CN114349694B - 一种4-三氟甲基烟酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑三氟甲基烟酸的制备方法，属于化学药物中间体的合成领域。以甲酸酯和乙酸酯为原料，加入铵盐，制备3‑氨基丙烯酸酯，然后与4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮反应制备4‑三氟甲基烟酸。采用该方法获得的产品纯度高、收率高，原料成本低、路线简短高效，反应条件温和以及对环境友好，更适于工业化生产。

Description

一种4-三氟甲基烟酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体而言，涉及一种4-三氟甲基烟酸的合成方法。
背景技术
4-三氟甲基烟酸是一种含三氟甲基的杂环芳香化合物，其具有吡啶杂环结构，在生物体内显示出较强的生理活性，常用于新农药和医药的研发。由日本石原产业株式会社开发的新型低毒吡啶酰胺类杀虫剂-氟啶虫酰胺，通过阻碍害虫吮吸而有效防治蚜虫等刺吸式口器害虫，广泛用于非农作物，水果、棉花和蔬菜。由于其作用机理独特且与其他酰胺类杀虫剂无交互抗性，氟啶虫酰胺于2007年获得我国农药产品临时登记证。4-三氟甲基烟酸是合成氟啶虫酰胺的关键中间体，而发展4-三氟甲基烟酸的简洁高效的制备方法是推广使用氟啶虫酰胺的最直接有效的策略。
目前，国内外关于4-三氟甲基烟酸的制备方法主要分为三类。一是以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，先在碱性条件下环化成吡啶，再依次通过三氯氧磷氯化、钯碳催化氢解脱氯，最后水解氰基制备4-三氟甲基烟酸。通过文献调研发现，该路线尚不成熟，氯化反应收率低，且反应过程中需要使用贵金属钯催化剂，不利于工业化生产。之后中国专利文件(CN109232407A，公开日期20190118)对上述方法虽然有较大的改进，但路线较长，未能避免使用贵金属钯催化剂。二是以乙烯基乙醚与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2－酮，将上述产物与氨气或者氨水反应制备氨化产物4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮，再将氨化产物与3-甲氧基烯酸甲酯或3,3-二甲氧丙酸甲酯缩合制备3-(-4,4,4-三氟-3-氧丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯酸甲酯，随后再经环化、水解和酸化步骤即可得到4-三氟甲基烟酸。然而，3-甲氧基烯酸甲酯价格昂贵且需国外进口，3,3-二甲氧丙酸甲酯制备困难，且自身不稳定，这些因素一直困扰着工业生产。2020年中国专利(CN111574440A，公开日期20200825)对上述方法做了较大的改进，该专利利用丙烯酸甲酯为原料，在钯/铜催化剂和氧化剂作用下制备3-氧代丙酸甲酯，上述产物随后和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应制备N-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱作用下关环水解得到4-三氟甲基烟酸，反应总收率60％。然而该反应策略需要使用贵金属钯/铜，反应总收率中等。三是以4-三氟甲基吡啶类化合物为原料，在二异丙基胺基锂等强碱作用下与二氧化碳发生插羰反应，酸化后得到4-三氟甲基烟酸，但是该反应过程中的区域选择性和苛刻的反应条件，使得该方法难以应用于工业化生产。
发明内容
本发明克服了现有合成路线中成本高及收率低的缺陷，旨在提供一种合成4-三氟甲基烟酸的方法，该方法获得的产品纯度高、收率高，路线简短高效，操作简便，反应条件温和，且易于工业化生产。
具体的，本发明提供了一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其包括以下步骤：
(1)3-氨基丙烯酸酯的制备：将甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应，然后加入铵盐，反应结束后经提纯得到3-氨基丙烯酸酯；
(2)4-三氟甲基烟酸的制备：将步骤(1)所得的3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入溶剂B中反应，然后再加入碱，关环水解反应结束后，产物经分离提纯后得到4-三氟甲基烟酸。
优选的，步骤(1)中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中的反应时间为8～20h；进一步优选的，反应时间为12h。
优选的，步骤(1)中，加入铵盐后的反应时间为8～24h；进一步优选的反应时间为16～24h。
优选的，步骤(1)中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应的温度为-10～30℃；进一步优选的反应温度为10～30℃。
优选的，步骤(1)中，甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为(1～2):1。
优选的，步骤(1)中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为(1～2):1:(0.5～2)；更优选(1～1.9):1:(0.8～2)
优选的，步骤(1)中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为(1～2):1:(0.5～2):(1～3)；进一步优选(1～2):1:(0.5～2):(1.5～3)；更优选(1～1.9):1:(0.8～2)：(1.5～3)。
优选的，步骤(1)中，甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯的一种或两种以上，进一步优选甲酸乙酯；
优选的，乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯的一种或两种以上，进一步优选乙酸甲酯。
优选的，步骤(1)中，铵盐为氯化铵；
优选的，步骤(1)中，碱选自甲酸钠、乙酸钠、氢化钠、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或两种以上；
优选的，步骤(1)中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上；进一步优选甲基叔丁基醚。
优选的，步骤(1)中，所述乙酸甲酯与溶剂A的质量比为1:(5～10)。
优选的，步骤(2)中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2～7h，更优选2～4h；
优选的，步骤(2)中，加入碱后反应时间为5～24h；进一步优选时间为5～7h。
优选的，步骤(2)中，加碱之后的反应温度为25～85℃，进一步优选为50～80℃。
优选的，步骤(2)中，所述3-氨基丙烯酸甲酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的摩尔比为(0.4～2):1；
优选的，步骤(2)中，3-氨基丙烯酸甲酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和碱的摩尔比为：(0.4～2):1:(0.5～3)；更优选(0.4-1)：1:(1.3-2)。
优选的，步骤(2)中，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上；进一步优选甲醇钠或乙醇钠。
优选的，步骤(2)中，溶剂B为醇溶剂；进一步优选为甲醇、乙醇、乙二醇或叔丁醇中的一种或两种以上，更优选为甲醇或乙醇。
优选的，步骤(2)中，所述4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-烯-2-酮与溶剂B的质量比为1:(1～5)。
优选的，步骤(2)中，所述分馏提纯是指将反应结束后的溶液经过减压蒸馏回收溶剂，然后加入盐酸酸化，析出4-三氟甲基烟酸产品；进一步优选的，酸化的pH值为2。
本发明取得的有益效果：
1、本发明提供了一种全新的4-三氟甲基烟酸合成路线，以甲酸酯和乙酸酯为起始原料，获得的产品纯度高、收率高，路线简短高效，反应条件温和以及对环境友好；
2、本发明的化工原料来源广泛，价格便宜，产品市场竞争力强；
3、本发明的反应装置简单，易于控制和操作，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1得到的3-氨基丙烯酸甲酯(II)的1H NMR图；
图2为实施例1得到的3-氨基丙烯酸甲酯(II)的13C NMR图；
图3为实施例1得到的中间体(IV)的1H NMR图；
图4为实施例1得到的中间体(IV)的13C NMR图；
图5为实施例1得到的4-三氟甲基烟酸(I)的1H NMR图；
图6为实施例1得到的4-三氟甲基烟酸(I)的13C NMR图；
图7为实施例1得到的4-三氟甲基烟酸(I)的HPLC图。
具体实施方式
如上所述，本发明的目的是在于提供一种合成4-三氟甲基烟酸的方法，该方法获得的产品纯度高、收率高，路线简短高效，适于工业化生产。
其中，在本发明的一种具体实施方式中，提供了一种4-三氟甲基烟酸的合成方法，其包括以下步骤：
(1)在温度为-10～30℃的条件下，将甲酸乙酯、乙酸甲酯和碱在溶剂中反应8～20h，然后加入NH4Cl的饱和甲醇溶液反应8～24h，提纯，即得化合物3-氨基丙烯酸甲酯；
(2)将步骤(1)所得3-氨基丙烯酸甲酯和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂中在室温条件下进行反应，反应时间为2～7h，然后向溶液中加入碱，在温度为25～85℃条件下回流5～24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，然后向上述残留物中加入HCl酸化至pH值为2，得白色固体，即4-三氟甲基烟酸产品。
其中，步骤(1)中，所述甲酸乙酯、乙酸甲酯、碱和NH4Cl的摩尔比为(1～2):1:(0.5～2):(1～3)，所述乙酸甲酯与溶剂的质量比为1:(5～10)，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或两种以上，所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚的一种或两种以上。
其中，步骤(2)中，所述3-氨基丙烯酸甲酯、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和碱的摩尔比为(0.4～2):1:(0.5～3)，所述4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮与溶剂醇的质量比为1:(1～5)，所述碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或者氢氧化钠的一种或两种以上，反应溶剂为醇溶剂，选自甲醇、乙醇、乙二醇或叔丁醇中的一种或两种以上。
本发明的反应路线如下：
Figure BDA0003494992980000051
本发明实施例所用的原料及仪器的生产厂家，以及产品分析使用的仪器和分析方法均是本领域普通技术人员可常规确定的内容。
下面实施例中所用的实验材料和仪器信息如表1所示：
表1实验材料和仪器的信息
Figure BDA0003494992980000052
Figure BDA0003494992980000061
其中，本发明采用HPLC法测定4-三氟甲基烟酸的纯度，其HPLC的检测条件：色谱柱参数：Inertsil ODS-3 5μm 4.6×250mm；柱温箱温度：40℃；流动相配比：甲醇：水：磷酸＝60：40：0.1(体积比)；检测流速：0.8mL/min；检测波长：λ＝238nm。
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案做进一步说明。
实施例1
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(14g，0.21mol)，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应，反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下，搅拌16小时后，减压蒸除溶剂，得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(22.4g，0.22mol)，收率88％。
所得3-氨基丙烯酸甲酯(II)的1HNMR图和13C NMR图分别如图1和图2所示，其中：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ13.10(bs,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(d,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ165.5,164.5,141.0,139.8,119.5,111.0,52.1。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，在室温条件下，滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(10.1g，0.1mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，在温度为80℃的条件下加热回流7小时，然后降温至35-40℃，减压蒸馏回收乙醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(18.5g，0.097mol)，HPLC纯度为98.6％，所述收率96.8％。
所得中间体(IV)的1HNMR图和13C NMR图分别如图3、图4所示，其中：中间体(IV):1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.13(bs 1H),7.42(t,J＝12Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,12.6Hz,1H),5.67(t,J＝6Hz,1H),5.61(t,J＝12Hz,1H),3.72(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.6(q,J＝36Hz),166.9,151.6,142.7,116.2(q,J＝286.5Hz),103.5,92.7,51.6。
所得4-三氟甲基烟酸(I)的1HNMR图和13C NMR图分别如图5、图6所示，其中：4-三氟甲基烟酸(I)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.05(bs 1H),9.06(s 1H),8.97(d,J＝6Hz,1H),7.86(d,J＝6z,1H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.3,153.7,151.2,134.8(q,J＝33Hz),126.6,122.8(q,J＝271.5Hz),120.7(q,J＝4.5Hz)(4-三氟甲基烟酸的1H NMR图和13C NMR图数据与如下参考文献记载的一致，所以确认该产品为4-三氟甲基烟酸：RecommendableRoutes to Trifluoromethyl-SubstitutedPyridine-and Quinolinecarboxylic Acids，Fabrice Cottet等，European Journal of Organic Chemistry，2003年第8卷，第1559-1568页)。
其中，实施例1得到的4-三氟甲基烟酸产品的HPLC检测图谱如图7所示，保留时间为6.693时为4-三氟甲基烟酸，其纯度为98.6％，如下表所示：
峰 保留时间/min 峰宽/min 峰面积/mAu*s 峰高/mAu 峰面积/％
1 2.430 0.1135 223.85995 26.24974 0.5644
2 3.297 0.0861 78.76917 13.48908 0.1986
3 3.531 0.0999 69.80515 10.72869 0.1760
4 3.934 0.1160 28.05236 3.80378 0.0707
5 5.907 0.1432 138.65413 14.81820 0.3496
6 6.693 0.3488 3.91218e4 1497.39136 98.6406
实施例2
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(14g，0.21mol)，降温至-10℃，开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应。反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(20.1g，0.2mol)，收率80％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL甲醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，室温下滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(10.1g，0.1mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，在温度为80℃下加热回流7小时后，降温至35-40℃，减压蒸馏回收甲醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(17.3g，0.090mol)，HPLC纯度为97.4％，收率90％。
实施例3
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌下加入乙醇钠(14g，0.21mol)，温度保持在30℃，然后开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应。反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下，搅拌24小时后，减压蒸除溶剂得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(21.6g，0.214mol)，收率85.6％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，在室温条件下，滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(10.1g，0.1mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入甲醇钠(9.6g，0.18mol)，在温度为80℃下反应6小时后，降温至35-40℃，减压蒸馏回收乙醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(14.43g，0.076mol)，HPLC纯度为96.7％，收率76％。
实施例4
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(8.75g，0.13mol)，降温至-10℃，开始滴加甲酸乙酯(38.9mL，0.48mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应。反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于520mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有13.87gNH4Cl,0.26mol)，在室温条件下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(14.4g，0.143mol)，收率55％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL甲醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，室温下滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(5.05g，0.05mol)，滴加完毕反应2小时，再向反应瓶中加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，在温度为70℃下加热回流7小时后，降温至35-40℃，减压蒸馏回收甲醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(6.5g，0.034mol)，HPLC纯度为96.8％，收率68％。
实施例5
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(35g，0.51mol)，降温至-10℃，开始滴加甲酸乙酯(38.9mL，0.48mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应。反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于780mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有20.8gNH4Cl,0.39mol)，在室温条件下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(20.85g，0.21mol)，收率80.7％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL甲醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，室温下滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(20.2g，0.2mol)，滴加完毕反应4小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，在温度为60℃下加热回流5小时后，降温至35-40℃，减压蒸馏回收甲醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(14.92g，0.078mol)，HPLC纯度为97.3％，收率70.9％。
实施例6
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(14g，0.21mol)，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应，反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下，搅拌16小时后，减压蒸除溶剂，得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(22.4g，0.22mol)，收率88％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL甲醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，室温下滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(10.1g，0.1mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，在温度为53℃下加热回流7小时后，降温至35-40℃，减压蒸馏回收甲醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(14.38g，0.075mol)，HPLC纯度为96.4％，收率75％。
实施例7
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(14g，0.21mol)，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应，反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下，搅拌16小时后，减压蒸除溶剂，得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(22.4g，0.22mol)，收率88％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(III)(18.5g，0.11mol)，在室温条件下，滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(8.08g，0.08mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(3.74g，0.055mol)，在温度为80℃的条件下加热回流7小时，然后降温至35-40℃，减压蒸馏回收乙醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(9.03g，0.047mol)，HLPC纯度为97.4％，收率58.8％。
实施例8
(1)向500mL四口反应瓶中加入甲基叔丁基醚(150mL，333g)，搅拌，加入乙醇钠(14g，0.21mol)，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯(20.2mL，0.25mol)，然后滴加乙酸甲酯(20.5mL，0.26mol)，滴加完毕后升至室温反应，反应搅拌12小时后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于1500mL NH4Cl的饱和甲醇溶液(含有40g NH4Cl,0.75mol)，在室温条件下，搅拌16小时后，减压蒸除溶剂，得到油状产物3-氨基丙烯酸甲酯(II)(22.4g，0.22mol)，收率88％。
(2)向200mL四口反应瓶中加入50mL乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(III)(37g，0.22mol)，在室温条件下，滴加3-氨基丙烯酸甲酯(II)(10.1g，0.1mol)，滴加完毕反应3小时，再向反应瓶中加入乙醇钠(22.44g，0.33mol)，在温度为80℃的条件下加热回流7小时，然后降温至35-40℃，减压蒸馏回收乙醇，加入盐酸酸化至pH值为2，得白色固体，水洗干燥后得4-三氟甲基烟酸(I)(18.03g，0.094mol)，HLPC纯度为98.2％，收率94％。
以上所述，仅是本发明实施的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内所做的修改、等同替换和改进等，均需要包含在本发明的保护范围之内。

Claims (54)

1.一种合成4-三氟甲基烟酸的方法，包含如下步骤：
（1）3-氨基丙烯酸酯的制备：将甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应，然后加入铵盐，反应结束后得到3-氨基丙烯酸酯；
（2）4-三氟甲基烟酸的制备：将步骤（1）所得的3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入溶剂B中反应，然后再加入碱，关环水解反应结束后，得到4-三氟甲基烟酸；
其中，步骤（1）中，所述甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯的一种或两种以上；
所述乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯的一种或两种以上；
所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或两种以上；
所述铵盐为氯化铵。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中的反应时间为8~20h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，加入铵盐后的反应时间为8~24h。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，加入铵盐后的反应时间为8~24h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，加入铵盐后的反应时间为16~24h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应的温度为-10~30℃。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应的温度为-10~30℃。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应的温度为-10~30℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱在溶剂A中反应的温度为10~30℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为（1~2）:1。
11.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为（1~2）:1。
12.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为（1~2）:1。
13.根据权利要求6所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯和乙酸酯的摩尔比为（1~2）:1。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）。
15.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）。
16.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）。
17.根据权利要求6所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）。
18.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯和碱的摩尔比为（1~1.9）:1:（0.8~2）。
19.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）:（1~3）。
20.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）:（1~3）。
21.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）:（1~3）。
22.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为（1~2）:1:（0.5~2）:（1.5~3）。
23.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯、乙酸酯、碱和铵盐的摩尔比为（1~1.9）:1:（0.8~2）：（1.5~3）。
24.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，甲酸酯为甲酸乙酯。
25.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，乙酸酯选自乙酸甲酯。
26.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
27.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
28.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
29.根据权利要求6所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
30.根据权利要求10所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、正丁醚或乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
31.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1）中，溶剂A选自甲基叔丁基醚。
32.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~7h。
33.根据权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~7h。
34.根据权利要求3所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~7h。
35.根据权利要求6所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~7h。
36.根据权利要求10所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~7h。
37.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在溶剂B中的反应时间为2~4h。
38.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，加入碱后反应时间为5~24h。
39.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，加入碱后反应时间为5~7h。
40.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，加碱之后的反应温度为25~85℃。
41.根据权利要求38所述的合成方法，其中，步骤（2）中，加碱之后的反应温度为25~85℃。
42.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2）中，加碱之后的反应温度为50~80℃。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的4-三氟甲基烟酸的合成方法，其中，步骤（2）中，所述3-氨基丙烯酸甲酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的摩尔比为（0.4~2）:1。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的4-三氟甲基烟酸的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸甲酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和碱的摩尔比为（0.4~2）:1:（0.5~3）。
45.根据权利要求1-42中任一项所述的4-三氟甲基烟酸的合成方法，其中，步骤（2）中，3-氨基丙烯酸甲酯与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和碱的摩尔比为（0.4-1）：1:（1.3-2）。
46.根据权利要求1-42中任一项所述的合成方法，其中，步骤（2）中，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上。
47.根据权利要求43所述的合成方法，其中，步骤（2）中，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上。
48.根据权利要求44所述的合成方法，其中，步骤（2）中，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上。
49.根据权利要求45所述的合成方法，其中，步骤（2）中，所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或两种以上。
50.根据权利要求1-42中任一项所述的合成方法，其中，步骤（2）中，所述的碱选自甲醇钠或乙醇钠。
51.根据权利要求1-42中任一项所述的合成方法，其中，步骤（2）中，溶剂B为甲醇、乙醇、乙二醇或叔丁醇中的一种或两种以上。
52.根据权利要求43所述的合成方法，其中，步骤（2）中，溶剂B为甲醇、乙醇、乙二醇或叔丁醇中的一种或两种以上。
53.根据权利要求46所述的合成方法，其中，步骤（2）中，溶剂B为甲醇、乙醇、乙二醇或叔丁醇中的一种或两种以上。
54.根据权利要求1-42中任一项所述的合成方法，其中，步骤（2）中，溶剂B为甲醇或乙醇。
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Denomination of invention: A synthesis method of 4-trifluoromethylnicotinic acid

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