JPH10195017A - 安息香酸の合成方法 - Google Patents

安息香酸の合成方法

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JPH10195017A
JPH10195017A JP9271950A JP27195097A JPH10195017A JP H10195017 A JPH10195017 A JP H10195017A JP 9271950 A JP9271950 A JP 9271950A JP 27195097 A JP27195097 A JP 27195097A JP H10195017 A JPH10195017 A JP H10195017A
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ヨシュア・アンソニー・チョング
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フェリドン・アブデサケン
Charles Chao Wu
チャールズ・チャオ・ウー
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 芳香環上にアルコキシ又はヒドロキシ置換基
を有する芳香族カルボン酸及びニトリルを製造する新規
な方法を提供する。 【解決手段】 触媒の存在下においてハロベンゼンに対
して求核置換反応を行なう。特に本発明によって、置換
された２，６−ジハロベンゼンから、場合によって置換
されたヒドロキシ安息香酸及びアルコキシ安息香酸及び
場合によって置換されたヒドロキシベンゾニトリルを誘
導する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、芳香環上にアルコキシ又はヒド
ロキシ置換基を有する芳香族カルボン酸及びニトリルを
製造する方法に関する。
【０００２】特に、芳香環上にアルコキシ又はヒドロキ
シ置換基を有する安息香酸又はベンゾニトリルは、農業
用及び医薬用化学物質の製造をはじめとする種々の商業
的用途に用いられている。種々の製造経路、例えば米国
特許第５，５３０，０２８号に記載されているようなジ
アゾ化反応を用いたアミノ置換安息香酸又はエステルの
アルコキシ又はヒドロキシ置換安息香酸又はエステルへ
の転化、あるいは、オーストラリア特許公開ＡＵ−Ａ−
１２４９６／８３に記載されているようなグリニャール
反応条件を用いた６−クロロ−２−メトキシトルエンの
３−メトキシ−２−メチル安息香酸への転化が知られて
いるが、より低いコスト及びより高い純度でこれらの種
類の酸及びニトリルを提供することに対する継続した必
要性がある。本発明は、所望の安息香酸及びベンゾニト
リルを製造する種々の有利な製造経路を提供する。
【０００３】本発明は、以下の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、ア
ルカリアロキシド（alkali aroxide）、アルカリアリー
ルアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシ
ドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させ
て式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
【化９】 （ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、ニッケルを含む触媒
の存在下で、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒ
ドリン又は第１銅シアニドと反応させて式（ＩＩＩ）の
芳香族シアノ化合物を形成する；
【化１０】 （上式中、Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨ
ードであり；Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリ
ール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、
独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコ
キシから選択される１乃至３個の置換基で置換された
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、ア
リール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）
アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１
乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ
1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アル
キルであり；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原
子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキ
シで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を含む、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００４】また、本発明は、以下の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、ア
セトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケル
を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族
シアノ化合物を形成し；そして
【化１１】 （ｉｉ）式（ＩＩｂ）の化合物を、アルカリアルコキシ
ド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシ
ド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合に
よっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を調製する；
【化１２】 （上式中、Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨ
ードであり；Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリ
ール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、
独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコ
キシから選択される１乃至３個の置換基で置換された
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、ア
リール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）
アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１
乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ
1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アル
キルであり；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原
子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキ
シで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を含む、
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００５】本発明は、更に、強酸又は強塩基を用いて
式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式
（ＩＶａ）の化合物を調製し；
【化１３】 所望の場合には、エーテル開裂試薬（ether cleavage r
eagent）を用いて、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の
化合物に更に転化する；
【化１４】 （上式中、Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ア
リール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリー
ル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独
立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）ア
ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、
アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ
1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個
の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであ
り；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ
1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換
された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）方法を提供する。
【０００６】また、本発明は更に、第１段階において、
式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させる
ことによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
【化１５】 所望の場合には、第２段階において、強酸又は強塩基を
用いて式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に加水
分解する；
【化１６】 （上式中、Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ア
リール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリー
ル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独
立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキ
シから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）ア
ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、
アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ
1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個
の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであ
り；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ
1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換
された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）方法を提供するこ
とを包含する。
【０００７】上記に記載した本発明の種々の態様の全て
において、好ましい方法は、Ｘがそれぞれ独立してクロ
ロ又はブロモであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリー
ル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が、それぞ
れ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメ
トキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるもので
ある。
【０００８】より好ましい方法は、Ｘがそれぞれクロロ
であり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであ
り、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ
独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるも
のである。
【０００９】より好ましい方法は、Ｒがメチル又はエチ
ルであり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメ
チルであるものである。
【００１０】本明細書において用いる「アルキル」とい
う用語は、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソア
ミル及びｎ−ヘキシルを意味する。
【００１１】「アルコキシ」という用語は、酸素原子に
結合した直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例えば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
などを意味する。
【００１２】「アリール」という用語は、芳香族環系、
例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを
意味する。
【００１３】「アリールアルキル」という用語は、アル
キレン基に結合したアリール基、例えば、ベンジル、フ
ェネチルなどを意味する。
【００１４】「ヘテロアリール」という用語は、芳香族
複素環式基を意味する。ヘテロアリール環、及びヘテロ
アリールアルキルなどの他の基のヘテロアリール部分
は、典型的には、１以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含む５又
は６員の芳香族環であり、１以上の他の芳香族、ヘテロ
芳香族又はヘテロ環式環、例えばベンゼン環と縮合して
いてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニ
ル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニ
ル及びキノキサリニルが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００１５】「ヘテロアリールアルキル」という用語
は、アルキレン基に結合したヘテロアリール基、例え
ば、フルフリル、テニル、ニコチニルなどを意味する。
【００１６】「アルカリ」という用語は、リチウム、カ
リウム又はナトリウム原子を意味する。
【００１７】式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物
に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物に転化させるのに用いるモノアルコキシル
化又はモノアロキシル化（monoaroxylation）反応は、
触媒の存在下又は非存在下で行なうことができる。触媒
を用いる場合には、好適なものは銅を含むものであり、
塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）
シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅
（ＩＩ）又は元素銅が挙げられる。銅（Ｉ）シアニドが
好ましい触媒である。銅を含む触媒は、粉末又はキャリ
ア上に付着させた銅のような多くの形態のものであって
よく、その中で粉末が特に好ましい。触媒を用いる場合
には、使用割合は、式（Ｉ）又は式（ＩＩｂ）の化合物
を基準として０．１〜１００モル％である。好ましい使
用割合は０．５〜２５モル％である。より好ましい使用
割合は１〜１０モル％である。
【００１８】銅触媒を支持するのに用いることのできる
多くの好適なキャリアがあり、シリカ、炭素、アルミ
ナ、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定
されない。
【００１９】式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物
に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物に転化させるのに用いる好適なアルカリア
ルコキシド試薬としては、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。同様に、好適なアルカリ
アロキシド試薬としてはナトリウムフェノキシド、カリ
ウムフェノキシド、およびリチウムフェノキシドなどが
挙げられるが、これらに限定されない。同様に好適なア
ルカリアリールアルコキシド試薬としては、ナトリウム
ベンズオキサイドなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。同様に、好適なアルカリヘテロアリールアルコ
キシドとしては、カリウムフェノキシドなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。アルカリアルコキシド、
アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド及
びアルカリヘテロアリールアルコキシドは、通常、ハロ
ゲンで置換された芳香族化合物を基準として１００〜２
００モル％の量で用いる。
【００２０】本発明方法によって、式（Ｉ）の化合物の
芳香環上の単一のハロ基を、アルコキシ、アロキシ、ア
リールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシ基で選
択的に置換することができる。例として、本発明は、１
−アルキル−２，６−ジハロベンゼンを、８０％を超え
る選択率で、１−アルキル−６−（アルコキシ又はアロ
キシ又はアリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコ
キシ）−２−ハロベンゼンに、モノアルコキシル化、モ
ノアロキシ化、モノアリールアルコキシル化又はモノヘ
テロアリールアルコキシル化することができる。好まし
い条件を用いると、選択率は８５％を超える。より好ま
しい条件を用いると、選択率は９０％を超える。当業者
に公知なように、より高い選択率は、通常、より低い転
化率で得られる。例えば、２，６−ジクロロトルエンを
メトキシドと反応させた場合には、６−クロロ−２−メ
トキシトルエンへの選択率は、７０％の転化率で９９％
を超える。転化率を９３％に上昇させると、選択率は約
９５％に減少する。
【００２１】単一のハロ基の置換の反応速度は、好適な
溶媒又は溶媒の混合物を用いると上昇する。ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメ
チルスルフェート、エチルアセテート、及びメタノール
及びエタノールのような好適なアルコールが好ましい溶
媒であり、ＤＭＳＯ及びＮＭＰがより好ましい。反応
は、通常、６５〜１６０℃、好ましくは９０℃より高い
温度で行なう。
【００２２】式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物
に転化させるか又は式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物に転化させるのに用いるシアン化反応は、
典型的には、ニッケルを含む触媒の存在下で行なう。か
かる触媒としては、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及
びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニ
ルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィン
の混合物、及びトリス（トリフェニルホスフィン）ニッ
ケルが挙げられるが、これらに限定されない。商業的に
入手できるこれらの触媒の混合物を用いることもでき
る。触媒は、通常、ハロゲンで置換された芳香族化合物
の量を基準として１〜１０モル％の量で用いる。
【００２３】好適なシアン化試薬としては、ナトリウム
シアニド、カリウムシアニド、リチウムシアニド、アセ
トンシアノヒドリンのようなシアノヒドリン、銅（Ｉ）
シアニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、シアン化試薬は、ハロゲンで置換された芳
香族化合物を基準として１００〜２００％モル当量の量
で用いる。
【００２４】シアン化反応のために好適な溶媒がしばし
ば用いられる。メタノール及びエタノールのようなアル
コール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメチル
ホスホラミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル（ＡＣ
Ｎ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トル
エン及び他の芳香族溶媒を用いることができる。適当な
溶媒の混合物を用いることもできる。好ましい溶媒は、
ＴＨＦ、ＮＭＰ及びＡＣＮである。シアン化反応は、２
０〜２２０℃、好ましくは３０〜１８０℃、より好まし
くは４０〜１４０℃の温度で行なう。シアン化反応によ
って、概して５０％を超える収率が得られる。好ましい
条件を用いると、７５％を超える収率が得られる。より
好ましい条件を用いると、出発材料を基準として９０重
量％を超える収率が認められる。
【００２５】式（ＩＩＩ）の芳香族シアノ化合物の式
（ＩＶａ）の酸への加水分解、又は式（ＩＶｂ）の芳香
族シアノ化合物の式（Ｖ）の酸への加水分解は、当業者
に公知の条件を用いて行なうことができる。反応は、通
常、強酸又は強塩基の存在下で行なう。好適な酸として
は、塩酸、硫酸及びリン酸のような強鉱酸が挙げられ、
硫酸が好ましい。好適な塩基としては、水酸化ナトリウ
ム及び水酸化カリウムが挙げられる。加水分解反応は、
雰囲気温度〜１８０℃の温度で行なうことができる。
【００２６】エーテル開裂反応は、当業者に公知の反応
を用いて行なうことができる。例えば、この反応は、式
（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水
素酸のようなブレンステッド酸と共に、３フッ化硼素エ
ーテル錯化合物のようなルイス酸と共に、ナトリウムメ
トキシド、ピリジン又はメチルアミンのような塩基と共
に、或いはピリジンヒドロクロリドのような強酸／弱塩
基塩と共に加熱して、式（ＩＶｂ）のヒドロキシ置換化
合物を形成することによって行なう。適当な反応温度
は、雰囲気温度〜２００℃を超える温度であってよい。
同様の方法で、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合
物に転化させることができる。
【００２７】以下の実施例及び実験手順は、実施者への
ガイダンスとして与えるものであり、特許請求の範囲に
よって規定される本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００２８】実施例１：２，６−ジクロロトルエン（Ｄ
ＣＴ）の６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）
へのメトキシル化 温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラ
ーを取り付けた５００ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５０
ｇ（０．３１モル）、９５％カリウムメトキシド３０ｇ
（０．４１モル）及び１−メチル−２−ピロリジノン
（ＮＭＰ）２５ｇを入れた。混合物を１００℃で２時
間、次に１２０℃で１８時間攪拌した。次に、ジメチル
スルフェート（１０ｇ、０．０８モル）を加え、得られ
た混合物を更に１２０℃で５時間攪拌した。この時間が
過ぎたら、混合物を雰囲気温度に冷却し、濾過した。フ
ィルターケーキをイソプロパノール（３×６５ｍｌ）で
洗浄した。濾液と洗浄液を併せて分析すると、４０ｇの
ＭＣＴが生成したことが示された。収率８２％。
【００２９】実施例２：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤ
ＣＴのメトキシル化 温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラ
ーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．０
０ｇ（１２．４ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 １．３０ｇ
（２４．１ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１０ｇ（１．２
ミリモル）及びＤＭＦ １０．０ｇを入れた。混合物を
１２０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ガスクロマトグ
ラフィー（ＧＣ）分析によって、１７時間後にＭＣＴの
収率は８８．６％であり、１０．０％のＤＣＴが残留し
たことが示された。１９時間後にＭＣＴの収率は９２．
８％に上昇し、１．４％のＤＣＴが未だ未反応であっ
た。
【００３０】実施例３：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤ
ＣＴのメトキシル化 温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラ
ーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．０
０ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ
（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７
ミリモル）及びＤＭＦ ５．０ｇを入れた。混合物を１
５０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によっ
て、１７時間後にＭＣＴの収率は６４．８％であり、２
８．１％のＤＣＴが残留したことが示された。２６時間
後にＭＣＴの収率は７６．０％に上昇し、１６．３％の
ＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３１】実施例４：ＤＭＳＯ中のＣｕＣＮを用いた
ＤＣＴのメトキシル化 温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラ
ーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．０
０ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ
（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７
ミリモル）及びＤＭＳＯ ５．０ｇを入れた。混合物を
１４０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によっ
て、６時間後にＭＣＴの収率は８２．８％であり、１
２．４％のＤＣＴが残留したことが示された。１２時間
後にＭＣＴの収率は８６．１％に上昇し、７．２％のＤ
ＣＴが未だ未反応であった。
【００３２】実施例５：メタノール中のＣｕＢｒを用い
たＤＣＴのメトキシル化 温度計、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付け
た２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．００ｇ（１２．
４ミリモル）、２５％ＮａＯＣＨ3 溶液５．００ｇ（メ
タノール中、２３．１ミリモル）、ＣｕＢｒ ０．２５
ｇ（１．７ミリモル）及びエチルアセテート０．４４ｇ
を入れた。混合物を還流状態に加熱し、窒素下で攪拌し
た。ＧＣ分析によって、５時間後にＭＣＴの収率は７．
３％であり、９２．１％のＤＣＴが残留したことが示さ
れた。２４時間後にＭＣＴの収率は２５．２％に上昇
し、６５．２％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３３】実施例６：ＭＣＴを２−シアノ−６−メト
キシトルエンへ転化させるためのシアン化反応 還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントロ
ーラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ニッ
ケル（ＩＩ）ブロミド（０．２２ｇ、１．０ミリモ
ル）、亜鉛粉末（０．２０ｇ、３．０ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０ミリモル）及
びテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。混合物を５０
℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎ
たら、６−クロロ−２−メトキシトルエン（４．７０
ｇ、３０．０ミリモル）を加え、温度を６０℃に上昇さ
せた。次に、混合物を更に３０分攪拌した。次に、カリ
ウムシアニド（２．６５ｇ、４０．７ミリモル）を、１
０等分にして５時間かけて徐々に加えた。添加が完了し
たら、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。ＧＣ分析に
よって、この時点の終了時において、反応混合物の組成
は、２−シアノ−６−メトキシトルエン７１．５％、６
−クロロ−２−メトキシトルエン２２．８％、２−メト
キシトルエン４．１％及び２，２’−ジメチル−３，
３’−ジメトキシビフェニル０．５％であったことが示
された。消費された出発材料を基準としたシアン化収率
は９２．６％であった。
【００３４】実施例７：６−クロロ−２−メトキシトル
エン（ＭＣＴ）の２−シアノ−６−メトキシトルエン
（ＣＭＴ）へのシアン化 手順１（ＣＣＷ０９−１８） 還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントロ
ーラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブ
ロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．０
０ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．２５ｇ、
３．８２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５
０ｇ、５．７２ミリモル）、６−クロロ−２−メトキシ
トルエン（ＭＣＴ、１０．０ｇ、６３．８ミリモル）、
１−メチルー２−ピロリジノン（ＮＭＰ）１５．０ｇ及
びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素
で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、
窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、温度を
７０℃に上昇させ、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３
０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。
添加が完了したら、得られた混合物を７０℃で１８時間
攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時におい
て、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、２−シア
ノトルエン（ＣＴ）３．４５％、ＭＣＴ５．９１％、２
−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）９０．３０
％であったことが示された。
【００３５】また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１
カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフ
はＧＣデータから作成したものである。
【００３６】
【表１】 時間（時） ＭＣＴ（面積％） ＣＭＴ（面積％） ０ １００ ０ ０．５ ９１．９２ ７．１６ １ ８９．１４ ９．８１ ２ ７８．３８ ２０．６６ ３ ６８．４５ ３０．７４ ４ ６０．０３ ３９．３２ ５ ５０．０９ ４９．３６ ６ ４１．５４ ５７．９４ ２２ ５．９３ ９３．６
【００３７】手順２（ＣＣＷ０９−５０） 還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントロ
ーラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブ
ロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．０
０ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、
４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５
０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇ
を加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次
に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌し
た。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミ
リモル）及びＮＭＰ ６．３ｇ（６３．５ミリモル）を
含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分
攪拌した。次に、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０
ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添
加が完了したら、温度を７０℃に上昇させ、得られた混
合物を更に１６時間攪拌した。ＧＣ分析（ＨＰ−３５、
１５ｍカラム）によって、この時点の終了時において、
混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、ＣＴ １．２
８％、ＭＣＴ ３．３７％、ＣＭＴ ９２．６０％、
２，６−ジメトキシトルエン（ＤＭＴ）２．１３％であ
ったことが示された。
【００３８】また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１
カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフ
はＧＣデータから作成したものである。
【００３９】
【表２】 時間（時） ＭＣＴ（面積％） ＣＭＴ（面積％） ０ ９５．１６ ０ １．５ ８９．９９ ６．４９ ２．５ ８４．１３ １２．８７ ４ ６９．２４ ２７．９８ ５ ５９．４１ ３７．９６ ６ ５１．４５ ４６．４６ ７ ４５．８１ ５１．９４ ２０ １０．７４ ８７．２２
【００４０】手順３（ＣＣＷ０９−５２） 還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントロ
ーラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブ
ロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．０
０ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、
４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５
０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇ
を加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次
に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌し
た。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミ
リモル）及びＮＭＰ ７．３ｇ（７３．６ミリモル）を
含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分
攪拌した。次に、温度を７０℃に上昇させ、カリウムシ
アニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づ
つ４時間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混
合物を７０℃で更に２４時間攪拌した。ＧＣ分析によっ
て、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩ
Ｄによる面積％）、ＣＴ １．２８％、ＭＣＴ ３．３
７％、ＣＭＴ ９２．６０％、２，６−ジメトキシトル
エン（ＤＭＴ）２．１３％であったことが示された。
【００４１】また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１
カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフ
はＧＣデータから作成したものである。
【００４２】
【表３】 時間（時） ＭＣＴ（面積％） ＣＭＴ（面積％） ０ ９４ ０ ２．５ ８６．９４ ７．２５ ４ ７９．８６ １５．６８ ５ ７４．２３ ２１．３４ ２１ １０．５ ８７．２２ ２３ ７．３８ ９０．２ ２６ ３．８５ ９３．８７ ２８ ３．２７ ９４．４１
【００４３】実施例８：２−シアノ−６−メトキシトル
エン（ＣＭＴ）の３−メトキシ−２−メチル安息香酸
（ＭＭＢＡ）への加水分解 温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラ
ーを取り付けた２５ｍｌの三つ口フラスコに、２−シア
ノ−６−メトキシトルエン１．２ｇ（８．２ミリモ
ル）、４５％水酸化カリウム水溶液２．０ｇ（１６．１
ミリモル）及びエチレングリコール１５ｇを入れた。混
合物を還流に加熱し、５時間攪拌した。得られた混合物
を雰囲気温度に冷却し、水３０ｍｌで希釈し、塩化メチ
レン（２×２０ｍｌ）で抽出した。水性層を、３７％塩
酸で、ｐＨが２以下になるまで酸性化した後、塩化メチ
レン（２×３０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物
を合わせた。塩化メチレンを除去すると、ＭＭＢＡ
１．２ｇが得られた。収率８９％。
【００４４】実施例９：３−メトキシ−２−メチル安息
香酸を３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸に転化する
ための手順 ２０ｍｌの圧力管に、３−メトキシ−２−メチル安息香
酸０．５０ｇ（３．０ミリモル）及び４８％臭化水素酸
１．５２ｇ（９．０ミリモル、３．０当量）を入れた。
管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネチッ
クスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次に、
雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固状態
にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ及び
ＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な３−ヒドロキ
シ−２−メチル安息香酸が得られたことが示された。
【００４５】実施例１０：２−シアノ−６−メトキシト
ルエンを２−シアノ−６−ヒドロキシトルエンに転化す
るための手順 ２０ｍｌの圧力管に、２−シアノ−６−メトキシトルエ
ン０．５０ｇ（３．４ミリモル）及び４８％臭化水素酸
１．７３ｇ（１０．２ミリモル、３．０当量）を入れ
た。管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネ
チックスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次
に、雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固
状態にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ
及びＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な２−シア
ノ−６−ヒドロキシトルエンが得られたことが示され
た。
【００４６】本発明における変更及び修正は、特許請求
の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲から逸
脱することなく行なうことができることを理解すべきで
ある。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例７の手順１における反応をＧＣ分析によ
って追跡した結果を示すグラフである。
【図２】実施例７の手順２における反応をＧＣ分析によ
って追跡した結果を示すグラフである。
【図３】実施例７の手順３における反応をＧＣ分析によ
って追跡した結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｘ Ｃ０７Ｃ 41/16 Ｃ０７Ｃ 41/16 43/225 43/225 Ａ 51/08 51/08 51/367 51/367 253/14 253/14 253/30 253/30 255/53 255/53 255/54 255/54 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 フェリドン・アブデサケン アメリカ合衆国ペンシルバニア州19025、 ドレッシャー、ウエストウインド・ウェイ 269 (72)発明者 チャールズ・チャオ・ウー アメリカ合衆国ペンシルバニア州19454、 ノース・ウェールズ、コングレス・コート 4801

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、ア
    ルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又は
    アルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によって
    は銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化
    合物を調製し；そして 【化１】 （ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、ニッケルを含む触媒
    の存在下で、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒ
    ドリン又は第１銅シアニドと反応させて式（ＩＩＩ）の
    芳香族シアノ化合物を形成する； 【化２】 （上式中、 Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであ
    り；Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリー
    ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又
    はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立し
    て（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシか
    ら選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1 〜Ｃ 2 ）ア
    ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜
    Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、
    アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ
    1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
    及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個
    の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）
    アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであ
    り；Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素原子、
    （Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで
    置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を含む、式
    （ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
  2. 【請求項２】 以下の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、ア
    セトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケル
    を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族
    シアノ化合物を形成し；そして 【化３】 （ｉｉ）式（ＩＩｂ）の化合物を、アルカリアルコキシ
    ド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシ
    ド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合に
    よっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物を調製する； 【化４】 （上式中、 Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであ
    り；Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリー
    ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又
    はヘテロアリール（Ｃ1 〜Ｃ2 ）アルキル；又は、独立
    して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ
    から選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）ア
    ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜
    Ｃ2）アルキルであり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、
    アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ
    1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
    及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個
    の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）
    アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであ
    り；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ
    1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換
    された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）を含む、式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物を調製する方法。
  3. 【請求項３】 強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の
    化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合
    物を調製し； 【化５】 所望の場合には、エーテル開裂試薬を用いて、式（ＩＶ
    ａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に更に転化する； 【化６】 （上式中、 Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ア
    リール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテ
    ロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ
    1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択
    される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘ
    テロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル
    であり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1
    〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アル
    キル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で
    置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又
    はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；Ｒ2及
    びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）
    アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された
    （Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）工程を更に含む請求項１
    又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合
    物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（Ｉ
    Ｖｂ）の化合物を調製し； 【化７】 所望の場合には、第２段階において、強酸又は強塩基を
    用いて式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に加水
    分解する； 【化８】 （上式中、 Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ア
    リール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテ
    ロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ
    1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択
    される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘ
    テロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル
    であり；Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1
    〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アル
    キル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で
    置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又
    はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；Ｒ2及
    びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）
    アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された
    （Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）工程を更に含む請求項１
    又は２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモ
    であり；Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
    り；Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ
    2）アルキルであり；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立し
    て、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメトキシで
    置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルである、請求項１又は
    ２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｘがそれぞれクロロであり、Ｒが水素原
    子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3
    であり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子又
    は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルである請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ2が水
    素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメチルである請求項
    ６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 場合によって用いる銅を含む触媒が、塩
    化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シ
    アニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（Ｉ
    Ｉ）又は元素銅である請求項１又は２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 触媒が銅（Ｉ）シアニドである請求項８
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 銅を含む触媒の量が０．１〜１００モ
    ル％である請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 工程（ｉ）において溶媒を用いること
    を更に含む請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメ
    チルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジ
    メチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又
    はエタノールである請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 溶媒がジメチルスルホキシド又は１−
    メチル−２−ピロリジノンである請求項１２に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 工程（ｉｉ）において溶媒を用いるこ
    とを更に含む請求項２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメ
    チルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジ
    メチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又
    はエタノールである請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 溶媒がジメチルスルホキシド又は１−
    メチル−２−ピロリジノンである請求項１５に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 ニッケルを含む触媒が、ニッケル（Ｉ
    Ｉ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合
    物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケ
    ル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロ
    ロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及び
    トリフェニルホスフィンの混合物、またはトリス（トリ
    フェニルホスフィン）ニッケルである請求項１又は２に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ニッケルを含む触媒の量が１〜１０モ
    ル％である請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 工程（ｉｉ）において溶媒を用いるこ
    とを更に含む請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 溶媒が、メタノール、エタノール、テ
    トラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセト
    ニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエン
    である請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 溶媒が、テトラヒドロフラン、アセト
    ニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである請求
    項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 工程（ｉ）において溶媒を用いること
    を更に含む請求項２に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 溶媒が、メタノール、エタノール、テ
    トラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセト
    ニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエン
    である請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 溶媒が、テトラヒドロフラン、アセト
    ニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである請求
    項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリール
    （Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ
    独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメト
    キシで置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルである請求項３
    に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
    ルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、そ
    れぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルで
    ある請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ2が
    水素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメチルである請求
    項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリール
    （Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ
    独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメト
    キシで置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルである請求項４
    に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
    ルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、そ
    れぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルで
    ある請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ2が
    水素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメチルである請求
    項２９に記載の方法。
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