JP3818785B2 - α，β−ジカルボニル化化合物のための製造方法 - Google Patents
α，β−ジカルボニル化化合物のための製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はα，β−ジカルボニル化化合物のための製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
文献には、α−ケトエステル、α−ケト酸及びα，β−ジケトンのための多数の合成法が開示されている。
例えば、下記の文献を挙げることができる：
− Ｋｏｖａｃｓ，Ｌ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ １１２，４７１−４９６（１９９６）
− Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８３，３２１−３５８（１９８３），
− Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１１，９４３（１９８１），
− Ｗｉｓｌｉｃｅｎｕｓ Ｂｅｒ ２０．，５９２（１８８７），
− Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｋｏｓｏｗｅｒ Ｅ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，５１０，
− Ｓｏｈｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０，３６０１（１９８２），
− Ｉｎｏｋｕｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１４１１−１４１４ （１９９４），
− Ｍｕｃｋａｗａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，１０１７−１０２０（１９９４），
− Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ，Ｌ．ａｎｄ Ｌｏｃｑｕｉｎ Ｒ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ，３１，１０４９，１０５５，１０６１，１１４３（１９０４）
− Ｌｏｃｑｕｉｎ，Ｒ．Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．３１，１０６８，１１４７（１９０４），
− Ｓｉ，Ｚ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６，５０９−５１０（１９９０）．
【０００３】
しかしながら、記載された合成方法のいずれも工業的用途を意図できるものではない。
【０００４】
実際には、記載された方法は市場でほとんど利用されていない原材料、又は高価な薬剤、又は工業的条件で再生できない操作条件を必要とし、汚染を生じる方法である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
出願人は驚くべきことに適切な反応溶媒中で適切な触媒の少量の存在下で適切な出発化合物と分子酸素を反応することによって良好な収率で経済的にα，β−ジカルボニル化化合物を得ることができることを発見した。
【０００６】
即ち、本願の主題は下記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物
【化３】
（式中、Ｒ２は１〜６の炭素原子を含有するアルキルラジカル、又は特に１〜６の炭素原子を含有するアルキル置換基によって、１〜４の炭素原子を含有するアルコキシ置換基によって又はハロゲン置換基によって環上で様々な方法で置換されることができるベンジルラジカル又はフェニルラジカル、又は２〜５の炭素原子を含有するカルボキシルエステルラジカルを表わし、Ｒ３は１〜４の炭素原子を含有するアルキルラジカル、又は１〜４の炭素原子を含有するアルコキシラジカル、又は２〜５の炭素原子を含有するカルボキシルエステルラジカルを表わす）のための製造方法において、下記式（ＩＩ）のα，γジカルボニル化化合物
【化４】
（式中、Ｒ１は１〜６の炭素原子を含有するアルキルラジカル、又は３〜６の炭素原子を含有するアルキルα−ケトカルボキシレートラジカル又は２〜５の炭素原子を含有するカルボキシルエステルラジカルを表わし、Ｒ２及びＲ３は前述と同じ意味を有する）を、触媒として塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）の存在下で分子酸素と、ニトリル型溶媒において反応することを特徴とする製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物は本質的には生物学系と有機合成の両方で使用するために極めて有用な分子であるα−ケト酸及びその誘導体へのアクセスを与えるα−ケトエステルに関するものである。実際には、あるα−ケト酸は透析を受ける患者の治療に使用される。これは例えばメチルエチルピルビン酸、ジメチルピルビン酸又はイソプロピルピルビン酸が該当する。さらに、それらは薬剤、阻害酵素、α−ヒドロキシ酸、ｃ−ヌクレオサイドについてのものの如き多数の合成、及び多数の複素環化合物の合成のための中間体として極めて有用である。
【０００８】
それらは有機合成に使用するために極めて有用な化合物であるα，β−ジケトンであることもできる。
【０００９】
適切な触媒として、試験された銅、鉄、コバルト及びマンガンの多数の塩のうち、塩化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び硝酸銅（ＩＩ）（ｃｏｐｐｅｒＩＩ ｎｉｔｒａｔｅ）が工業的に利用可能な有用な合成収率を与えることを驚くべきことに発見した。
【００１０】
さらに、適切な溶媒として、選択された触媒のうち、ニトリル型溶媒（特に脂肪族又は芳香族のもの）だけが有用な合成収率を得ることができ工業的に使用できること、脂肪族型の溶媒が最良の収率を与えることを驚くべきことに発見した。
【００１１】
本発明による方法は上記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物を良好な収率で経済的に得ることができる。
【００１２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）では、以下１〜６の炭素原子を含有するアルキルラジカルという用語は例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシルラジカル、好ましくはメチル又はエチルラジカル、特にエチルラジカルを表わす。
【００１３】
式（Ｉ）では、以下フェニルラジカル及びベンジルラジカルは１以上の置換基によって、好ましくは３又は２又は１の１〜６の炭素原子を含有するアルキル置換基、１〜４の炭素原子を含有するアルコキシ又はハロゲン原子（好ましくは塩素及び臭素）によって環上で様々な方法で置換されることができるが、好ましくは置換されないものである。
【００１４】
式（Ｉ）では、以下１〜４の炭素原子を含有するアルコキシラジカルという用語は例えばブトキシ又はプロピロキシ又はエトキシ又はメトキシラジカル、好ましくはエトキシ又はメトキシラジカル、特にエトキシラジカルを表わす。
【００１５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）では、以下２〜５の炭素原子を含有するカルボキシルエステルラジカルという用語は例えばブチル又はプロピル又はエチル又はメチルカルボキシレート、好ましくはエチル又はメチルカルボキシレートラジカル、特にエチルカルボキシレートを表わす。
【００１６】
式（ＩＩ）では、以下３〜６の炭素原子を含有するアルキルα−ケトカルボキシレートラジカルという用語は例えばブチル、プロピル、エチル又はメチルα−ケトカルボキシレートラジカル、好ましくはエチル又はメチルα−ケトカルボキシレートラジカル、特にエチルα−ケトカルボキシレートラジカルを表わす。
【００１７】
本発明の方法を実施するための好ましい条件下では、ニトリル型反応溶媒は脂肪族ニトリル型のものであり、特にアセトニトリルである。
【００１８】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）の量は式（ＩＩ）の出発基質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対して０．１ｍｏｌ当量〜０．００１ｍｏｌ当量、特に０．０５ｍｏｌ当量〜０．０１ｍｏｌ当量である。
【００１９】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、反応は反応媒体を通して酸素又は空気を泡立たせることによって達成される、酸素で飽和された媒体において実施される。
【００２０】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、反応は１〜５気圧単位の酸素圧力下で達成される、酸素で飽和された媒体で実施される。
【００２１】
さらに上記方法を実施するための好ましい条件下では、使用される酸素は空気圧力下又は空気供給から来る。
【００２２】
本発明による方法は特に周囲温度で実施されるが、使用した触媒の量又は反応時間を減らすためにより高い温度で実施されることができる。
【００２３】
本発明による方法はニトリル型溶媒における基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）のより大きな希釈によって魅力が増すが、方法の工業的用途に対しては、ニトリル型溶媒において２０〜２５重量％の濃度の基質で作用することが好ましいことがさらに述べられる。
【００２４】
本発明による方法は三つ口フラスコの如き受け器で１ｍｏｌ当量の式（ＩＩ）の基質、０．０５〜０．０１ｍｏｌ当量の塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）及び基質の重量に対して７５〜８０重量％のニトリル型溶媒を混合することによって有利に実施される。
【００２５】
好ましくは、混合物は所望の温度（周囲温度であることが最も多い）で維持されながら、特に１〜５気圧単位の圧力下で又は泡立たせることによって反応媒体を酸素で飽和させながら攪拌される。
【００２６】
形成されたα，β−ジカルボニル化化合物は次いで反応媒体において定量される。この生成物は公知の方法によって単離及び精製され、本発明を示す実施例において説明される。
【００２７】
本発明の方法によってアクセス可能な式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物としては次のものが挙げられる：
− エチルα−ケトヘキサノエート
− エチルα−ケトブチレート
− エチルフェニルピルベート
− エチルピルベート
− エチルフェニルグリオキサレート
− ブタン−２，３−ジオン
− ジエチルメソキサレート
【００２８】
本発明はまた上記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物、特に上述のものを得るための上記方法の用途である。
【００２９】
【実施例】
本発明は下記実施例によってさらに良く理解される。
【００３０】
実施例 １
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１２５ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２４．７ｇ（０．１３ｍｏｌ、１当量）の２−ｎブチルアセトアセテート（純度９７％）、
− ０．３２０４ｇ（１．３ｍｍｏｌ、０．０１当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％）、
− １００ｇのアセトニトリル。
【００３１】
混合物を水浴で２０−２５℃の温度に維持しながら酸素泡立ち（１００ｍｌ／ｍｉｎ）下で攪拌する。
【００３２】
形成された酢酸及び溶媒を減圧下で蒸発する。次いで、１００ｍｌの酢酸エチル及び３０ｍｌの水を加える。攪拌が実施され、相が分離される。有機相を１０ｍｌの水で洗浄する。次いで酢酸エチルを減圧下で蒸発する。２３ｇの得られた粗生成物を蒸留する。１７ｇのエチルα−ケトヘキサノエート（８３％収率）を回収し、それを６８℃／４ｍｍＨｇ（ｌｉｔ．８４℃／１０ｍｍＨｇ）で蒸留する。（生成物の構造はＨ１ ＮＭＲ分析２００ＭＨｚによって確認された。）
【００３３】
実施例 ２
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０４７６ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の塩化第二鉄（純度〜９８％）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００３４】
混合物を酸素泡立ち（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）下で２０℃で攪拌する。
【００３５】
６時間反応後、０．７８ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち８０％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化（ｏｘｉｍａｔｉｏｎ）後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００３６】
実施例 ３
サーモメーター、電磁攪拌機、浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ３３ｇのエチル２−ベンジルアセトアセテート（純度９８％ｍｉｎ）（０．１４７ｍｏｌ）、
− １．８０ｇの三水和硝酸銅（純度９９％ｍｉｎ）（７．４５ｍｍｏｌ）、
− ３００ｇのアセトニトリル。
反応混合物を攪拌下２０℃で６時間維持し、酸素を泡立たせる（６０ｍｌ／ｍｉｎ）。
【００３７】
１０ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌下維持し、次いで樹脂を濾過し、１ｌのアセトニトリルを用いてフィルター上で洗浄する。媒体を水ポンプによって与えられた減圧下で回転蒸発器を用いて４０℃で濃縮し、次いで得られた粗生成物を蒸留する。２．５ｇのベンズアルデヒド（２ｍｍのＨｇ下で沸点＝５５℃）を回収し、次いで１ｍｍのＨｇ下で１１０−１１５℃で蒸留する７．５ｇの黄色油を回収し（ｌｉｔ．１４９−１５１℃、１５ｍｍのＨｇ下）、それはＨ１ ＮＭＲ２００Ｍｚによって確認される構造、少量のエノール形を含有するエチルフェニルピルペートであることがＮＭＲによって確認される。エチルフェニルピルベートの収率は出発生成物に対して２７％である。
【００３８】
実施例 ４
サーモメーター、機械的攪拌機及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２．８０ｇのジエチルメチルマロネート（純度９９％）（１６ｍｍｏｌ）、
− ０．１９４ｍｇの三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ．）（０．８ｍｍｏｌ）、
− ３２．２ｇのアセトニトリル。
【００３９】
反応混合物を１６時間攪拌下維持し、酸素を泡立たせる（３０ｍｌ／ｍｉｎ）。１．７４ｇのエチルピルベート、即ち９３．５％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）定量される。
【００４０】
実施例 ５
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の粗ジエチル−２−オキサリルブチレート（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，２７２−２７３に従って合成）、
− ０．１５１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ３２．２ｇのアセトニトリル。
【００４１】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素をＴ＝２０℃で１６時間泡立たせる。１．４４ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち８４．５％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応媒体において定量される。
【００４２】
実施例 ６
サーモメーター、機械的攪拌機及び酸素供給浸漬管を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ５０ｇのジエチルフェニルマロネート（純度９８％）（０．２０７ｍｏｌ）、
− ２．５５ｇの硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）（１０．５ｍｍｏｌ）、
− ４５０ｇのアセトニトリル。
【００４３】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素を２０℃の温度で１２時間泡立たせる（６０ｍｌ／ｍｉｎ）。２０ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を反応媒体に加え、攪拌を周囲温度で１時間維持する。樹脂を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液を水ポンプによる減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮し、次いで蒸留する。１ｍｍのＨｇ下で９５−１００℃で蒸留する画分（ｌｉｔ．８０℃、０．２ｍｍＨｇ下）、即ち７４．６％の収率に相当する２７．５ｇを回収する。
【００４４】
エチルフェニルグリオキシレート構造はＨ１ ＮＭＲ分析２００Ｍｚによって確認された。
【００４５】
実施例 ７
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− １．１５７１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の３−メチルアセチルアセトン（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）、
− ０．１１８８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００４６】
混合物の温度を氷浴で５−１０℃に低下する。反応混合物を酸素で泡立たせながら（３０ｍｌ／ｍｉｎ）攪拌する。０．５７ｇのブタン−２，３−ジオン（６８％収率）が８時間後ＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）定量される。
【００４７】
実施例 ８
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．６５６ｇのジエチル−２−アセチルマロネートｔｅｃｈｎ．（３．２４ｍｍｏｌ）、
− ０．０４６６ｇの三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）（０．１８８ｍｍｏｌ）、
− １７ｇのアセトニトリル。
【００４８】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素を１６時間２０℃でそれを通るように泡立たせる（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）。１ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌下維持する。樹脂を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液（１８．７ｇ）には０．２０ｇのジエチルメソキサレート、即ち３２．５％の収率がキャピラリーＧＣ（内部検量、ジエチルオキサレート標準）によって定量される。
【００４９】
比較実施例 １
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５当量の割合で触媒、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００５０】
混合物を酸素で泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００５１】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣ（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量）によって媒体において定量される。
【００５２】
結果を下記表Ｉに示す。
【表１】
【００５３】
これらの結果の分析は硝酸銅（ＩＩ）（試験１）及び塩化第二鉄（試験１２）が試験された他の全ての触媒と比較するとはるかに優れた触媒であることを明らかに示す。
【００５４】
比較実施例 ２
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）。
０．０７３２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）を加え、様々なニトリル型溶媒（基質の質量濃度：溶媒に対して４％）中で溶解する。
【００５５】
酸素で泡立たせながら（３０ｍｌ／ｍｉｎ）水浴で２０℃の温度に維持して混合物を攪拌する。形成されたエチルα−ケトブチレートはＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応時間の関数として反応媒体において定量される。
【００５６】
結果を下記表ＩＩに示す。
【表２】
【００５７】
硝酸銅（ＩＩ）は異なる脂肪族ニトリルにおいてほぼ同じ反応性を有する。それは芳香族ニトリルにおいてわずかに低い。
【００５８】
比較実施例 ３
様々な極性、非極性、プロトン、非プロトン溶媒で、溶媒混合物で触媒Ｃｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ及びＦｅＣｌ３の有効性を検討した。
【００５９】
サーモメーター、電磁攪拌機及び浸漬管を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入した：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５当量の割合でＣｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ又はＦｅＣｌ３及び様々な溶媒又は溶媒混合物。
【００６０】
混合物を酸素を泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００６１】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００６２】
結果を下記表ＩＩＩに示す：
【表３】
【００６３】
硝酸銅（ＩＩ）及び塩化第二鉄はアセトニトリルにおいて触媒活性を示すにすぎない。それらは他の溶媒、特に酢酸及びエタノールにおいて活性を全く持たない。
【００６４】
これらの結果は反応が溶媒混合物において実施されうることも示す。しかしながら、アセトニトリルの存在は必須であり、反応速度はアセトニトリルの割合が増加するとき増加する。
【００６５】
実施例 ９
反応速度について触媒Ｃｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏの量の有効性も検討した。
【００６６】
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入した：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５〜０．００１当量の割合のＣｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ触媒、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００６７】
混合物を酸素を泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００６８】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００６９】
結果を下記表ＩＶに示す：
【表４】
【００７０】
反応は金属塩の量を増大することによって増強される。温度を高くするとその量を減らすことができる。ニトリルの量は同様に重要である。混合物中の基質の２０〜２５％の濃度が好ましい。
【００７１】
実施例 １０
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０７３２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００７２】
空気で泡立たせながら（８５ｍｌ／ｍｉｎ）水浴で２０℃の温度に維持して混合物を攪拌する。０．７８ｇのエチルα−ケトブチレートが４時間後ＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応媒体において定量される（収率＞９５％）。
【００７３】
実施例 １１
機械的攪拌機、ガス供給、サーモメーター及び二重ジャケットオイル循環ヒーターを備えた２ｌのガラスオートクレーブに、下記のものを導入する：
− １３５ｇ（０．８５ｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート、
− ２ｇ（０．００８５ｍｏｌ、０．０１当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）、
− ５００ｇのアセトニトリル。
【００７４】
混合物を４０℃以下の一定の温度に維持しながら攪拌し、反応器に５ｂａｒｓの圧力で酸素を充填する。圧力が２ｂａｒｓ以下に低下するとすぐに、酸素を再充填し（５ｂａｒｓ）、酸素消費が無視できるまで（約６時間）、それを行う。
【００７５】
媒体を次いで減圧下蒸留し、７７ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち約７０％の収率が（直接ＧＣによって）得られる。
【発明の属する技術分野】
本発明はα，β−ジカルボニル化化合物のための製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
文献には、α−ケトエステル、α−ケト酸及びα，β−ジケトンのための多数の合成法が開示されている。
例えば、下記の文献を挙げることができる：
− Ｋｏｖａｃｓ，Ｌ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ １１２，４７１−４９６（１９９６）
− Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８３，３２１−３５８（１９８３），
− Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１１，９４３（１９８１），
− Ｗｉｓｌｉｃｅｎｕｓ Ｂｅｒ ２０．，５９２（１８８７），
− Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｋｏｓｏｗｅｒ Ｅ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，５１０，
− Ｓｏｈｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０，３６０１（１９８２），
− Ｉｎｏｋｕｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１４１１−１４１４ （１９９４），
− Ｍｕｃｋａｗａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，１０１７−１０２０（１９９４），
− Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ，Ｌ．ａｎｄ Ｌｏｃｑｕｉｎ Ｒ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ，３１，１０４９，１０５５，１０６１，１１４３（１９０４）
− Ｌｏｃｑｕｉｎ，Ｒ．Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．３１，１０６８，１１４７（１９０４），
− Ｓｉ，Ｚ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６，５０９−５１０（１９９０）．
【０００３】
しかしながら、記載された合成方法のいずれも工業的用途を意図できるものではない。
【０００４】
実際には、記載された方法は市場でほとんど利用されていない原材料、又は高価な薬剤、又は工業的条件で再生できない操作条件を必要とし、汚染を生じる方法である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
出願人は驚くべきことに適切な反応溶媒中で適切な触媒の少量の存在下で適切な出発化合物と分子酸素を反応することによって良好な収率で経済的にα，β−ジカルボニル化化合物を得ることができることを発見した。
【０００６】
即ち、本願の主題は下記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物
【化３】
【化４】
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物は本質的には生物学系と有機合成の両方で使用するために極めて有用な分子であるα−ケト酸及びその誘導体へのアクセスを与えるα−ケトエステルに関するものである。実際には、あるα−ケト酸は透析を受ける患者の治療に使用される。これは例えばメチルエチルピルビン酸、ジメチルピルビン酸又はイソプロピルピルビン酸が該当する。さらに、それらは薬剤、阻害酵素、α−ヒドロキシ酸、ｃ−ヌクレオサイドについてのものの如き多数の合成、及び多数の複素環化合物の合成のための中間体として極めて有用である。
【０００８】
それらは有機合成に使用するために極めて有用な化合物であるα，β−ジケトンであることもできる。
【０００９】
適切な触媒として、試験された銅、鉄、コバルト及びマンガンの多数の塩のうち、塩化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び硝酸銅（ＩＩ）（ｃｏｐｐｅｒＩＩ ｎｉｔｒａｔｅ）が工業的に利用可能な有用な合成収率を与えることを驚くべきことに発見した。
【００１０】
さらに、適切な溶媒として、選択された触媒のうち、ニトリル型溶媒（特に脂肪族又は芳香族のもの）だけが有用な合成収率を得ることができ工業的に使用できること、脂肪族型の溶媒が最良の収率を与えることを驚くべきことに発見した。
【００１１】
本発明による方法は上記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物を良好な収率で経済的に得ることができる。
【００１２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）では、以下１〜６の炭素原子を含有するアルキルラジカルという用語は例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロヘキシルラジカル、好ましくはメチル又はエチルラジカル、特にエチルラジカルを表わす。
【００１３】
式（Ｉ）では、以下フェニルラジカル及びベンジルラジカルは１以上の置換基によって、好ましくは３又は２又は１の１〜６の炭素原子を含有するアルキル置換基、１〜４の炭素原子を含有するアルコキシ又はハロゲン原子（好ましくは塩素及び臭素）によって環上で様々な方法で置換されることができるが、好ましくは置換されないものである。
【００１４】
式（Ｉ）では、以下１〜４の炭素原子を含有するアルコキシラジカルという用語は例えばブトキシ又はプロピロキシ又はエトキシ又はメトキシラジカル、好ましくはエトキシ又はメトキシラジカル、特にエトキシラジカルを表わす。
【００１５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）では、以下２〜５の炭素原子を含有するカルボキシルエステルラジカルという用語は例えばブチル又はプロピル又はエチル又はメチルカルボキシレート、好ましくはエチル又はメチルカルボキシレートラジカル、特にエチルカルボキシレートを表わす。
【００１６】
式（ＩＩ）では、以下３〜６の炭素原子を含有するアルキルα−ケトカルボキシレートラジカルという用語は例えばブチル、プロピル、エチル又はメチルα−ケトカルボキシレートラジカル、好ましくはエチル又はメチルα−ケトカルボキシレートラジカル、特にエチルα−ケトカルボキシレートラジカルを表わす。
【００１７】
本発明の方法を実施するための好ましい条件下では、ニトリル型反応溶媒は脂肪族ニトリル型のものであり、特にアセトニトリルである。
【００１８】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）の量は式（ＩＩ）の出発基質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対して０．１ｍｏｌ当量〜０．００１ｍｏｌ当量、特に０．０５ｍｏｌ当量〜０．０１ｍｏｌ当量である。
【００１９】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、反応は反応媒体を通して酸素又は空気を泡立たせることによって達成される、酸素で飽和された媒体において実施される。
【００２０】
上記方法を実施するための他の好ましい条件によれば、反応は１〜５気圧単位の酸素圧力下で達成される、酸素で飽和された媒体で実施される。
【００２１】
さらに上記方法を実施するための好ましい条件下では、使用される酸素は空気圧力下又は空気供給から来る。
【００２２】
本発明による方法は特に周囲温度で実施されるが、使用した触媒の量又は反応時間を減らすためにより高い温度で実施されることができる。
【００２３】
本発明による方法はニトリル型溶媒における基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）のより大きな希釈によって魅力が増すが、方法の工業的用途に対しては、ニトリル型溶媒において２０〜２５重量％の濃度の基質で作用することが好ましいことがさらに述べられる。
【００２４】
本発明による方法は三つ口フラスコの如き受け器で１ｍｏｌ当量の式（ＩＩ）の基質、０．０５〜０．０１ｍｏｌ当量の塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）及び基質の重量に対して７５〜８０重量％のニトリル型溶媒を混合することによって有利に実施される。
【００２５】
好ましくは、混合物は所望の温度（周囲温度であることが最も多い）で維持されながら、特に１〜５気圧単位の圧力下で又は泡立たせることによって反応媒体を酸素で飽和させながら攪拌される。
【００２６】
形成されたα，β−ジカルボニル化化合物は次いで反応媒体において定量される。この生成物は公知の方法によって単離及び精製され、本発明を示す実施例において説明される。
【００２７】
本発明の方法によってアクセス可能な式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物としては次のものが挙げられる：
− エチルα−ケトヘキサノエート
− エチルα−ケトブチレート
− エチルフェニルピルベート
− エチルピルベート
− エチルフェニルグリオキサレート
− ブタン−２，３−ジオン
− ジエチルメソキサレート
【００２８】
本発明はまた上記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物、特に上述のものを得るための上記方法の用途である。
【００２９】
【実施例】
本発明は下記実施例によってさらに良く理解される。
【００３０】
実施例 １
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１２５ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２４．７ｇ（０．１３ｍｏｌ、１当量）の２−ｎブチルアセトアセテート（純度９７％）、
− ０．３２０４ｇ（１．３ｍｍｏｌ、０．０１当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％）、
− １００ｇのアセトニトリル。
【００３１】
混合物を水浴で２０−２５℃の温度に維持しながら酸素泡立ち（１００ｍｌ／ｍｉｎ）下で攪拌する。
【００３２】
形成された酢酸及び溶媒を減圧下で蒸発する。次いで、１００ｍｌの酢酸エチル及び３０ｍｌの水を加える。攪拌が実施され、相が分離される。有機相を１０ｍｌの水で洗浄する。次いで酢酸エチルを減圧下で蒸発する。２３ｇの得られた粗生成物を蒸留する。１７ｇのエチルα−ケトヘキサノエート（８３％収率）を回収し、それを６８℃／４ｍｍＨｇ（ｌｉｔ．８４℃／１０ｍｍＨｇ）で蒸留する。（生成物の構造はＨ１ ＮＭＲ分析２００ＭＨｚによって確認された。）
【００３３】
実施例 ２
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０４７６ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の塩化第二鉄（純度〜９８％）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００３４】
混合物を酸素泡立ち（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）下で２０℃で攪拌する。
【００３５】
６時間反応後、０．７８ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち８０％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化（ｏｘｉｍａｔｉｏｎ）後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００３６】
実施例 ３
サーモメーター、電磁攪拌機、浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ３３ｇのエチル２−ベンジルアセトアセテート（純度９８％ｍｉｎ）（０．１４７ｍｏｌ）、
− １．８０ｇの三水和硝酸銅（純度９９％ｍｉｎ）（７．４５ｍｍｏｌ）、
− ３００ｇのアセトニトリル。
反応混合物を攪拌下２０℃で６時間維持し、酸素を泡立たせる（６０ｍｌ／ｍｉｎ）。
【００３７】
１０ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌下維持し、次いで樹脂を濾過し、１ｌのアセトニトリルを用いてフィルター上で洗浄する。媒体を水ポンプによって与えられた減圧下で回転蒸発器を用いて４０℃で濃縮し、次いで得られた粗生成物を蒸留する。２．５ｇのベンズアルデヒド（２ｍｍのＨｇ下で沸点＝５５℃）を回収し、次いで１ｍｍのＨｇ下で１１０−１１５℃で蒸留する７．５ｇの黄色油を回収し（ｌｉｔ．１４９−１５１℃、１５ｍｍのＨｇ下）、それはＨ１ ＮＭＲ２００Ｍｚによって確認される構造、少量のエノール形を含有するエチルフェニルピルペートであることがＮＭＲによって確認される。エチルフェニルピルベートの収率は出発生成物に対して２７％である。
【００３８】
実施例 ４
サーモメーター、機械的攪拌機及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２．８０ｇのジエチルメチルマロネート（純度９９％）（１６ｍｍｏｌ）、
− ０．１９４ｍｇの三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ．）（０．８ｍｍｏｌ）、
− ３２．２ｇのアセトニトリル。
【００３９】
反応混合物を１６時間攪拌下維持し、酸素を泡立たせる（３０ｍｌ／ｍｉｎ）。１．７４ｇのエチルピルベート、即ち９３．５％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）定量される。
【００４０】
実施例 ５
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の粗ジエチル−２−オキサリルブチレート（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，２７２−２７３に従って合成）、
− ０．１５１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ３２．２ｇのアセトニトリル。
【００４１】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素をＴ＝２０℃で１６時間泡立たせる。１．４４ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち８４．５％の収率がＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応媒体において定量される。
【００４２】
実施例 ６
サーモメーター、機械的攪拌機及び酸素供給浸漬管を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ５０ｇのジエチルフェニルマロネート（純度９８％）（０．２０７ｍｏｌ）、
− ２．５５ｇの硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）（１０．５ｍｍｏｌ）、
− ４５０ｇのアセトニトリル。
【００４３】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素を２０℃の温度で１２時間泡立たせる（６０ｍｌ／ｍｉｎ）。２０ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を反応媒体に加え、攪拌を周囲温度で１時間維持する。樹脂を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液を水ポンプによる減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮し、次いで蒸留する。１ｍｍのＨｇ下で９５−１００℃で蒸留する画分（ｌｉｔ．８０℃、０．２ｍｍＨｇ下）、即ち７４．６％の収率に相当する２７．５ｇを回収する。
【００４４】
エチルフェニルグリオキシレート構造はＨ１ ＮＭＲ分析２００Ｍｚによって確認された。
【００４５】
実施例 ７
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− １．１５７１ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の３−メチルアセチルアセトン（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）、
− ０．１１８８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００４６】
混合物の温度を氷浴で５−１０℃に低下する。反応混合物を酸素で泡立たせながら（３０ｍｌ／ｍｉｎ）攪拌する。０．５７ｇのブタン−２，３−ジオン（６８％収率）が８時間後ＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）定量される。
【００４７】
実施例 ８
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．６５６ｇのジエチル−２−アセチルマロネートｔｅｃｈｎ．（３．２４ｍｍｏｌ）、
− ０．０４６６ｇの三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）（０．１８８ｍｍｏｌ）、
− １７ｇのアセトニトリル。
【００４８】
反応混合物を攪拌下維持し、酸素を１６時間２０℃でそれを通るように泡立たせる（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）。１ｇのＩＲＣ７１８樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌下維持する。樹脂を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液（１８．７ｇ）には０．２０ｇのジエチルメソキサレート、即ち３２．５％の収率がキャピラリーＧＣ（内部検量、ジエチルオキサレート標準）によって定量される。
【００４９】
比較実施例 １
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５当量の割合で触媒、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００５０】
混合物を酸素で泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００５１】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣ（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量）によって媒体において定量される。
【００５２】
結果を下記表Ｉに示す。
【表１】
これらの結果の分析は硝酸銅（ＩＩ）（試験１）及び塩化第二鉄（試験１２）が試験された他の全ての触媒と比較するとはるかに優れた触媒であることを明らかに示す。
【００５４】
比較実施例 ２
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）。
０．０７３２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）を加え、様々なニトリル型溶媒（基質の質量濃度：溶媒に対して４％）中で溶解する。
【００５５】
酸素で泡立たせながら（３０ｍｌ／ｍｉｎ）水浴で２０℃の温度に維持して混合物を攪拌する。形成されたエチルα−ケトブチレートはＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応時間の関数として反応媒体において定量される。
【００５６】
結果を下記表ＩＩに示す。
【表２】
硝酸銅（ＩＩ）は異なる脂肪族ニトリルにおいてほぼ同じ反応性を有する。それは芳香族ニトリルにおいてわずかに低い。
【００５８】
比較実施例 ３
様々な極性、非極性、プロトン、非プロトン溶媒で、溶媒混合物で触媒Ｃｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ及びＦｅＣｌ３の有効性を検討した。
【００５９】
サーモメーター、電磁攪拌機及び浸漬管を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入した：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５当量の割合でＣｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ又はＦｅＣｌ３及び様々な溶媒又は溶媒混合物。
【００６０】
混合物を酸素を泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００６１】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００６２】
結果を下記表ＩＩＩに示す：
【表３】
硝酸銅（ＩＩ）及び塩化第二鉄はアセトニトリルにおいて触媒活性を示すにすぎない。それらは他の溶媒、特に酢酸及びエタノールにおいて活性を全く持たない。
【００６４】
これらの結果は反応が溶媒混合物において実施されうることも示す。しかしながら、アセトニトリルの存在は必須であり、反応速度はアセトニトリルの割合が増加するとき増加する。
【００６５】
実施例 ９
反応速度について触媒Ｃｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏの量の有効性も検討した。
【００６６】
サーモメーター、電磁攪拌機、酸素供給浸漬管及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入した：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０５〜０．００１当量の割合のＣｕ（ＮＯ３）２，３Ｈ２Ｏ触媒、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００６７】
混合物を酸素を泡立たせながら（〜３０ｍｌ／ｍｉｎ）２０℃で攪拌する。
【００６８】
２〜４時間反応後、形成されたエチルα−ケトブチレートがＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）媒体において定量される。
【００６９】
結果を下記表ＩＶに示す：
【表４】
反応は金属塩の量を増大することによって増強される。温度を高くするとその量を減らすことができる。ニトリルの量は同様に重要である。混合物中の基質の２０〜２５％の濃度が好ましい。
【００７１】
実施例 １０
サーモメーター、電磁攪拌機、ガス供給及びガス洗浄ボトルを上に載せた凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに、下記のものを導入する：
− ０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート（純度〜９７％）、
− ０．０７３２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）（純度９９％ｍｉｎ）、
− ２３．５ｇのアセトニトリル。
【００７２】
空気で泡立たせながら（８５ｍｌ／ｍｉｎ）水浴で２０℃の温度に維持して混合物を攪拌する。０．７８ｇのエチルα−ケトブチレートが４時間後ＨＰＬＣによって（メトキシルアミンでのオキシム化後の外部検量によって）反応媒体において定量される（収率＞９５％）。
【００７３】
実施例 １１
機械的攪拌機、ガス供給、サーモメーター及び二重ジャケットオイル循環ヒーターを備えた２ｌのガラスオートクレーブに、下記のものを導入する：
− １３５ｇ（０．８５ｍｏｌ、１当量）のエチル２−エチルアセトアセテート、
− ２ｇ（０．００８５ｍｏｌ、０．０１当量）の三水和硝酸銅（ＩＩ）、
− ５００ｇのアセトニトリル。
【００７４】
混合物を４０℃以下の一定の温度に維持しながら攪拌し、反応器に５ｂａｒｓの圧力で酸素を充填する。圧力が２ｂａｒｓ以下に低下するとすぐに、酸素を再充填し（５ｂａｒｓ）、酸素消費が無視できるまで（約６時間）、それを行う。
【００７５】
媒体を次いで減圧下蒸留し、７７ｇのエチルα−ケトブチレート、即ち約７０％の収率が（直接ＧＣによって）得られる。
Claims (9)
- 下記式（Ｉ）のα，β−ジカルボニル化化合物
- 反応溶媒が脂肪族又は芳香族ニトリル型溶媒であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 反応溶媒が脂肪族ニトリル型のものであることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
- 塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）の量が式（ＩＩ）の出発基質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対して０．１ｍｏｌ当量〜０．００１ｍｏｌ当量であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
- 塩化第二鉄又は硝酸銅（ＩＩ）の量が式（ＩＩ）の出発基質（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に対して０．０５ｍｏｌ当量〜０．０１ｍｏｌ当量であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
- 反応が反応混合物を通して酸素又は空気を泡立たせることによって達成される酸素で飽和された媒体で実施されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
- 反応が１〜５気圧単位の酸素圧力下で達成される酸素で飽和された媒体で実施される請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
- 使用される酸素が空気圧力下又は空気供給から来ることを特徴とする請求項６又は７記載の製造方法。
- 前記α，β−ジカルボニル化化合物が、エチルα−ケトブチレート、エチルフェニルピルベート、エチルピルベート、エチルフェニルグリオキシレート、ブタン−２，３−ジオン又はジエチルメソキサレートであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか記載の製造方法。
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Publications (2)
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