窒素、アル
ゴン等の不活性ガスで充分に置換するか、或いは反応系
を真空状態にして溶存酸素を十分に除去してから窒素、
アルゴン等の不活性ガスで所定の圧力に調整すればよ
い。酸素不在下とは反応系の気相部分の酸素濃度が３０
００ｐｐｍ以下を意味する。反応条件にもよるが、この
酸素濃度であれば９０℃、１０時間でのエステル化反応
ではラセミ化は防止できる。
【００１６】ヒドラジン類を添加した上で、酸素不在下
でエステル化すればラセミ化は更に効果的に阻止するこ
とができる。特に、酸素不在下でエステル化すればヒド
ラジン類の添加量を低くすることができ、生成物の精製
にも有効である。
【００１７】反応温度は光学活性アミノ酸の種類やベン
ジルアルコール類の使用量、反応圧力によっても異なる
が、通常は６０〜１３０℃が好ましい。この範囲であれ
ば副生物生成量も少なく、良好にエステル化反応は進行
する。反応時間は反応温度、アミノ酸の種類やベンジル
アルコール類の使用量によって異なるが、通常は３〜１
５時間である。
【００１８】反応圧力は常圧、減圧、加圧の何れでも可
能であるが、反応温度によって決めればよい。エステル
化反応終了後、通常の方法で生成物を単離する。例え
ば、反応液を冷却し、析出結晶を濾過で単離すればよ
い。
【００１９】
【実施例】以下、詳細は実施例で説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるものではない。尚、ラセミ
化率は下式によりＨＰＬＣによる光学純度分析法で求め
た。
【００２０】
【数１】 Ｘ: 反応前の光学活性アミノ酸の光学純度(％ee) Ｙ: 反応後の生成アミノ酸エステルの光学純度(％ee) また、実施例で使用した光学活性アミノ酸は、試薬１級
グレード、或いは合成・光学分割したアミノ酸を使用し
た。その他の試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用
した。
【００２１】実施例１ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
ラニン(９９．５％ｅｅ)８．９ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール５４．０ｇ（０．５０モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モ
ル）、およびトルエン５０ｍｌを仕込み、攪拌しながら
真空にした後、アルゴンで常圧に調整した。アルゴン雰
囲気・常圧下にて５時間加熱還流して生成した水を共沸
脱水除去した。留去した水は約３．５ｇであった。次い
で、トルエンを留去してから室温まで冷却し、ジエチル
エーテル３００ｍｌを添加して２時間攪拌した。析出し
た結晶を濾過・乾燥してＬ−アラニンベンジルエステル
・パラトルエンスルホン酸塩３３．０ｇ得た。エタノー
ル１００ｍｌとジエチルエーテル１００ｍｌの混合液で
再結晶した。得られたＬ−アラニンベンジルエステル・
パラトルエンスルホン酸塩の収量は２９．９ｇ、収率８
５．２％であった。化学純度は９９．２％であり、光学
純度は９９．５％ｅｅで、ラセミ化は併発していなかっ
た。
【００２２】実施例２ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
ラニン(９９．５％ｅｅ)８．９ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール５４．０ｇ（０．５０モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モ
ル）、フェニルヒドラジン０．５ｇ（５ミリモル）およ
びトルエン５０ｍｌを仕込み、常圧下にて５時間加熱還
流して生成した水を共沸脱水除去した。留去した水は約
３．５ｇであった。実施例１と同様に処理して精製Ｌ−
アラニンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
２９．５ｇ得た。化学純度は９９．２％であり、光学純
度は９９．５％ｅｅで、ラセミ化は併発していなかっ
た。
【００２３】比較例１ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
ラニン(９９．５％ｅｅ)８．９ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール５４．０ｇ（０．５０モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モ
ル）、およびトルエン５０ｍｌを仕込み、常圧下にて５
時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。留去
した水は約３．５ｇであった。
【００２４】実施例１と同様に処理して精製Ｌ−アラニ
ンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩２９．
５ｇ得た。化学純度は９９．３％であり、光学純度は９
５．５％ｅｅで、ラセミ化を併発した。
【００２５】実施例３ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、フェニルヒドラジン０．５ｇ（５ミ
リモル）、およびトルエン２５０ｍｌを仕込み、攪拌し
ながら真空にした後、アルゴンで常圧に調整した。アル
ゴン雰囲気・常圧下にて１０時間加熱還流して生成した
水を共沸脱水除去した。留去した水は約５．１ｇであっ
た。次いで、攪拌しながら７０℃まで冷却した後、水８
０ｇで２回洗浄した。トルエン層に溶解していた水を共
沸脱水で留去した後、攪拌しながら室温まで冷却した。
析出した結晶を濾過・乾燥してＬ−アスパラギン酸ジベ
ンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩４０．３ｇ
得た。収率８３．０％、化学純度は９９．６％であり、
光学純度は９９．５％ｅｅで、ラセミ化は併発していな
かった。
【００２６】比較例２ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−ア
スパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モ
ル）、精製ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モ
ル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ
（０．１２モル）、およびトルエン２５０ｍｌを仕込
み、常圧下にて１０時間加熱還流して生成した水を共沸
脱水除去した。以下、実施例３と同様に処理してＬ−ア
スパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホ
ン酸塩４１．０ｇ得た。収率８４．５％、化学純度は９
９．５％であったが、光学純度は９２．１％ｅｅで、ラ
セミ化を併発した。
【００２７】実施例４ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＤ−リ
ジン(９９．０％ｅｅ)１４．６ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール１６．２ｇ（０．１５モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物４７．５ｇ（０．２５モ
ル）、フェニルヒドラジン０．４ｇ（４ミリモル）、お
よびトルエン２５０ｍｌを仕込み、攪拌しながら真空に
した後、アルゴンで常圧に調整した。アルゴン雰囲気・
常圧下にて１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水
除去した。留去した水は約６．０ｇであった。次いで、
トルエンを留去してから室温まで冷却し、ジエチルエー
テル３００ｍｌを添加して２時間攪拌した。析出した結
晶を濾過・乾燥してＤ−リジンベンジルエステル・ジパ
ラトルエンスルホン酸塩４８．２ｇ得た。エタノール２
００ｍｌとジエチルエーテル２００ｍｌの混合液で再結
晶した。得られた精製Ｄ−リジンベンジルエステル・ジ
パラトルエンスルホン酸塩は４１．２ｇ、収率７１．０
％であった。化学純度は９９．３％であり、光学純度は
９９．０％ｅｅで、ラセミ化は併発していなかった。
【００２８】実施例５ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＤ−バ
リン(９９．０％ｅｅ)１１．７ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モ
ル）、フェニルヒドラジン０．４ｇ（４ミリモル）、お
よびトルエン２００ｍｌを仕込み、攪拌しながら真空に
した後、アルゴンで常圧に調整した。アルゴン雰囲気・
常圧下にて２０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水
除去した。留去した水は約３．０ｇであった。以下、実
施例１と同様にして精製Ｄ−バリンベンジルエステル・
パラトルエンスルホン酸塩を２５．８ｇを得た。収率６
８．０％、化学純度は９９．３％であり、光学純度は９
９．０％ｅｅで、ラセミ化は併発していなかった。
【００２９】比較例４ ５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＤ−バ
リン(９９．０％ｅｅ)１１．７ｇ（０．１モル）、精製
ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モル）、パラ
トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モ
ル）、およびトルエン２００ｍｌを仕込み、２０時間加
熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。留去した水
は約３．０ｇであった。以下、実施例５と同様にして精
製Ｄ−バリンベンジルエステル・パラトルエンスルホン
酸塩を２６．２ｇ得た。収率６９．１％、化学純度は９
９．２％であったが、光学純度は８３．５％ｅｅで、ラ
セミ化を併発した。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば、簡単な操作で、高光学
純度アミノ酸ベンジルエステルを製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC81 AD15 BA51 BA52 BA66 BB11 BB61 BC34 BC36 BC40 BD20 BT12 KA06 NB10 NB11 NB17 NB21 NB22 NB23 4H039 CA66 CG10

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】光学活性アミノ酸と一般式（１） 【化１】 （ここでＲ1、Ｒ2は、水素、低級アルキル基、低級アル
    コキシル基、またはハロゲンを示し、同一であっても異
    なってもよい。）で表されるベンジルアルコール類を酸
    触媒共存下で反応させて、光学活性アミノ酸ベンジルエ
    ステルを製造するに際し、ヒドラジン類を共存させるこ
    とを特徴とする高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの
    製造法。
  2. 【請求項２】ヒドラジン類が、芳香族ヒドラジンである
    ことを特徴とする請求項１記載の高光学純度アミノ酸ベ
    ンジルエステルの製造法。
  3. 【請求項３】共存させる芳香族ヒドラジンが一般式
    （２） 【化２】 （ここでＲ3、Ｒ4は、水素、低級アルキル基、ハロゲ
    ン、またはニトロ基を示し、同一であっても異なっても
    よい。ｎは０〜３の整数を示す）で表されることを特徴
    とする請求項２記載の高光学純度アミノ酸ベンジルエス
    テルの製造法。
  4. 【請求項４】酸素不在下で反応させることを特徴とする
    請求項１〜３のいずれか１項記載の高光学純度アミノ酸
    ベンジルエステルの製造法。
  5. 【請求項５】光学活性アミノ酸と一般式（１） 【化３】 （ここでＲ1、Ｒ2は、水素、低級アルキル基、低級アル
    コキシル基、またはハロゲンを示し、同一であっても異
    なってもよい。）で表されるベンジルアルコール類を酸
    触媒共存下で反応させて、光学活性アミノ酸ベンジルエ
    ステルを製造するに際し、酸素不在下で反応させること
    を特徴とする高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製
    造法。
  6. 【請求項６】反応系の気相中の酸素濃度が３、０００ｐ
    ｐｍ以下であることを特徴とする請求項４または５記載
    の高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法。
JP4434099A 1999-02-23 1999-02-23 高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法 Pending JP2000247934A (ja)

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