JP2000212143A - 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法 - Google Patents
光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法Info
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- JP2000212143A JP2000212143A JP11018285A JP1828599A JP2000212143A JP 2000212143 A JP2000212143 A JP 2000212143A JP 11018285 A JP11018285 A JP 11018285A JP 1828599 A JP1828599 A JP 1828599A JP 2000212143 A JP2000212143 A JP 2000212143A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、光学活性アミドカルボン酸を原料
よりも光学純度の高い結晶で簡便に製造する方法を提供
することを目的とする。 【解決手段】 一般式（ＩＩ）で表される光学活性２−
置換コハク酸−４−エステルに一般式ＮＨＲ2Ｒ3で表さ
れるアミン類を反応させてアミド化した後、酸析するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される光学活性アミドカルボ
ン酸を製造する。但し、式中、＊は不斉炭素、Ｒ1はメ
チル基等、Ｒ2およびＲ3は水素原子およびメチル基等、
Ｒ4はメチル基等を示す。 【化１】 【化２】
よりも光学純度の高い結晶で簡便に製造する方法を提供
することを目的とする。 【解決手段】 一般式（ＩＩ）で表される光学活性２−
置換コハク酸−４−エステルに一般式ＮＨＲ2Ｒ3で表さ
れるアミン類を反応させてアミド化した後、酸析するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される光学活性アミドカルボ
ン酸を製造する。但し、式中、＊は不斉炭素、Ｒ1はメ
チル基等、Ｒ2およびＲ3は水素原子およびメチル基等、
Ｒ4はメチル基等を示す。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬農薬中間体等
として有用な光学活性置アミドカルボン酸を光学純度よ
く製造する方法に関する。
として有用な光学活性置アミドカルボン酸を光学純度よ
く製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より光学活性アミドカルボン酸類の
製造方法として、以下の２つの方法が知られている。 （１）下式で示す不斉還元によって（Ｓ）−アミドカル
ボン酸を製造する方法（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂ
ｕｌｌ．， ４０（１）， ２２４−６（１９９
２））。
製造方法として、以下の２つの方法が知られている。 （１）下式で示す不斉還元によって（Ｓ）−アミドカル
ボン酸を製造する方法（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂ
ｕｌｌ．， ４０（１）， ２２４−６（１９９
２））。
【０００３】
【化４】 （２）下式で示す酵素を用いてメチルコハク酸ジメチル
の４−エステル部分を位置選択的にかつ立体選択的に
（Ｒ）体のみをモノアミド化して、（Ｒ）−アミドカル
ボン酸メチルエステルを製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ， ５１（５）， １４９５−５０２（１９９
５））。
の４−エステル部分を位置選択的にかつ立体選択的に
（Ｒ）体のみをモノアミド化して、（Ｒ）−アミドカル
ボン酸メチルエステルを製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ， ５１（５）， １４９５−５０２（１９９
５））。
【０００４】
【化５】 しかしながら、上記（１）の方法では、高価な不斉触媒
を用いなければならず、また特殊な不斉還元用の設備が
必要である。
を用いなければならず、また特殊な不斉還元用の設備が
必要である。
【０００５】また、上記（２）の方法は、光学活性アミ
ドカルボン酸エステルが得られ、直接に光学活性アミド
カルボン酸を得る方法ではない。さらに、その際得られ
た光学活性アミドカルボン酸エステルの光学純度をそれ
以上向上させる方法がないという問題もある。
ドカルボン酸エステルが得られ、直接に光学活性アミド
カルボン酸を得る方法ではない。さらに、その際得られ
た光学活性アミドカルボン酸エステルの光学純度をそれ
以上向上させる方法がないという問題もある。
【０００６】一方、光学活性アミドカルボン酸の光学純
度および化学純度を上げるための精製方法としては、熱
時下にて再結晶を行うことが一般的である。しかし、本
発明が目的とするところの下記一般式（Ｉ）で表される
主炭素鎖の炭素数が４のアミドカルボン酸の場合には、
４０℃を超える熱をかけることによってアミド基とカル
ボキシル基の位置が反対の一般式（ＩＩＩ）で表される
位置異性体が生成してくるという問題がある。
度および化学純度を上げるための精製方法としては、熱
時下にて再結晶を行うことが一般的である。しかし、本
発明が目的とするところの下記一般式（Ｉ）で表される
主炭素鎖の炭素数が４のアミドカルボン酸の場合には、
４０℃を超える熱をかけることによってアミド基とカル
ボキシル基の位置が反対の一般式（ＩＩＩ）で表される
位置異性体が生成してくるという問題がある。
【０００７】
【化６】
【０００８】
【化７】
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来の問題点に鑑みてなされたものであり、光学活性ア
ミドカルボン酸を原料よりも光学純度の高い結晶で簡便
に製造する方法を提供することを目的とする。
従来の問題点に鑑みてなされたものであり、光学活性ア
ミドカルボン酸を原料よりも光学純度の高い結晶で簡便
に製造する方法を提供することを目的とする。
【００１０】また本発明は、位置異性体の生成を伴うこ
となく、光学活性アミドカルボン酸の光学純度および化
学純度をさらに向上させることのできる精製方法を提供
することを目的とする。
となく、光学活性アミドカルボン酸の光学純度および化
学純度をさらに向上させることのできる精製方法を提供
することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ
Ｉ）で表される光学活性２−置換コハク酸−４−エステ
ルに一般式ＮＨＲ2Ｒ3（但し、Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原
子もしくは炭素数１〜２のアルキル基を示すか、あるい
はＲ2とＲ3がいっしょになってそれらが結合する窒素原
子と共に、場合によってはさらに酸素原子または窒素原
子を含む炭素数３〜４の５員または６員の複素単環を形
成してもよい。）で表されるアミン類を反応させてアミ
ド化した後、酸析することを特徴とする一般式（Ｉ）で
表される光学活性アミドカルボン酸の製造方法に関す
る。
Ｉ）で表される光学活性２−置換コハク酸−４−エステ
ルに一般式ＮＨＲ2Ｒ3（但し、Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原
子もしくは炭素数１〜２のアルキル基を示すか、あるい
はＲ2とＲ3がいっしょになってそれらが結合する窒素原
子と共に、場合によってはさらに酸素原子または窒素原
子を含む炭素数３〜４の５員または６員の複素単環を形
成してもよい。）で表されるアミン類を反応させてアミ
ド化した後、酸析することを特徴とする一般式（Ｉ）で
表される光学活性アミドカルボン酸の製造方法に関す
る。
【００１２】
【化８】 但し、式（Ｉ）中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1は炭素数
１〜１０で、それぞれフェニル基またはフッ素原子で置
換されていてもよい直鎖または分岐状のアルキル基、ア
ルコキシ基またはアルキルチオ基を示し、Ｒ2およびＲ3
は前記と同義である。
１〜１０で、それぞれフェニル基またはフッ素原子で置
換されていてもよい直鎖または分岐状のアルキル基、ア
ルコキシ基またはアルキルチオ基を示し、Ｒ2およびＲ3
は前記と同義である。
【００１３】
【化９】 但し、式（ＩＩ）中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1は前記
と同義であり、Ｒ4は炭素数１〜１０で、それぞれフェ
ニル基またはフッ素原子で置換されていてもよい直鎖ま
たは分岐状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
チオ基を示す。
と同義であり、Ｒ4は炭素数１〜１０で、それぞれフェ
ニル基またはフッ素原子で置換されていてもよい直鎖ま
たは分岐状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキル
チオ基を示す。
【００１４】この方法によれば、高価な不斉触媒を用い
たり、特殊な不斉還元用の設備も必要とせず、光学活性
アミドカルボン酸を直接的にしかも原料より高い光学純
度で得ることができる。
たり、特殊な不斉還元用の設備も必要とせず、光学活性
アミドカルボン酸を直接的にしかも原料より高い光学純
度で得ることができる。
【００１５】また本発明は、前記一般式（Ｉ）で表され
る光学活性アミドカルボン酸を含む溶液から４０℃以下
の温度で再沈殿させることを特徴とする精製方法に関す
る。この方法では、光学活性アミドカルボン酸の光学純
度および化学純度をさらに向上させることができる。
る光学活性アミドカルボン酸を含む溶液から４０℃以下
の温度で再沈殿させることを特徴とする精製方法に関す
る。この方法では、光学活性アミドカルボン酸の光学純
度および化学純度をさらに向上させることができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】＜光学活性アミドカルボン酸の製
造方法＞本発明の光学活性アミドカルボン酸の製造方法
は、１）アミド化反応（光学活性アミドカルボン酸のア
ンモニウム塩またはアミン塩の形成）、２）酸析の二段
階の工程を経ることによって行われる。
造方法＞本発明の光学活性アミドカルボン酸の製造方法
は、１）アミド化反応（光学活性アミドカルボン酸のア
ンモニウム塩またはアミン塩の形成）、２）酸析の二段
階の工程を経ることによって行われる。
【００１７】まず、第１段階のアミド化反応の工程は、
次の反応式で示すように、光学活性２−置換コハク酸−
４−エステルにＮＨＲ2Ｒ3を反応させて光学活性アミド
カルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩を形成する
反応である。
次の反応式で示すように、光学活性２−置換コハク酸−
４−エステルにＮＨＲ2Ｒ3を反応させて光学活性アミド
カルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩を形成する
反応である。
【００１８】
【化１０】 ここで原料となる一般式（ＩＩ）で表される光学活性２
−置換コハク酸−４−エステルは、例えば特開平８−２
８５号公報や特開平８−３１０９９４号公報に記載され
ているような、ラセミ体２−置換コハク酸−４−ジエス
テルにエステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物の培養物、菌体または菌体処理物を作用させる方
法、ラセミ体２−置換コハク酸−４−ジエステルをキラ
ルなアミンとの塩を形成させジアステレオマーとして再
結晶させる優先晶析法、ラセミ体２−置換コハク酸−４
−ジエステルを光学分割カラムを用いて光学分割する方
法等により得ることができる。
−置換コハク酸−４−エステルは、例えば特開平８−２
８５号公報や特開平８−３１０９９４号公報に記載され
ているような、ラセミ体２−置換コハク酸−４−ジエス
テルにエステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物の培養物、菌体または菌体処理物を作用させる方
法、ラセミ体２−置換コハク酸−４−ジエステルをキラ
ルなアミンとの塩を形成させジアステレオマーとして再
結晶させる優先晶析法、ラセミ体２−置換コハク酸−４
−ジエステルを光学分割カラムを用いて光学分割する方
法等により得ることができる。
【００１９】ここで、Ｒ1としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状ま
たは分岐状のアルキル基；これらアルキル基中の１個以
上の水素原子がフッ素原子で置換されたフッ素置換アル
キル基；ベンジル等のフェニル置換アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ等の直鎖状または分岐状のアルコキシ基；これ
らアルコキシ基中の１個以上の水素原子がフッ素原子ま
たはフェニルで置換されたアルコキシ基；メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ等の直鎖状または分岐状のアルキルチオ
基；これらアルキルチオ基中の１個以上の水素原子がフ
ッ素原子またはフェニルで置換されたアルキルチオ基を
挙げることができる。
ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状ま
たは分岐状のアルキル基；これらアルキル基中の１個以
上の水素原子がフッ素原子で置換されたフッ素置換アル
キル基；ベンジル等のフェニル置換アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ等の直鎖状または分岐状のアルコキシ基；これ
らアルコキシ基中の１個以上の水素原子がフッ素原子ま
たはフェニルで置換されたアルコキシ基；メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ等の直鎖状または分岐状のアルキルチオ
基；これらアルキルチオ基中の１個以上の水素原子がフ
ッ素原子またはフェニルで置換されたアルキルチオ基を
挙げることができる。
【００２０】この中でも、炭素数１〜８のものが好まし
く、特にメチル、エチル、ｎ−ブチル、ベンジルが好ま
しい。
く、特にメチル、エチル、ｎ−ブチル、ベンジルが好ま
しい。
【００２１】また、Ｒ4としても、上記Ｒ1と同じ基を挙
げることができ、その中でも、炭素数１〜８のものが好
ましく、特にメチル、エチル、ｎ−ブチル、ベンジルが
好ましい。
げることができ、その中でも、炭素数１〜８のものが好
ましく、特にメチル、エチル、ｎ−ブチル、ベンジルが
好ましい。
【００２２】また、一般式ＮＨＲ2Ｒ3で表されるアミン
類としては、例えば、アンモニア、メチルアミンおよび
エチルアミン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン等の２級アミン、モルホリン、ピペラジン等の
環状アミン等を挙げることができる。この中でもアンモ
ニアおよび１級アミンが好ましい。
類としては、例えば、アンモニア、メチルアミンおよび
エチルアミン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン等の２級アミン、モルホリン、ピペラジン等の
環状アミン等を挙げることができる。この中でもアンモ
ニアおよび１級アミンが好ましい。
【００２３】このアミド化反応に使用するアミン類の量
は、１当量はアミドカルボン酸のアンモニウム塩または
アミン塩の形成に使われるため、光学活性２−置換コハ
ク酸−４−エステル１モルに対して、２〜１０倍モルが
好ましいが、反応速度や反応率および釜効率等の面から
２〜４倍モルが実用的である。また、ガス状のアミン類
はガスで直接反応系内に吹き込んでも、溶媒に吸収させ
たものを使用してもどちらでもよい。
は、１当量はアミドカルボン酸のアンモニウム塩または
アミン塩の形成に使われるため、光学活性２−置換コハ
ク酸−４−エステル１モルに対して、２〜１０倍モルが
好ましいが、反応速度や反応率および釜効率等の面から
２〜４倍モルが実用的である。また、ガス状のアミン類
はガスで直接反応系内に吹き込んでも、溶媒に吸収させ
たものを使用してもどちらでもよい。
【００２４】このアミド化反応は一般に溶媒中で行い、
その際に用いる溶媒としては、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチ
ルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン
等の脂肪族炭化水素、水、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。この中でも水、およびアルコール系
溶媒が好ましく、特に水およびメチルアルコールが好ま
しい。また、上述した溶媒を２種混合して用いてもよ
く、その場合、水またはアルコール系溶媒（好ましくは
メチルアルコール）を５０％以上、特に７０％以上含む
ことが好ましい。
その際に用いる溶媒としては、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチ
ルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン
等の脂肪族炭化水素、水、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。この中でも水、およびアルコール系
溶媒が好ましく、特に水およびメチルアルコールが好ま
しい。また、上述した溶媒を２種混合して用いてもよ
く、その場合、水またはアルコール系溶媒（好ましくは
メチルアルコール）を５０％以上、特に７０％以上含む
ことが好ましい。
【００２５】このアミド化反応において、溶媒の使用量
は、光学活性２−置換コハク酸−４−エステル１ｇに対
して、０．１〜５０ｍｌが好ましいが、反応速度や反応
率および釜効率等の面から０．５〜３ｍｌが実用的であ
る。
は、光学活性２−置換コハク酸−４−エステル１ｇに対
して、０．１〜５０ｍｌが好ましいが、反応速度や反応
率および釜効率等の面から０．５〜３ｍｌが実用的であ
る。
【００２６】このアミド化反応の反応温度は、例えば−
２０〜１００℃の範囲であればよいが、好ましくは−１
０〜５０℃である。また、反応圧力は、例えば絶対圧で
５０ｋＰａ〜５ＭＰａであり、好ましくは５０ｋＰａ〜
１ＭＰａで、さらに好ましくは８０ｋＰａ〜１２０ｋＰ
ａである。さらにこのときの反応時間は、通常０．１〜
１００時間で、好ましくは１〜８０時間である。ここで
の反応時間はアミン投入後の経過時間である。
２０〜１００℃の範囲であればよいが、好ましくは−１
０〜５０℃である。また、反応圧力は、例えば絶対圧で
５０ｋＰａ〜５ＭＰａであり、好ましくは５０ｋＰａ〜
１ＭＰａで、さらに好ましくは８０ｋＰａ〜１２０ｋＰ
ａである。さらにこのときの反応時間は、通常０．１〜
１００時間で、好ましくは１〜８０時間である。ここで
の反応時間はアミン投入後の経過時間である。
【００２７】このアミド化反応の反応率は、原料の光学
活性２−置換コハク酸−４−エステルと生成物の光学活
性アミドカルボン酸が共にＵＶ吸収を有するため、高速
液体クロマトグラフィー等を利用して知ることができ
る。
活性２−置換コハク酸−４−エステルと生成物の光学活
性アミドカルボン酸が共にＵＶ吸収を有するため、高速
液体クロマトグラフィー等を利用して知ることができ
る。
【００２８】このアミド化反応は、生産性や酸析時の析
出率の面から、ガスクロマトグラフィーや高速液体クロ
マトグラフィーの面積百分率から得られるの反応率が、
例えば９０％以上となるように温度、時間等の条件を設
定することが好ましい。
出率の面から、ガスクロマトグラフィーや高速液体クロ
マトグラフィーの面積百分率から得られるの反応率が、
例えば９０％以上となるように温度、時間等の条件を設
定することが好ましい。
【００２９】次の第２段階目の酸析の工程は、第１段階
のアミド化反応で得られた光学活性アミドカルボン酸ア
ンモニウム塩またはアミン塩に酸を添加して遊離の光学
活性アミドカルボン酸を得る工程である。この際、光学
活性アミドカルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩
を単離してから酸析することも可能であるが、一般に
は、上記のアミド化反応後の反応液に、酸またはその水
溶液を添加すればよい。
のアミド化反応で得られた光学活性アミドカルボン酸ア
ンモニウム塩またはアミン塩に酸を添加して遊離の光学
活性アミドカルボン酸を得る工程である。この際、光学
活性アミドカルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩
を単離してから酸析することも可能であるが、一般に
は、上記のアミド化反応後の反応液に、酸またはその水
溶液を添加すればよい。
【００３０】ここで使用する酸としては、例えば、硫
酸、塩酸、リン酸等が挙げられるが、水溶液として用い
る場合に濃度調整が容易な、かつ安価で汎用的な硫酸ま
たは塩酸を使用することが好ましい。酸の使用量は通
常、使用したアミン類に対して０．５〜２当量が好まし
く、一般にカルボン酸のｐＫａが約３であることを考慮
に入れるとｐＨを約２に調整するだけの量で十分であ
る。酸の使用量が０．５当量未満であると光学活性アミ
ドカルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩が中和さ
れずに残ったり、２当量を超えるとアミド基が酸性加水
分解されて収率が低下することがある。このような酸処
理は通常−５０〜１２０℃で行われるが、好ましくは−
１０〜４０℃である。
酸、塩酸、リン酸等が挙げられるが、水溶液として用い
る場合に濃度調整が容易な、かつ安価で汎用的な硫酸ま
たは塩酸を使用することが好ましい。酸の使用量は通
常、使用したアミン類に対して０．５〜２当量が好まし
く、一般にカルボン酸のｐＫａが約３であることを考慮
に入れるとｐＨを約２に調整するだけの量で十分であ
る。酸の使用量が０．５当量未満であると光学活性アミ
ドカルボン酸のアンモニウム塩またはアミン塩が中和さ
れずに残ったり、２当量を超えるとアミド基が酸性加水
分解されて収率が低下することがある。このような酸処
理は通常−５０〜１２０℃で行われるが、好ましくは−
１０〜４０℃である。
【００３１】酸処理によって析出した結晶は、光学活性
アミドカルボン酸が主であるが、アミド化に使用したア
ンモニアまたはアミンの酸塩および水分が少量含まれる
ことがある。この製造方法を、得られる目的の光学活性
アミドカルボン酸の光学純度を原料よりも向上させるこ
とができる。
アミドカルボン酸が主であるが、アミド化に使用したア
ンモニアまたはアミンの酸塩および水分が少量含まれる
ことがある。この製造方法を、得られる目的の光学活性
アミドカルボン酸の光学純度を原料よりも向上させるこ
とができる。
【００３２】＜光学活性アミドカルボン酸の精製方法＞
本発明の光学活性アミドカルボン酸の精製方法の好まし
い具体的方法としては、精製を行う光学活性アミドカル
ボン酸の可溶溶媒の溶液中に４０℃以下の温度で貧溶媒
を投入して沈殿を析出させる方法（方法１）、あるいは
精製を行う光学活性アミドカルボン酸の水溶液中に、４
０℃以下の温度で、水に対して光学活性アミドカルボン
酸よりも溶解度の高い無機塩を投入して沈殿を析出させ
る方法（方法２）を挙げることができる。
本発明の光学活性アミドカルボン酸の精製方法の好まし
い具体的方法としては、精製を行う光学活性アミドカル
ボン酸の可溶溶媒の溶液中に４０℃以下の温度で貧溶媒
を投入して沈殿を析出させる方法（方法１）、あるいは
精製を行う光学活性アミドカルボン酸の水溶液中に、４
０℃以下の温度で、水に対して光学活性アミドカルボン
酸よりも溶解度の高い無機塩を投入して沈殿を析出させ
る方法（方法２）を挙げることができる。
【００３３】方法１および方法２のいずれの場合におい
ても、再沈殿は４０℃以下であって溶液が凝固しない温
度以上で行えばよいが、位置異性体の生成を極力低減す
るためには３５℃以下が好ましく、また一般には−２０
℃以上が好ましい。また、再沈殿を行う際の圧力は絶対
圧で５０ｋＰａ〜５ＭＰａであり、好ましくは５０ｋＰ
ａ〜１ＭＰａで、さらに好ましくは８０ｋＰａ〜１２０
ｋＰａである。さらに再沈殿の時間は、特に制限はない
が通常０．１〜２４時間で、好ましくは０．１〜５時間
である。ここでの再沈殿の時間は、方法１の場合は貧溶
媒を投入後以降の経過時間で、方法２の場合は無機塩を
投入後以降の経過時間である。
ても、再沈殿は４０℃以下であって溶液が凝固しない温
度以上で行えばよいが、位置異性体の生成を極力低減す
るためには３５℃以下が好ましく、また一般には−２０
℃以上が好ましい。また、再沈殿を行う際の圧力は絶対
圧で５０ｋＰａ〜５ＭＰａであり、好ましくは５０ｋＰ
ａ〜１ＭＰａで、さらに好ましくは８０ｋＰａ〜１２０
ｋＰａである。さらに再沈殿の時間は、特に制限はない
が通常０．１〜２４時間で、好ましくは０．１〜５時間
である。ここでの再沈殿の時間は、方法１の場合は貧溶
媒を投入後以降の経過時間で、方法２の場合は無機塩を
投入後以降の経過時間である。
【００３４】方法１で用いられる可溶溶媒としては、メ
チルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアル
コール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、水、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が好ましい。また、これらの混合溶媒を使用してもよ
い。 可溶溶媒の使用量は、光学活性アミドカルボン酸
１ｇに対して、０．１〜５０ｍｌが好ましいが、収率お
よび釜効率等の面から０．５〜１０ｍｌが実用的で、光
学活性アミドカルボン酸を溶解するのに必要十分量あれ
ばよい。
チルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアル
コール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、水、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が好ましい。また、これらの混合溶媒を使用してもよ
い。 可溶溶媒の使用量は、光学活性アミドカルボン酸
１ｇに対して、０．１〜５０ｍｌが好ましいが、収率お
よび釜効率等の面から０．５〜１０ｍｌが実用的で、光
学活性アミドカルボン酸を溶解するのに必要十分量あれ
ばよい。
【００３５】方法１で用いられる貧溶媒としては、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコ
ール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ｎ−
ペンタン、ｎ−ヘキサン、１−ヘキセン、ｎ−ヘプタ
ン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカン等の脂肪
族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキセン等の脂環
式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、ｉ−プロピルエーテル、
ｎ−ブチルエーテル、アニソールなどのエーテル系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミルなどのエステ
ル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒等の
使用が好ましい。また、これらの混合溶媒を使用しても
よい。
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコ
ール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ｎ−
ペンタン、ｎ−ヘキサン、１−ヘキセン、ｎ−ヘプタ
ン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−デカン等の脂肪
族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキセン等の脂環
式炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、ｉ−プロピルエーテル、
ｎ−ブチルエーテル、アニソールなどのエーテル系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミルなどのエステ
ル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒等の
使用が好ましい。また、これらの混合溶媒を使用しても
よい。
【００３６】貧溶媒の使用量は、光学活性アミドカルボ
ン酸１ｇに対して、０．１〜５００ｍｌが好ましいが、
収率および釜効率等の面から０．５〜２００ｍｌが実用
的で、光学活性アミドカルボン酸が析出するのに必要十
分量あればよい。
ン酸１ｇに対して、０．１〜５００ｍｌが好ましいが、
収率および釜効率等の面から０．５〜２００ｍｌが実用
的で、光学活性アミドカルボン酸が析出するのに必要十
分量あればよい。
【００３７】ここで光学活性アミドカルボン酸を溶解さ
せる可溶溶媒、および沈殿させる貧溶媒は、精製する光
学活性アミドカルボン酸の種類によって異なり、上記に
列挙した可溶溶媒および貧溶媒の中から、それぞれの光
学活性アミドカルボン酸に適した可溶溶媒と貧溶媒を選
択すればよい。
せる可溶溶媒、および沈殿させる貧溶媒は、精製する光
学活性アミドカルボン酸の種類によって異なり、上記に
列挙した可溶溶媒および貧溶媒の中から、それぞれの光
学活性アミドカルボン酸に適した可溶溶媒と貧溶媒を選
択すればよい。
【００３８】可溶溶媒と貧溶媒の組み合わせ（可溶溶媒
／貧溶媒）の例としては、例えば、メチルアルコール／
ｎ−ヘキサン、メチルアルコール＋酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン、メチルアルコール／ｉ−プロピルアルコール、
メチルアルコール／ｎ−ブチルアルコール、メチルアル
コール／トルエン、ｉ−プロピルアルコール／ｎ−ヘキ
サン等を挙げることができる。
／貧溶媒）の例としては、例えば、メチルアルコール／
ｎ−ヘキサン、メチルアルコール＋酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン、メチルアルコール／ｉ−プロピルアルコール、
メチルアルコール／ｎ−ブチルアルコール、メチルアル
コール／トルエン、ｉ−プロピルアルコール／ｎ−ヘキ
サン等を挙げることができる。
【００３９】一方、方法２における水の使用量は、光学
活性アミドカルボン酸１ｇに対して、０．１〜５０ｍｌ
が好ましいが、収率および釜効率等の面から０．５〜１
０ｍｌが実用的で、光学活性アミドカルボン酸を溶解す
るのに必要十分量あればよい。
活性アミドカルボン酸１ｇに対して、０．１〜５０ｍｌ
が好ましいが、収率および釜効率等の面から０．５〜１
０ｍｌが実用的で、光学活性アミドカルボン酸を溶解す
るのに必要十分量あればよい。
【００４０】方法２で再沈殿に用いられる無機塩として
は、水に対する溶解度が光学活性アミドカルボン酸より
も高い硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩等が好ましいが、この
中でも、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等の硫酸塩、塩
化ナトリウム、塩化カリウム等の塩酸塩が実用的で好ま
しい。
は、水に対する溶解度が光学活性アミドカルボン酸より
も高い硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩等が好ましいが、この
中でも、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等の硫酸塩、塩
化ナトリウム、塩化カリウム等の塩酸塩が実用的で好ま
しい。
【００４１】無機塩の使用量は、光学活性アミドカルボ
ン酸が析出するのに必要十分量あればよいが、光学活性
アミドカルボン酸１ｇに対して、０．１〜１００ｇが好
ましく、さらに０．５〜５０ｇが実用的で好ましい。ま
た、水溶液に対する無機塩の飽和溶解度より若干少ない
程度が、析出した光学活性アミドカルボン酸中に無機塩
分の混入が少なくなり、収率の面からも好ましい。
ン酸が析出するのに必要十分量あればよいが、光学活性
アミドカルボン酸１ｇに対して、０．１〜１００ｇが好
ましく、さらに０．５〜５０ｇが実用的で好ましい。ま
た、水溶液に対する無機塩の飽和溶解度より若干少ない
程度が、析出した光学活性アミドカルボン酸中に無機塩
分の混入が少なくなり、収率の面からも好ましい。
【００４２】本発明の精製方法を用いると、精製前の光
学活性アミドカルボン酸より光学純度をさらに向上させ
ると共に、化学純度も向上させることができる。
学活性アミドカルボン酸より光学純度をさらに向上させ
ると共に、化学純度も向上させることができる。
【００４３】本発明の精製方法は、どのような方法によ
って得られた光学活性アミドカルボン酸に対しても適用
可能である。例えば前述の＜光学活性アミドカルボン酸
の製造方法＞によって得られた光学活性アミドカルボン
酸の精製に適用することにより、光学純度が高くしかも
化学純度も高い光学活性アミドカルボン酸を容易に得る
ことができる。
って得られた光学活性アミドカルボン酸に対しても適用
可能である。例えば前述の＜光学活性アミドカルボン酸
の製造方法＞によって得られた光学活性アミドカルボン
酸の精製に適用することにより、光学純度が高くしかも
化学純度も高い光学活性アミドカルボン酸を容易に得る
ことができる。
【００４４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこの実施例によって限定されるものでは
ない。なお、実施例中の化合物の構造決定は核磁気共鳴
（ＮＭＲ）で、反応率、化学純度および光学純度は高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析を行った。
るが、本発明はこの実施例によって限定されるものでは
ない。なお、実施例中の化合物の構造決定は核磁気共鳴
（ＮＭＲ）で、反応率、化学純度および光学純度は高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析を行った。
【００４５】［ＨＰＬＣ測定条件］（反応率および化学
純度測定用） ＨＰＬＣカラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−１２０Ａ
（東ソー（株）製） 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 移動層：水：メチルアルコール＝８：２ カラム温度：室温 流速：０．７ｍｌ／分 ［ＨＰＬＣ測定条件］（光学純度測定用） ＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル
化学工業（株）製） 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 移動層：ｎ−ヘキサン：ｉ−プロピルアルコール＝１：
１ カラム温度：室温 流速：０．５ｍｌ／分 ［実施例１］ 光学活性４−アミノ−２−メチル−４−
オキソ酪酸の製造 この実施例では、次の反応経路により標記化合物を合成
した。
純度測定用） ＨＰＬＣカラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−１２０Ａ
（東ソー（株）製） 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 移動層：水：メチルアルコール＝８：２ カラム温度：室温 流速：０．７ｍｌ／分 ［ＨＰＬＣ測定条件］（光学純度測定用） ＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル
化学工業（株）製） 検出：ＵＶ２２０ｎｍ 移動層：ｎ−ヘキサン：ｉ−プロピルアルコール＝１：
１ カラム温度：室温 流速：０．５ｍｌ／分 ［実施例１］ 光学活性４−アミノ−２−メチル−４−
オキソ酪酸の製造 この実施例では、次の反応経路により標記化合物を合成
した。
【００４６】
【化１１】 即ち、攪拌機、フィードポンプ、温度計を備えたグラス
ライニングされた反応釜に、大気圧下、２５ｗｔ％−ア
ンモニア水を３７．３ｋｇ（原料に対して３倍モル仕込
み）、攪拌下、内温を８〜１０℃に保つように２．２５
時間掛けて原料の光学活性メチルコハク酸−４−メチル
エステル（化学純度９２．３％、光学純度９５％ｅｅ）
を２５ｋｇ投入し、続いて徐々に室温に戻してから７０
時間静置しアミド化反応を行った。この時反応率は、Ｈ
ＰＬＣ分析により９７％以上となった。
ライニングされた反応釜に、大気圧下、２５ｗｔ％−ア
ンモニア水を３７．３ｋｇ（原料に対して３倍モル仕込
み）、攪拌下、内温を８〜１０℃に保つように２．２５
時間掛けて原料の光学活性メチルコハク酸−４−メチル
エステル（化学純度９２．３％、光学純度９５％ｅｅ）
を２５ｋｇ投入し、続いて徐々に室温に戻してから７０
時間静置しアミド化反応を行った。この時反応率は、Ｈ
ＰＬＣ分析により９７％以上となった。
【００４７】次に、この反応液を再び冷却し、内温２〜
１０℃に保ちながら５０ｗｔ％の硫酸水溶液を４．７５
時間かけて加えてｐＨを約２に調整して標記化合物を析
出させた後、これを濾別して目的物を得た。得られた標
記化合物の反応結果、分析結果は以下の通りである。
１０℃に保ちながら５０ｗｔ％の硫酸水溶液を４．７５
時間かけて加えてｐＨを約２に調整して標記化合物を析
出させた後、これを濾別して目的物を得た。得られた標
記化合物の反応結果、分析結果は以下の通りである。
【００４８】標記化合物取得量：２１．９ｋｇ（光学純
度９９．３３％ｅｅ、化学純度７６．４ｗｔ％（位置異
性体０．１５％）、水分１２．６ｗｔ％、無機塩分１
１．０ｗｔ％） 標記化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０２
Ｈｚ）， ２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，
６．７５Ｈｚ）， ２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
１２， ７．０２Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．０２， ７．０２， ６．７５Ｈｚ）， ６．７４
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）， ７．２９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ） ［実施例２〜６］ 光学活性４−アミノ−２−メチル−
４−オキソ酪酸の精製（方法１） 大気圧下、光学活性４−アミノ−２−メチル−４−オキ
ソ酪酸（光学純度９９．３３％ｅｅ、化学純度７９．８
ｗｔ％（位置異性体０．１５％）、水分８．５ｗｔ％、
無機塩分１１．７ｗｔ％）１０ｇを、表１に示す可溶溶
媒（実施例５と６は混合溶媒）中に室温で溶解し、溶け
残りを濾過した後その濾液を冷却し、１０℃で表１に示
す貧溶媒を滴下した後、生成した沈殿を濾別して精製さ
れた光学活性４−アミノ−２−メチル−４−オキソ酪酸
を得た。いずれも化学純度９７％以上で、かつ、光学純
度の高い標記化合物の結晶を得た。その結果を表１に示
す。
度９９．３３％ｅｅ、化学純度７６．４ｗｔ％（位置異
性体０．１５％）、水分１２．６ｗｔ％、無機塩分１
１．０ｗｔ％） 標記化合物の1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０２
Ｈｚ）， ２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，
６．７５Ｈｚ）， ２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
１２， ７．０２Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．０２， ７．０２， ６．７５Ｈｚ）， ６．７４
（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）， ７．２９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ） ［実施例２〜６］ 光学活性４−アミノ−２−メチル−
４−オキソ酪酸の精製（方法１） 大気圧下、光学活性４−アミノ−２−メチル−４−オキ
ソ酪酸（光学純度９９．３３％ｅｅ、化学純度７９．８
ｗｔ％（位置異性体０．１５％）、水分８．５ｗｔ％、
無機塩分１１．７ｗｔ％）１０ｇを、表１に示す可溶溶
媒（実施例５と６は混合溶媒）中に室温で溶解し、溶け
残りを濾過した後その濾液を冷却し、１０℃で表１に示
す貧溶媒を滴下した後、生成した沈殿を濾別して精製さ
れた光学活性４−アミノ−２−メチル−４−オキソ酪酸
を得た。いずれも化学純度９７％以上で、かつ、光学純
度の高い標記化合物の結晶を得た。その結果を表１に示
す。
【００４９】
【表１】 ［実施例７］ 光学活性４−アミノ−２−メチル−４−
オキソ酪酸の精製（方法２） 大気圧下、実施例１で得られた光学活性４−アミノ−２
−メチル−４−オキソ酪酸１０００ｇ（光学純度９９．
３３％ｅｅ、化学純度７６．４ｗｔ％（位置異性体０．
１５％）、水分１２．６ｗｔ％、無機塩分１１．０ｗｔ
％）１０ｇを水２．９３ｋｇに３０〜３２℃で溶解し、
濾過後、この濾液に、攪拌下３０℃で１０分掛けて工業
用硫酸アンモニウム１４２０ｇを投入し、１時間保持
後、さらに２０℃で１時間保持した後、沈殿物を濾別し
て光学純度の高い標記化合物の結晶を得た。
オキソ酪酸の精製（方法２） 大気圧下、実施例１で得られた光学活性４−アミノ−２
−メチル−４−オキソ酪酸１０００ｇ（光学純度９９．
３３％ｅｅ、化学純度７６．４ｗｔ％（位置異性体０．
１５％）、水分１２．６ｗｔ％、無機塩分１１．０ｗｔ
％）１０ｇを水２．９３ｋｇに３０〜３２℃で溶解し、
濾過後、この濾液に、攪拌下３０℃で１０分掛けて工業
用硫酸アンモニウム１４２０ｇを投入し、１時間保持
後、さらに２０℃で１時間保持した後、沈殿物を濾別し
て光学純度の高い標記化合物の結晶を得た。
【００５０】標記化合物取得量：６９４ｇ（光学純度９
９．９５％ｅｅ、化学純度８０．４ｗｔ％（位置異性体
０．１４％）、水分１４．０ｗｔ％、無機塩分５．６ｗ
ｔ％）。収率：７３．０％。）
９．９５％ｅｅ、化学純度８０．４ｗｔ％（位置異性体
０．１４％）、水分１４．０ｗｔ％、無機塩分５．６ｗ
ｔ％）。収率：７３．０％。）
【００５１】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性アミドカルボ
ン酸を原料よりも光学純度の高い結晶で簡便に製造する
ことができる。
ン酸を原料よりも光学純度の高い結晶で簡便に製造する
ことができる。
【００５２】また本発明によれば、位置異性体の生成を
伴うことなく、光学活性アミドカルボン酸の光学純度お
よび化学純度をさらに向上させることができる。
伴うことなく、光学活性アミドカルボン酸の光学純度お
よび化学純度をさらに向上させることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ Ａ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 古林 祥正 神奈川県横浜市鶴見区大黒町10番１号 三 菱レイヨン株式会社化学品開発研究所内 (72)発明者 浦垣 俊孝 広島県大竹市御幸町20番１号 三菱レイヨ ン株式会社中央技術研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC53 AC81 AD15 AD30 BB11 BB14 BB15 BB16 BB17 BB22 BB25 BB31 BC10 BC11 BC35 BC51 BV34
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ）で表される光学活性２−
置換コハク酸−４−エステルに一般式ＮＨＲ2Ｒ3（但
し、Ｒ2、Ｒ3は独立に水素原子もしくは炭素数１〜２の
アルキル基を示すか、あるいはＲ2とＲ3がいっしょにな
ってそれらが結合する窒素原子と共に、場合によっては
さらに酸素原子または窒素原子を含む炭素数３〜４の５
員または６員の複素単環を形成してもよい。）で表され
るアミン類を反応させてアミド化した後、酸析すること
を特徴とする一般式（Ｉ）で表される光学活性アミドカ
ルボン酸の製造方法。 【化１】 （但し、式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1は炭素数１〜
１０で、それぞれフェニル基またはフッ素原子で置換さ
れていてもよい直鎖または分岐状のアルキル基、アルコ
キシ基またはアルキルチオ基を示し、Ｒ2およびＲ3は前
記と同義である。） 【化２】 （但し、式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1は前記と同義
であり、Ｒ4は炭素数１〜１０で、それぞれフェニル基
またはフッ素原子で置換されていてもよい直鎖または分
岐状のアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基
を示す。） - 【請求項２】 下記一般式（Ｉ）で表される光学活性ア
ミドカルボン酸を含む溶液から４０℃以下の温度で再沈
殿させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される光学
活性アミドカルボン酸の精製方法。 【化３】 （但し、式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1は炭素数１〜
１０で、それぞれフェニル基またはフッ素原子で置換さ
れていてもよい直鎖または分岐状のアルキル基、アルコ
キシ基またはアルキルチオ基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立に
水素原子もしくは炭素数１〜２のアルキル基を示すか、
あるいはＲ2とＲ3がいっしょになってそれらが結合する
窒素原子と共に、場合によってはさらに酸素原子または
窒素原子を含む炭素数３〜４の５員または６員の複素単
環を形成してもよい。） - 【請求項３】 前記一般式（Ｉ）で表される光学活性ア
ミドカルボン酸を含む可溶溶媒の均一溶液中に貧溶媒を
投入することを特徴とする請求項２記載の精製方法。 - 【請求項４】 前記一般式（Ｉ）で表される光学活性ア
ミドカルボン酸を含む均一な水溶液中に無機塩を投入す
ることを特徴とする請求項２記載の精製方法。 - 【請求項５】 請求項１の方法により前記一般式（Ｉ）
で表される光学活性アミドカルボン酸を製造した後、請
求項２〜４のいずれかの精製方法により精製することを
特徴とする前記一般式（Ｉ）で表される光学活性アミド
カルボン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01828599A JP3656002B2 (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01828599A JP3656002B2 (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212143A true JP2000212143A (ja) | 2000-08-02 |
| JP3656002B2 JP3656002B2 (ja) | 2005-06-02 |
Family
ID=11967371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01828599A Expired - Fee Related JP3656002B2 (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | 光学活性アミドカルボン酸の製造方法および精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3656002B2 (ja) |
-
1999
- 1999-01-27 JP JP01828599A patent/JP3656002B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3656002B2 (ja) | 2005-06-02 |
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