JPH01268666A - ω‐アミノ‐ω‐ヒドロキシメチル‐カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はω−アミノ−ω〜ヒドロキシメチルーカルボン
酸エステルの製造方法に関し、詳しくはａ−アミノ−ジ
カルボン酸ジエステルを還元してω−アミノ−ω−ヒド
ロキシメチル−カルボン酸エステルを製造する方法に関
するものである。

ω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル〜カルボン酸エステ
ルは、高機能樹脂や生体用高分子材料のモノマーとして
使用し得ると考えられ、また、その脱エステル体は薬剤
として有用であるものが多い６例えば、β−アミノ−γ
−ヒドロキシ酪酸はを髄欠損による運動機能障害の治療
上有用であり、γ−アミノーδ−ヒドロキシ吉草酸は鎮
痛剤として有用である。

［従来の技術１ ω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル−カルボン酸体の従
来の主要な合成法においては１例えば。

γ−ヒドロキシーβ−アミノ酪酸体は、アスパラギンを
ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミナム
ハイドライドによって還元する方法ｆｌｎｄｉａｎ　Ｊ
、　Ｃｈｅｌｌ、、　１２．２９０（１９７４）及びク
ロロ−ヒドロキシシアノプロパンより液体アンモニアを
用いて合成する方法（特公昭４３−１２１２７号）が知
られており、γ−アミノーδ−ヒドロキシ吉草酸体は、
５−カルベトキシ−２−ピロリドン体をリチウムボロン
ハイドライドによって還元する方法（ＪＯｒｇ、　Ｃｈ
ｅＩＩｌ、、　４５．８１Ｎ１９８０１及び５−カルベ
トキシ−２−ピロリドン体を銅・クロマイト触媒によっ
て還元する方法ｆ、Ｊ、　ＡＩＩｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　
Ｓｏｃ、、　ｔｉｎ、　４０２＋１９３８１が知られて
いる。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらの方法では、原料が高価であったり、使
用する試薬が高価であったりして、ω−アミノ−ω−ヒ
ドロキシメチル−カルボン酸体を安価に製造することは
出来なかった。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、α−アミノ−ジカルボン酸体を還元する
問題について鋭意研究した結果、ａ−アミノ−ジカルボ
ン酸そのものやそのモノエステルを原料として還元反応
を行なっても、ω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル−カ
ルボン酸体は殆ど得られず、他の反応が起こって有用物
質は得られないが、そのジエステル形を原料として特定
の触媒を用いることにより、初めて選択的還元が進行し
、目的物質の製造が可能となることを見出したものであ
る。

すなわち本発明は、α−アミノ−ジカルボン酸ジエステ
ルをニッケル含有触媒又はパラジウム含有触媒の存在下
に水素ガスと反応させることを特徴とするω−アミノ−
ω−ヒドロキシメチル−カルボン酸エステルの製造方法
である。

本発明においては、原料であるα−アミノ−ジカルボン
酸ジエステルの例としてアスパラギン酸ジエステルやグ
ルタミン酸ジエステルを挙げることが出来るが、これら
は安価なアスパラギン酸やグルタミン酸を公知の方法に
より簡単にエステル化して得られるものであり、この二
つの原料から触媒及び水素を用いるだけで安価にβ−ア
ミノ−γ−ヒドロキシ酪酸エステルやγ−アミノーδ−
ヒドロキシ吉草酸エステルを製造出来る。

β−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸やγ−アミノーδ−ヒ
ドロキシ吉草酸は、そのエステル体より既知の方法とし
て、水あるいはそれに加えて酸や塩基等の触媒を加える
ことにより簡単に得られ、同時に生成するアルコールは
還元反応の原料であるエステル体の合成に再使用出来る
。

以上述べた如く、本発明の方法は、ω−アミノ−ω−ヒ
ドロキシメチル−カルボン酸及びそのエステルを従来法
より安価に製造出来る方法である。

本発明の方法は新規な合成技術である。無置換のアミノ
基のついたジカルボン酸やそのエステルを触媒的水素化
反応に供して片方のカルボキシル基（又はエステル基）
だけを選択的に還元してヒドロキシメチル基に変換出来
た例は従来ない。

本発明の方法によれば、α−アミノジカルボン酸をジエ
ステル体とし、触媒としてニッケル又はパラジウムを含
有する触媒を用いて水素化反応を行ったとき、（１＋式
のように選択的に還元が進行し、ω−アミノ−ω−ヒド
ロキシメチル−カルボン酸エステルが高選択率で得られ
る。

なお、α−アミノ−ジカルボン酸そのものやそのモノエ
ステルを原料として反応を行なっても、ω−アミノ−ω
−ヒドロキシメチル−カルボン酸体は殆ど（与られず、
他の反応が生じて有用物質は得られない。このジエステ
ル形を原料とすることによって初めて選択的還元が進行
し、目的物質の製造が可能となったものである。

さらに、原料であるα−アミノ−ジカルボン酸ジエステ
ルに対して水系の溶媒を用いてニッケル又はパラジウム
を含有する触媒の存在下に水素ガスを反応させると、生
成するω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル−カルボン酸
エステルがさらに加水分解を受けて、ω−アミノ−ω−
ヒドロキシメチルカルボン酸そのものが生成する。即ち
、水系溶媒では、α−アミノ−ジカルボン酸ジエステル
より、−段で、ω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル−カ
ルボン酸そのものを適当な選択率で得ることが出来る。

［発明の詳細な説明］ Ｌ尺皿１ 本発明の方法に使用するａ−アミノ−ジカルボン酸ジエ
ステルは、次の一般式（２）で示される化合物である。

１゛ ＋１．Ｎ−Ｃ−Ｒ２−Ｃ０□Ｒ’　　　　　　　　　　
　　　　　　　＋２）ＣＯ□Ｒ４ 但し、式中、Ｒ“基は炭素数０〜ＩＯの炭化水素基又は
水素基、Ｒ２基、８３及び８４基はそれぞれ独立に炭素
数１−１０の炭化水素基である。上記化合物（２）の原
料より、前記　＋１１式に示す如く、ω−アミノ〜ω−
ヒドロキシメチル−カルボン酸エステルが得られるが、
それからさらに加水分解反応によりω−アミノ−ω−ヒ
ドロキシメチル−カルボン酸を製造することを目的とす
る場合は、化合物（２）の原料中８３基と　８４基とし
てはメチル基やエチル基等の分子量の小さな、かつ、同
一の炭化水素基のものを原料とする方が、安価に製造出
来るので好ましい。

例として、（２）の原料物質とそれから得られる物質を
次に示す。アスパラギン酸ジエステルよりγ−ヒドロキ
シーβ−アミノ酪酸エステルが、グルタミン酸ジエステ
ルよりγ−アミノーδ−ヒドロキシ吉草酸エステルが、
α−アミノ−ａ−メチルコハク酸ジエステルよりβ−ア
ミノ−γ−ヒドロキシイソ吉草酸エステルが、α−アミ
ノグルタル酸ジエステルよりγ−アミノーδ−ヒドロキ
シ吉草酸エステルが、α−アミノ−ブタン−α。

δ−ジカルボン酸ジエステルより４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−ペンタン−１−カルボン酸エステルが、ａ−ア
ミノ−シクロヘキサン−α、δ−ジカルボン酸ジエステ
ルよりδ−アミノ−δ−ヒドロキシメチル−シクロヘキ
サン−α−カルボン酸エステルが夫々得られる。ただし
、使用し得る原料物質としては、これらに限定されるも
のではない。

札１１豆川薯 化合物（２）の水素還元に使用する触媒はニッケル又は
パラジウムを含有する還元触媒である。

ニッケル含有触媒としては、ラネーニッケル触媒（アド
キンスのＭｌ−１１７触媒）、漆原二・ソケル触媒、ホ
ウ化ニッケル触媒、酢酸、シュウ酸、ギ酸等のニッケル
塩を加熱分解して得られる分解還元ニッケル触媒、ラネ
ーニッケル合金にクロム、コバルト、又はモリブデンを
添加して得られる触媒、これらの触媒に酸化クロム、ア
ルミナ、酸化マンガン、マグネシア、酸化ジルコニウム
、ケイソウ土、白土等を組合わせた触媒、ラネーニッケ
ル触媒にトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウムのような塩基を添加した触媒系等が挙げられる
。特にラネーニッケル触媒及びこれに塩基を添加した触
媒系が好ましい。添加する塩基は一部のものを除き、反
応中に分解、反応することなく、触媒として充分繰り返
し使用に耐え得るものである。

パラジウム含有触媒としては、パラジウムをシリカ、ア
ルミナ、酸化マグネシウム、酸化チタン、酸化マンガン
等の酸化物、アルカリ土類金属の炭酸化物、カーボン、
絹フィブロイン等の担体に担持させた触媒、酸化パラジ
ウム触媒、リンドラ−触媒、パラジウム黒等が挙げられ
る。

本発明に使用し得るニッケル含有触媒又はパラジウム含
有触媒としては、上記に例示した触媒に限定されるもの
ではない。

文旦ゑ滑 反応型式は、気相、液相、気液混相いずれでも実施する
ことができるが、液相で実施するのが好ましい、液相で
実施する場合、触媒不拘−系、均−系のいずれでも実施
でき、ａ−アミノジカルボン酸ジエステル原料を触媒存
在下で、水素ガスを導入し、加熱すればよい。

種々の不活性ガス、例えば、窒素ガスや炭酸ガス等を水
素ガスと混合して用いてもよい。

水素ガスの圧力としては、任意の圧力で実施できるが、
５０〜２５０ｋｇ／ｃｍ２Ｇの加圧下で実施することが
好ましい。

反応には溶媒を用いることができ、その場合溶媒として
は、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、トリフェニルアミン、アルコール等が挙げられる。特
に（２）式に示す原料中のＲ３基及びＲ４基に合わせた
Ｒ’０１１やＲ’ＯＨを溶媒とするのが好ましい。

反応系の不純物に関して言えば、（２）式に示す反応原
料は、特に高純度である必要はなく、含まれやすいＲ３
０ＨやＲ’０１１や通常の有機物が少量含まれてもよい
。ただし、ハロゲンは、触媒反応に悪影響を及ぼす可能
性があるので、出来るだけハロゲンを含まない方がよい
。

反応系へ供給する原料は、溶媒中含有率が１〜１００重
量％であるのが好ましい。反応温度は５０〜２５０℃が
好ましい６ 反応後、ω−アミノ−ω−ヒドロキシメチル−カルボン
酸エステルは、既知の触媒濾別、溶媒留去、洗浄等の方
法により容易に分離、精製することが出来る。

［実施例］ 以下に実施例を示す。

実施例１ 内容ｌ口Ｏｎ＋ｇの撹拌機付きステンレス製オートクレ
ーブ中にエタノール１５ｇ　、　１．４−ジオキサン１
５ｇ、アスパラギン酸ジエチルｌ１ｇ　、及びラネーニ
ッケル（用研ファインケミカル製Ｒａｎｅｙ　Ｎ１ｃｋ
ｅｌＮ　［１Ｈを用研ファインケミカルｍ［ラネー触媒
］第５５頁に記載されている山中の方法で展開したもの
を、水素バブリングを１０分間行なった１、４−ジオキ
サンで洗浄したもの）　２．６ｇを導入し、オートクレ
ーブ中の空気を水素ガスで置換し、水素ガスを１２０ｋ
ｇ／ｃｍ”の圧力に封入した後、反応温度８０℃でオー
トクレーブを撹拌しながら反応させた。反応を４時間行
なった後、反応液から触媒を濾別し、ガスクロマトグラ
フィーにて分析した。また、生成物を単離し、ＩＲ，’
Ｈ−ＮＭＲ、’３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析及び元素分析に
より、γ−ヒドロキシーβ−アミノ酪酸エチルエステル
の生成をＥｌ！　ａＡした。γ−ヒドロキシ＝β−アミ
ノ酪酸エチルエステルの泗択率は１００％であり、アス
パラギン酸ジエチルの転化率は４５．５％であった。副
生物は全く無かった。

実施例２ 実施例！において、アスパラギン酸ジエチルの代わりに
グルタミン酸ジエチル１１．８２ｇを用いた他は、すべ
て実施例１と同様に実験を行なったところ、原料転化率
４２．１％、γ−アミノーδ−ヒドロキシ吉草酸エチル
エステルの選択率９８．６％であった。

実施例３ 実施例１　ｉ、：おいて、溶媒のエタノールとジオキサ
ンをジオキサンのみ３０ｇに代えた他は、すべて実施例
】と同様に実験を行なったところ、原料転化率３７．１
％、γ−ヒドロキシー〇−アミノ酪酸エチルエステルの
選択率９８．４％であった。

実施例４ 実施例１において、触媒添加物としてジエチルアミン３
．２５ｇを添加し、反応温度を６０℃、反応温度を９時
間とした他はすべて実施例１と同様に実験を行なったと
ころ、原料転化率５３６％、γ−ヒドロキシーβ−アミ
ノ酪酸エチルエステル選択率８７４％であった。

実施例５ 実施例１において、原料としてアスパラギン酸ジエチル
の代りにアスパラギン酸ジメチル９．３７ｇを用い、触
媒としてラネーニッケルの代りに２％Ｐｄ／カーボン（
日本エンゲルハルト社製）２ｇを用い１反応１度を２時
間とした以外は実施例１と同様に行なった。原料転化率
１７．６％、γ−ヒドロキシー〇−アミノ酪酸メチルエ
ステルの選択率６３．４１であった。

［発明の効果］ 本発明の方法は、α−アミノ−ジカルボン酸をジエステ
ルにし、ニッケル又はパラジウムを含有する触媒を用い
て水素還元することにより、良好な選択率でω−アミノ
−ω−ヒドロキシカルボン酸体を得ることが出来る。

本発明の方法によって得られるω−アミノ−ω−ヒドロ
キシメチル−カルボン酸体は、薬剤として有用なものが
多く、また、安価に大量生産が可能であるので１機能性
高分子材料としての用途も期待される。

出願人　軽質留分析用途開発技術研究組合代理人　弁理
士　厚　１）桂　一部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）α−アミノ−ジカルボン酸ジエステルをニッケル
   含有触媒又はパラジウム含有触媒の存在下に水素ガスと
   反応させることを特徴とするω−アミノ−ω−ヒドロキ
   シメチル−カルボン酸エステルの製造方法。