JPH0331245A

JPH0331245A - ヒドロキシ―Ｎ―アシル―α―アミノ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0331245A
Application number: JP16643289A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Izawa; 裕之井澤; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1991-02-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、ヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導
体の新規製造方法に関する。

ω−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体は、酵素阻害作用
などの多くの生理活性が期待されるほか、他の生理活性
物質あるいはその原料に容易に変換可能な合成中間体と
して有用な化合物である。

また、その重合体は、細胞培養において、培養器表面に
添加することにより、細胞が良好に定着するなど、生体
に対して強い親和性をもつ材料などとして期待されてい
る。

〔従来の技術〕

ω−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体は、一般的なα−
アミノ酸誘導体の合成法である２−アセトアミドマロン
酸エステルへのα−アミノ酸側鎖の導入に続く、脱炭酸
、脱保護等により合成できることが知られている（Ｉｎ
ｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、、　
２２．５７３　（１９８３）等参照）。

しかし、この方法は合成工程が多く複雑で、コストその
他の面で工業的に実施するのが極めて困難である。

また、５−ヒドロキシノルバリン誘導体に関しては、Ｎ
−置換グルタミン酸５−エステルの金属水素化合物を用
いた還元方法（特開昭６２−２４２６５３号公報等参照
。）が公知であるが、官能基の選択的保護および脱保護
に問題がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

多くの生理活性を有し、種々の生理活性物質の有用な合
成中間体であるヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸
誘導体を、より筒便に効率よ（、工業的に有利に製造す
る方法の開発が要請されていた。

〔課題を解決するための手段〕

前記の課題は、安価に得られる、２−ブテン−Ｒ４−ジ
オール（ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体またはｃｉｓ−ｔｒａ
ｎｓ混合物のいずれでもよい。）をコバルト触媒または
、コバルト触媒及びパラジウム触媒、またはコバルト触
媒及びロジウム触媒共存下で一酸化炭素および酸アミド
と反応せしめることにより達成される。

２−−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ体、ｔｒａｎ
ｓ体またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物のいずれでもよい
。）をコバルト触媒の存在下で、一酸化炭素及び酸アミ
ドと反応セしめることにより、一般式（１）（）ル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、
またはＣ１〜Ｃ２゜のアルケニル基を、ｎは整数を、ｍ
は１または２を表わす。また前記置換基としてはＣ３〜
Ｃ５の低級アルキル、低級アルコキシや低級アシルがあ
げられる。）で示される所望のヒドロキシ−Ｎ−アシル
−α−アミノ酸誘導体が合成される。この時、合成され
るヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体〔Ｉ〕
。

（Ｉｔ）はｍが１であるものと２であるものが非選択的
に生成する。そこで（１）、　　（ｎ）においてｍが１
であるもの及びｍが２であるものを選択的に合成する方
法を検討した結果、下記の方法を見出した。

２−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ
体またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物のいずれでもよい、
、）をコバルト触媒及びパラジウム触媒の共存下で、一
酸化炭素及び酸アシドと反応せしめることにより、一般
式（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２ｏのアルキル基、フェニ（Ｉ
［Ｉ）（ｒＶ）（式中、Ｒ２はＣ３〜Ｃ２゜のアルキル基、フェニル基
、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、また
は０１〜Ｃ２゜のアルケニル基を、ｎは整数を表わす。

また前記置換基としては０１〜Ｃ２の低級アルキル、低
級アルコキシや低級アシルがあげられる。）で示される所望のヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ
酸誘導体が合成される。この時用いられるパラジウム触
媒は、従来カルボニル化反応またはヒドロホルミル化反
応に用いられる種々のパラジウム錯体を用いることがで
きるが特にＰｄＣｅ　ｚ　（ＰＰｂ３）　２が好ましい
。

また、２−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ体、ｔｒ
ａｎｓ体またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物のいずれでも
よい。）をコバルト触媒及びロジウム触媒の共存下で一
酸化炭素及び酸アミドと反応せしめることにより、一般
式（）（）（式中、Ｒ３はＣｌ−Ｃ２゜のアルキル基、フェニル基
、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、また
はＣＩ〜Ｃ２゜のアルケニル基を、ｎは整数を表わす。

また、前記置換基としては、０１〜Ｃ％の低級アルキル
、低級アルコキシや低級アシルがあげられる。）で示さ
れる所望のヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導
体が合成される。この時、用いられるロジウム触媒は、
従来カルボニル化反応またはヒドロホルミル化反応に用
いられる種々のロジウム錯体を用いることができるが、
特にＨＲｈ　（ＣＯ）　（ＰＰｔ＋＋）　３が好ましい
。

本発明において、使用するカルボン酸アミドは炭素数２
以上であればよく、分子中の炭素数、構造の如何に左右
されることはない。その一般式は、Ｒ’Ｃ０ＮＨＲ’　
（式中、Ｒ５は有機残基を、Ｒｈは水素原子または有機
残基を、それぞれ表す。）で示される。また、反応に重
大な影響を与えなければ、アミド基以外に他の官能基を
有していても差し支えない。

反応に使用する一酸化炭素は必ずしも高純度である必要
はない。むしろ、ある程度の水素を含む混合ガスを用い
ると、反応が速く進行し、収率も向上することが認めら
れた。また、窒素、メタン、炭酸ガス等の通常水性ガス
に含まれる成分が、原料の一酸化炭素中に存在しても反
応に影響しない。

本発明方法において、コバルト触媒は、コバルト金属、
または、各種塩類、錯体などの形で、好ましくはカルボ
ニル化合物として反応系に供給される。

２−ブテン−１，４−ジオールと酸アミドとのモル比は
通常１：１とする。２−ブテン−１，４−ジオールに対
する収率を高める必要がある場合には、酸アミドを過剰
に用い、酸アミドに対する収率を高める必要がある場合
には、２−ブテン−１，４−ジオールを過剰に用いれば
よい。−酸化炭素の使用量は、通常、２−ブテン−１，
４−ジオール、酸アミドに対して過剰に用いられる。し
かしその使用量は本発明方法の決定的要因ではない。触
媒はその種類により、使用量が異なるが通常原料に対し
て１７１０〜／１００００のモル比が適当である。反応
の温度は特に限定されないが、実用的には、５０〜２０
０℃が好適である。また、反応の圧力は通常のカルボニ
ル化反応またはヒドロホルミル化反応において用いられ
る範囲、すなわち１０〜５００気圧が用いられる。

反応は溶媒が存在しなくても進行するが、通常溶媒の存
在下に行われる。溶媒としては通常カルボニル化反応、
ヒドロホルミル化反応に使用されるものが用いられるが
、特に原料溶解性の良好なテトラヒドロフラン、アセト
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジ
オキサンなどが好適に用いられる。さらにそれらに若干
の水を加えた溶媒系も用いられる。

反応液から目的物を分離する必要がある場合には、通常
触媒を除去した後、必要により溶媒を除去し、直接取り
出すことが可能である。分離方法は、反応生成物、使用
した溶媒、さらに触媒の種類により異なるが、これらの
分離は種々の公知方法を組み合せることにより容易に行
うことができる。

また、本発明を工業的規模にて行なうに際しては、反応
装置ならびに触媒、溶媒等の循環方法としては、従来公
知のカルボニル化方法、ヒドロホルミル化方法を有効に
利用することができる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳し〈実施例により説明する。

尚、各実施例において反応器は１００ｍｌステンレス鋼
製電磁カキマゼ式オートクレーブを用いた。

実施例１反応器にベンズアミド３．０３　ｇ　（２５ｍｌ１ｏｌ
）、２−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ−ｔｒａｎ
ｓ混合物）２、２　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）　、ジコバル
トオクタカルボニルＣｏ２（Ｃｏ）ｉ　０．３　ｇ及び
テトラヒドロフラン２５ｍＪを入れ、次いでＣＯおよび
Ｈ２を各々の分圧が６０　ｋｇ／　ｃｎｌ、　５０　ｋ
ｇ／　Ｃｌ１１となるように圧入し、１０５〜１１０℃
で２３時間加熱攪拌を続けた。

室温まで冷却後、褐色の反応液を取り出し、濃縮後残渣
をジアゾメタンで処理後中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル；ノルマルヘキサン
）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル−５−ヒドロキシノルバ
リンメチルエステル０．９３ｇ（１５％）、Ｎ−ベンゾ
イル−５−ヒドロキシノルバリンメチルエステルダイマ
ー０．５９ｇ（１０％）、Ｎ−ベンゾイル−６−ヒドロ
キシノルロイシンメチルエステル０．４２ｇ（６％）及
びＮ−ベンゾイル−６−ヒドロキシノルロイシンメチル
エステルダイマー０．３４ｇ（５，４％）を得た。

Ｎ−ベンゾイル−５−ヒドロキシノルバリンメチルエス
テル： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ；　１．６〜１．７
５（ｍ、６８）、　１．８〜２．１１ｍ、２Ｈ）、　　
２．６３（ｂｒ、ＯＨ）、　　３．６８（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ。

２Ｈ）、　　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　　４．８０（ｍ
、１ｔｌ）、　　７．２５（ｂｒ。

ＮＨ）、　　７．４４（ｍ、３Ｈ）、　　７．８１（ｍ
、２Ｈ）Ｎ−ベンゾイル−５−ヒドロキシノルバリンメ
チルエステルダイマー： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ；　１．６〜２．２
（ｍ、８Ｈ）、　２．８（ｂｒ。

ＯＨ）、　３．７（ｓ、７８）、　４．１８（ｍ、２Ｈ
）、　４．７９（ｍ、２Ｈ）。

６．９５〜８．０（ｍ、　１２Ｈ）Ｎ−ベンゾイル−５−ヒドロキシノルロイシンメチルエ
ステル： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ；１．３〜２．１（ｍ
、６Ｈ）、　２．３２（ｂｒ、ＯＨ）、　３．６２（ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ、２８）、　３．７６（ｓ、３Ｈ）。

４．８（ｍ、ＩＨ）、　６．８８（ｂｒ、ＩＨ）、　７
．４６（ｍ、３Ｈ）。

７．８（ｎ＋、２Ｈ）Ｎ−ベンゾイル−５−ヒドロキシノルロイシンメチルエ
ステルダイマー： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　　δ；１．２〜２．１
（ｍ、１２Ｈ）、　２．３５（ｂｒ、ＯＨ）、　３．５
８（ｍ、２Ｈ）、　３．７５（ｍ、３Ｈ）、　４．１５
（ｍ、２Ｈ）、　４．７８（ｍ＋２Ｈ）、６．８〜Ｂ（
ｎ＋、ＮＨＸ　２　＋１０Ｈ）実施例２反応器にベンズアミド３．６５　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）
、２−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ
混合物）２．６５　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）　、ジコバル
トオクタカルボニルＣ０ｚ（ＣＯ）ｅ　ｏ、　３　ｇ　
、　ＰｄＣＡ　ｚ（ＰＰｈ３）ｚ　７０　ｍｇ及びテト
ラヒドロフラン５０ｍｊ２を入れ、次いでｃ。

及びＨ２を各々の分圧が５０ｋｇ／ｃｎｌ、５０ｋｇ／
ｃ１１１となるように圧入し、１１０℃で１５時間加熱
攪拌を続けた。室温まで冷却後、褐色の反応液を取り出
し、濃縮後残渣をメタノールに溶解し、ジアゾメタンで
処理した後、溶媒を減圧下溜去し、残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル；
ノルマルヘキサン）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル−５−
ヒドロキシノルバリンメチルエステル１．６ｇ（２１，
３％）、Ｎベンゾイル−５−ヒドロキシノルバリンメチ
ルエステルダイマー１．２ｇ（１７％）及び３−ベンズ
アミド−δ−ラクトン０．４６ｇ（７％）を得た。

３−ベンズアミド−δ−ラクトン： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）　　δ；　１．６８（ｍ、
１８）、　２．０８（ｍ、２８）。

２．８２（＋ｍ、１ｔｌ）、　４．４２（＋＊ｔ２ｉ１
）、４．８３（＋ｓ、１１（）。

７．１（ｂｒ、ＮＨ）、　７．４７（ｍ、３Ｈ）、　７
．８２（ｍ、２Ｈ）実施例３反応器にベンズアミド３．０３　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）
、ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール２．２　ｇ　
（２５１１ｖ＋ｏｌ）、ジコバルトオクタカルボニルＣ
ｏｔ（ＣＯ）ｚ　Ｏ，３ｇＨＲｈ（Ｃｏ）（ＰＰｈｚ）
ｓ　９０■及びテトラヒドロフラン２５ｍ１を入れ、次
いでｃｏ＆びＨｔＱ各々の分圧が７０ｋｇ／ｃｄ、５９
ｋｇ／ａＪとなるように圧入し、１０５〜１１０℃で２
３時間加熱攪拌を続けた。

室温まで冷却後、褐色の反応液を取り出し、ｔｌｌ後後
残渣メタノールに溶解し、ジアゾメタンで処理した後、
溶媒を減圧下溜去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル；ノルマルヘキ
サン）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル−６−ヒトロキシノ
ルロイシンメチルエステル１．５ｇ（２２％）、Ｎ−ベ
ンゾイル−６−ヒトロキシノルロイシンメチルエステル
ダイマー１．１ｇ（１８％）及び３−ベンズアミド−４
−メチル−δ−ラクトン０．６１ｇ（１１％）を得た。

実施例４反応器にベンズアミド３．０３　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）
、２−ブテン−１，４−ジオール（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ
混合物）２−２　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）　、ジコバルト
オクタカルボニルＣｏｔ（ＣＯ）＋　ｏ、　３　ｇ　Ｈ
Ｒｈ（ＣＯ）（ＰＰｈｓ）ｚ　９０　ａｇ及びテトラヒ
ドロフラン２５ｏ＋１を入れ、次いでＣＯ及びＨ８を各
々の分圧が６０ｋｇ／ｃａｌ、５０ｋｇ／ｃｄとなるよ
うに圧入し、１０５〜１１０℃で１５時間加熱攪拌を続
けた。室温まで冷却後、褐色の反応液を取り出し、濃縮
後残渣をメタノールに溶解し、ジアゾメタンで処理した
後、溶媒を減圧下溜去し、残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル；ノルマル
ヘキサン）にて精製し、Ｎ−ベンゾイル−６−ヒトロキ
シノルロイシンメチルエステル１．２（１９％）、Ｎ−
ベンゾイル−６−ヒトロキシノルロイシンメチルエステ
ルダイマー０．７７ｇ（１２，４％）及び３−ベンズア
ミド−４−メチル−δ−ラクトン０．２ｇ（３，６％）
を得た。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明によれば有用な化合物であ
るヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導体を安価
な原料より一般の反応工程で一挙に、簡便に選択的に合
成することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−ブテン−１，４−ジオールをコバルト触媒の
共存下、一酸化炭素及び酸アミドと反応せしめることを
特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕又は、▲数
式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルキル基、フ
ェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル
基、または、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルケニル基を、ｎ
は整数を、ｍは１または２を表わす。）で示されるヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導
体の製造方法。
（２）２−ブテン−１，４−ジオールをコバルト触媒及
びパラジウム触媒共存下、一酸化炭素及び酸アミドと反
応せしめることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
等があります▼〔III〕又は、▲数式、化学式、表等が
あります▼〔IV〕（式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルキル基、フ
ェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル
基、または、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルケニル基を、ｎ
は整数を表わす。）で示されるヒドロキシ−Ｎ−アシル−α−アミノ酸誘導
体の製造方法。
（３）２−ブテン−１，４−ジオールをコバルト触媒及
びロジウム触媒共存下、一酸化炭素及び酸アミドと反応
せしめることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等
があります▼〔Ｖ〕、▲数式、化学式、表等があります
▼〔VI〕または▲数式、化学式、表等があります▼〔VII〕（式中、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルキル基、フ
ェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル
基、またはＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルケニル基を、ｎは
整数を表わす。）で示されるヒドロキシ−Ｎ−アシル−
α−アミノ酸誘導体の製造方法。