KR100546495B1 - 벤조니트릴 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
할로벤젠에서의 친핵성 치환 반응이 촉매 존재하에 수행된다. 보다 상세하게는, 본 발명은 치환된 2,6-디할로벤젠으로부터, 선택적으로 치환된 하이드록시벤조산과 알콕시벤조산 및 선택적으로 치환된 하이드록시벤조니트릴과 알콕시벤조니트릴을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Description
본 발명은 방향족 환에 알콕시 또는 하이드록시 치환기를 갖는 방향족 카복실산과 니트릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히, 방향족 환에 알콕시 또는 하이드록시 치환기를 갖는 벤조산 또는 벤조니트릴은 농약과 의약품의 제조를 포함하여 여러 가지 상업분야에 사용된다. 다양한 경로들, 예를 들어 US 제5,530,028호에 기술된 바와 같이 디아조 반응을 이용하여 아미노 치환된 벤조산이나 에스테르를 알콕시 또는 하이드록시 치환된 벤조산이나 에스테르로 전환하는 것, 또는 AU-A-12496/83에 기술된 바와 같이 그리냐드 반응 조건을 이용하여 6-클로로-2-메톡시톨루엔을 3-메톡시-2-메틸벤조산으로 전환하는 것 등이 알려져 있음에도 불구하고, 이러한 종류의 산과 니트릴을 보다 저 비용과 고 순도로 제공하는 것이 계속적으로 필요시된다.
본 발명의 목적은 목적하는 벤조산과 벤조니트릴을 제조하기 위한 몇 가지 유리한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물을 알칼리 알콕사이드, 알칼리 아록사이드, 알칼리 아릴알콕사이드 또는 알칼리 헤테로아릴알콕사이드와, 임의로는 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 Ⅱa의 화합물을 생성하는 단계 및
(ii) 화학식 IIa의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드, 아세톤 시아노하이드린 또는 시안화 제1구리와, 니켈을 포함하는 촉매 존재화에 반응시켜 화학식 III의 방향족 시아노 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기식에서,
X는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 또는 요오드이며,
R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
또한, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드, 아세톤 시아노하이드린 또는 시안화 제1구리와, 니켈을 포함하는 촉매 존재하에 반응시켜 화학식 Ⅱb의 방향족 시아노 화합물을 형성하는 단계 및
(ⅱ) 화학식 Ⅱb의 화합물을 알칼리 알콕사이드, 알칼리 아록사이드, 알칼리 아릴알콕사이드 또는 알칼리 헤테로아릴알콕사이드와, 임의로는 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기식에서,
X는 각각 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드이며,
R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬,헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
본 발명은 또한 강산이나 강염기를 사용하여 화학식 III의 화합물을 가수분해하여 화학식 Ⅳa의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 필요한 경우, 추가로 화학식 IVa의 화합물을 에테르 분리 시약을 사용하여 화학식 V의 화합물로 전환시키는 방법을 포함한다.
상기식에서,
R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
또한, 본 발명은 더 나아가 제1단계로 화학식 III의 화합물을 에테르 분리 시약과 반응시켜 화학식 Ⅳb의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 필요한 경우, 제2단계로 화학식 Ⅳb의 화합물을 강산이나 강염기를 사용하여 화학식 Ⅴ의 화합물로 가수분해시키는 방법을 포함한다.
상기식에서,
R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
상기 본 발명의 대체가능한 실시양태에서, 바람직한 방법은
각각의 X가 독립적으로 염소 또는 브롬이고,
R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고,
R1이 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬이고,
R2와 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)알킬이거나 메톡시로 치환된 (C1-C2)알킬인 경우이다.
더욱 바람직한 방법은, 각각의 X가 염소이고, R이 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬이고, R1이 CHR2R3이고 R2와 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)알킬인
경우이다.
더욱 더 바람직한 방법은, R이 메틸 또는 에틸이고, R2가 수소 원자이고, R3이 수소 원자 또는 메틸인 경우이다.
본 명세서에서 사용된, "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지된 지방족 탄화수소 사슬을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소아밀 및 n-헥실 등이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착되어 있는 직쇄 및 분지된 지방족의 탄화수소 사슬을 의미하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이다,
용어 "아릴"은 방향족 환 계을 의미하고, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이다,
용어 "아릴알킬"은 알킬렌 그룹에 부착되어 있는 아릴 그룹을 의미하고, 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족의 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬과 같이 다른 그룹의 헤테로아릴잔기 및 헤테로아릴환은 전형적으로, 벤젠 환과 같은 하나 이상의 다른 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릭 환에 융합될 수 있는 하나 이상의 산소, 질소, 또는 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 환이다. 헤테로아릴 그룹의 예를 들면, 여기에 국한되는 것은 아니지만, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 아크리디닐, 퓨리닐 및 퀴노살리닐 등이다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 알킬렌 그룹이 부착되어 있는 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 예를 들면 퍼퓨릴, 테닐, 니코티닐 등이다.
"알칼리"라는 용어는 리듐, 칼륨 또는 나트륨 원자를 의미한다.
화학식 I의 화합물을 화학식 Ⅱa의 화합물로 전화시키거나 또는 화학식 Ⅱb의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는데 사용되는 모노알콕시화 반응 또는 모노아록시화 반응은 촉매가 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 행할 수 있다, 촉매를 사용할 경우, 적합한 촉매로는 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 시안화구리(I), 염화구리(II), 산화구리(II), 황산구리(II) 및 원소 구리가 포함된다. 시안화구리(I)가 바람직한 촉매이다. 구리를 포함하는 촉매는 분말, 또는 운반체에 부착된 구리 등과 같이 여러 형태로서 존재할 수 있는데, 그 중에서도 분말의 형태가 특히 바람직하다, 촉매가 사용될 경우, 사용 비율은 화학식 I 또는 화학식 Ⅱb의 화합물을 기준으로 0.1 내지 100mol %가 된다. 바람직한 사용 비율은 0.5 내지 25mol %이다. 더 바람직한 사용 비율은 1 내지 10mol% 이다.
구리 촉매를 지지하는데 사용될 수 있는 적합한 운반체로는, 이에 국한되지는 않지만, 실리카, 탄소, 알루미나, 탄산칼슘 등을 포함하여 여러 가지가 있다.
화학식 I의 화합물을 화학식 IIa의 화합물로 전화시키거나 화학식 Ⅱb의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전화시키는데 사용되는 적합한 알칼리 알콕사이드 시약으로는, 이에 국한되지는 않지만, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등을 예로 들 수 있다. 마찬가지로, 적합한 알칼리 아록사이드로는 나트륨 페녹사이드, 칼륨 페녹사이드 및 리튬 페녹사이드 등이 포함된다. 적합한 알칼리 아릴알콕사이드로는 나트륨 벤족사이드 등이 포함된다. 적합한 알칼리 헤테로아릴알콕사이드로는 칼륨 테녹사이드 등이 포함된다. 알칼리 알콕사이드, 알칼리 아록사이드, 알칼리 아릴알콕사이드 및 헤테로아릴알콕사이드는 통상, 할로겐으로 치환된 방향족 화합물을 기준으로 100 내지 200mol %의 양으로 사용한다.
본 발명의 방법에서는 화학식 I 화합물의 방향족 환의 단일 할로겐 그룹을 선택적으로 알콕시, 아록시, 아릴알콕시, 또는 헤테로아릴알콕시 그룹으로 대체할 수 있다. 한 예로서, 본 발명에서는 1-알킬-2,6-디할로벤젠을 1-알킬-6-(알콕시 또는 아록시 또는 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시)-2-할로벤젠으로, 80%이상의 선택율로서, 모노알콕시화, 모노아록시화, 모노아릴알콕시화 또는 모노헤테로아릴알콕시화 할 수 있다. 바람직한 조건을 사용하면, 선택율은 85% 이상이 된다. 더욱 바람직한 조건하에서는 선택율이 90%이상이 된다. 이 기술분야에서 숙련된 기술자들에게 알려진 바와 같이, 통상적으로 전환율이 보다 낮을 때 선택율은 더 높아진다. 예를 들어, 2,6-디클로로톨루엔이 메톡사이드와 반응할 경우, 6-클로로-2-메톡시톨루엔으로의 선택율은 70% 전화율일 때, 99%이상이다. 전환율이 93%로 증가하면, 선택율은 약 95%까지 감소하게 된다.
단일 할로겐 그룹을 치환하는데 대한 반응속도는 적합한 용매 또는 용매의 혼합액을 사용할 경우 증가하게 된다. 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드
(DMF), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 디메틸설페이트, 에틸 아세테이트, 및 메탄올 과 에탄올과 같은 적합한 알코올류 등이 바람직한 용매이며, DMSO와 NMF가 더욱 바람직하다. 반응은 통상 65 내지 160℃에서 수행하며, 90℃ 이상이 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 화학식 IIb의 화합물로 전환시키거나, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는데 이용되는 시안화 반응은 전형적으로 니켈을 포함하는 촉매의 존재하에서 수행한다. 이와 같은 촉매로는, 이에 국한되지는 않지만, 브롬화니켈(II), 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물, 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈, 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물 및 트리스(트리페닐포스핀)니켈 등이 있다. 이와 같은 상업용으로 시판되는 촉매들을 조합하여 사용할 수도 있다. 촉매는 할로겐으로 치환된 방향족 화합물의 양을 기준으로 보통 1 내지 10mol%의 양으로 사용한다.
적합한 시안화 시약으로는, 이에 국한되지는 않지만, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화리튬, 아세톤 시아노하이드린과 같은 시아노히드린류, 시안화구리(I) 등이 포함된다. 전형적으로 시안화 시약은, 할로겐으로 치환된 방향족 화합물을 기준으로 100 내지 200%mol 당량의 양으로 사용한다.
적합한 용매를 종종 시안화 반응에 사용한다. 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올, 테트라하이드로퓨란(THF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 아세토니트릴(ACN), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 톨루엔 및 기타 방향족 용매를 사용할 수 있다. 적합한 용매의 혼합물도 역시 사용할 수 있다. 바람직한 용매로는 THF, NMP 및 ACN이다. 시안화 반응은 20 내지 200℃에서 수행하며, 바람직하게는 30 내지 180℃, 보다 바람직하게는 40 내지 140℃에서 수행한다. 시안화 반응의 수율은 일반적으로 50%이상이다. 바람직한 조건을 사용할 경우, 75% 이상의 수율을 수득한다. 더욱 바람직한 조건을 사용하면, 출발 물질의 중량을 기준으로 90%이상의 수율을 얻게 된다.
이 기술 분야에서 숙련된 기술자들에게 알려진 조건을 사용하여, 화학식 III의 방향족 시아노 화합물을 화학식 IVa의 산으로 가수분해하거나 또는 화학식 IVb의 방향족 시아노 화합물을 화학식 V의 산으로 가수분해시킬 수 있다. 반응은 통상 강산 또는 강염기의 존재하에 수행한다. 적합한 산으로는 염산, 황산 및 인산과 같은 강한 무기산을 포함하며, 황산이 바람직하다. 적합한 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨이 포함된다. 가수분해 반응은 주위 온도 내지 180℃의 온도에서 수행할 수 있다.
에테르 분리반응은 이 기술 분야에서 숙련된 기술자들에게 알려진 반응을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화학식 III의 화합물을, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산 등과 같은 브뢴스테드 산, 삼플루오로화 붕소 에테레이트와 같은 루이스산, 나트륨 메톡사이드, 피리딘 또는 메틸아민과 같은 염기, 또는 피리딘 하이드로클로라이드와 같은 강산-약염기 염 등과 함께
가열하여, 하이드록시로 치환된 화학식 IVb의 화합물을 형성한다. 적합한 반응 온도는 주위 온도 내지 200℃이상이다. 비슷한 방법으로, 화학식 IVa의 화합물을 화학식 V로 전환시킬 수 있다.
다음의 실시예 및 실험방법들은 실무자에게 지침으로 제공되는 것이며, 특허청구범위에 의해 한정된 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 2,6-디클로로톨루엔(DCT)의 6-클로로-2-메톡시톨루엔(MCT)으로의 메톡시화
온도 조절기, 응축기, 자기 교반기가 장착되어 있는 500mL 플라스크에, DCT(0.31mol) 50g, 95% 칼륨 메톡사이드(0.41mol) 30g 및 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 25g을 장입하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음으로 디메틸 설페이트(10g, 0.08mol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 더 교반하였다. 이 이후에, 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 이소프로판올(3 x 65mL)로 세척하였다. 혼합된 여액과 세척액을 분석한 결과 MCT 40g이 생성된 것으로 나타났다. 수율: 82%.
실시예 2: DMF 중에서 CuCN을 사용한 DCT의 메톡시화
온도 조절기, 응축기 및 자기 교반기가 장착된 25mL 플라스크에 DCT(12.4mmol) 2.00g, NaOCH3(24.1mol) 1.30g, CuCN(1.2mmol) 0.10g 및 DMF 10.0g을 장입하였다. 혼합물을 120℃로 가열한후 질소하에 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 17시간 후에 MCT의 수율은 88.6%였고, 10.0%의 DCT가 남았다. 19시간 후에 MCT의 수율은 92.8%로 증가하였고, 이 때 1.4%의 DCT가 아직 반응하지 않은 상태였다.
실시예 3: DMF 중에서 CuCN을 사용한 DCT의 메톡시화
온도 조절기, 응축기 및 자기 교반기가 장착된 25mL 플라스크에 DCT(31.0mmol) 5.00g, NaOCH3(37.0mmol) 2.00g, CuCN(1.7mmol) 0.15g 및 DMF 5.00g을 장입하였다. 혼합물을 150℃로 가열한후 질소하에 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 17시간 후에 MCT의 수율은 64.8%였고, 28.1%의 DCT가 남아있었다. 26시간 후에 MCT의 수율은 76.0%로 증가하였고,이 때 16.3%의 DCT가 아직 반응하지 않은 상태였다.
실시예 4: DMSO 중의 CuCN을 사용한 DCT의 메톡시화
온도 조절기, 응축기 및 자기 교반기가 장착된 25mL 플라스크에 DCT(31.0mmol) 5.00g, NaOCH3(37.0mmol) 2.00g, CuCN(1.7mmol) 0.15g 및 DMSO 5.0g을 장입하였다. 혼합물을 140℃로 가열한후 질소하에 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 6시간 후에 MCT의 수율은 82.8%였고, 12.4%의 DCT가 남아있었다. 12시간 후에 MCT의 수율은 86.1%로 증가하였고, 이 때 7.2%의 DCT가 아직 반응하지 않은 상태였다.
실시예 5: 메탄올중의 CuBr을 사용한 DCT의 메톡시화
온도계, 응축기 및 자기 교반기가 장착된 25mL 플라스크에 DCT(12.4mmol) 2.00g, 25% NaOCH3 용액(메탄올 용매, 23.1mmol) 5.00g, CuBr(1.7mmol) 0.25g 및 에틸 아세테이트 0.44g을 장입하였다. 혼합물을 가열하여 환류하고 질소하에 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 5시간 후에 MCT 의 수율은 7.3%였고, 92.1%의 DCT가 남아있었다. 24시간 후에 MCT의 수율은 25.2%로 증가하였고, 이 때 65.2%의 DCT가 아직 반응하지 않은 상태였다.
실시예 6: MCT를 2-시아노-6-메톡시톨루엔으로 전화하기 위한 시안화 반응
환류 응축기, 자기 교반기 및 온도 조절기가 장착된 50mL 3-구 플라스크에 브롬화 니켈(II)(0.22g, 1.0mmol), 아연 분말(0.20g, 3.0mmol), 트리페닐포스핀(1.31g, 5.0mmol) 및 테트라하이드로퓨란 15mL를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 질소하에 30분간 교반하였다. 이 단계 후, 6-클로로-2-메톡시톨루엔(4.70g, 30.0mmol)을 첨가한 다음, 온도를 60℃로 상승시켰다. 그 다음, 혼합물을 30분간 더 교반하였다. 이어서, 시안화 칼륨(2.65g, 40.7mmol)을 5시간 이상에 걸쳐, 똑같이 10 부분의 분량으로 나누어 점진적으로 첨가하였다. 첨가 완료 시점에서, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 이 기간의 종료 시점에서 반응 혼합물의 조성은 2-시아노-6-메톡시톨루엔 71.5%, 6-클로로-2-메톡시톨루엔 22.8%, 2-메톡시톨루엔 4.1% 및 2,2'-디메틸-3,3'-디메톡시비페닐 0.5%인 것으로 나타났다. 소비된 출발 물질을 기준으로 시안화 반응의 수율은 92.6%였다.
실시예 7: 6-클로로-2-메톡시톨루엔(MCT)의 2-시아노-6-메톡시톨루엔(CMT)으로의 시안화
공정 1(CCW09-18):
환류 응축기, 자기 교반기 및 온도 조절기가 장착된 50mL 3-구 플라스크에 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈(1.00g, 1.34mmol), 아연 분말(0.25g, 3.82mmol), 트리페닐포스핀(1.50g, 5.72mmol), 6-클로로-2-메톡시톨루엔(MCT, 10.0g, 63.8g), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 15.0g 및 아세토니트릴 7.5g을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분간 세정하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 질소하에 30분간 가열하였다. 이 단계 후, 온도를 70℃로 상승시킨 다음, 시안화칼륨(8.5g, 130mmol, 분말 상태)을 조금씩 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 시점에서, 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 가스 크로마토그래피(GC) 분석 결과, 이 기간의 종료 시점에서 반응 혼합물의 조성(FID에 의한 영역%)은 다음과 같았다: 2-시아노톨루엔(CT) 3.45%, MCT 5.91%, 2-시아노-6-메톡시톨루엔(CMT) 90.30%.
또한 진행되는 동안 GC 분석(DB-1 칼럼)을 사용하여 모니터하였다. 하기 표와 그래프는 GC 데이터로부터의 결과이다.
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공정 2(CCW09-50) :
환류 응축기, 자기 교반기 및 온도 조절기가 장착된 50ml 3-구 플라스크에 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈(1.00g, 1.34mmol), 아연 분말(0.30g, 4.59mmol), 트리페닐포스핀(1.50g, 5.72mmol) 및 아세토니트릴 7.5g을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분간 세정하였다. 이어서 혼합물을 60℃로 가열하고 질소하에 30분간 교반하였다. 이 단계 후 MCT(63.8mmol) 10g과 NMP(63.5mmol) 6.3g를 함유하는 MCT-NMP 혼합물을 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 15분간 교반하였다. 이어서, 시안화칼륨(8.5g, 130mmol, 분말 상태)을 조금씩 4시간 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 시점에서, 온도를 70℃로 상승시키고, 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. GC 분석 결과(HP-35, 15m 칼럼), 이 기간의 종료 시점에서 혼합물의 조성(FID에 의한 영역%)은 다음과 같았다: CT 1.28%, MCT 3.37%, CMT 92.60%, 2,6-디메톡시톨루엔(DMT) 2.13%.
또한 진행되는 동안 GC 분석(DB-1 칼럼)을 사용하여 반응을 모니터하였다. 하기 표와 그래프는 GC 데이터부터의 결과이다.
공정 3(CCW09-52):
환류 응축기, 자기 교반기 및 온도 조절기가 장착된 50mL 3-구 플라스크에 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈(1.00g, 1.34mmol), 아연 분말(0.30g, 4.59mmol), 트리페닐포스핀(1.50g, 5.72mmol) 및 아세토니트릴 7.5g을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 5분간 세정하였다. 이어서 혼합물을 60℃로 가열하고 질소하에 30분간 교반하였다. 이 단계 후 MCT(63.8mmol) 10g 및 NMP(73.6mmol) 7.3g을 함유하는 MCT-NMP 혼합물을 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 15분간 교반하였다. 이어서, 온도를 70℃로 상승시키고, 시안화칼륨(8.5g, 130mmol, 분말 상태)을 조금씩 4시간 에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 시점에서, 온도를 70℃로 상승시키고, 생성된 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. GC 분석 결과, 이 단계의 종료 시점에서 혼합물의 조성(FID에 의한 영역%)은 다음과 같았다: CT 1.28%, MCT 3.37%, CMT 92.60%, 2,6-디메톡시톨루엔(DMT) 2.13%.
또한 진행되는 동안 GC 분석(DB-1 칼럼)을 사용하여 반응을 모니터하였다. 하기 표와 그래프는 GC 데이터로부터의 결과이다.
실시예 8: 2-시아노-6-메톡시톨루엔(CMT)의 3-메톡시-2-메틸벤조산(MMBA)으로의 가수분해
온도 조절기, 응축기 및 자기 교반기가 장착된 3-구 25mL 플라스크에 2-시아노-6-메톡시톨루엔(8.2mmol) 1.2g, 45% 수산화 칼륨 수용액(16.1mmol) 2.0g 및 에틸렌 글리콜 15g을 장입하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 물 30mL로 희석한 다음, 염화메틸렌(2 x 20mL)로 추출하였다. 수성층은 37% 염산을 사용하여 pH 2 이하로 될 때까지 산성화한 다음, 염화메틸렌(2 x 30mL)으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물은 혼합되었다. 염화메틸렌을 제거한 후, MMBA 1.2g을 수득하였다. 수율 : 89%.
실시예 9: 3-메톡시-2-메틸벤조산의 3-하이드록시-2-메틸벤조산으로의 전환 공정
20mL 압력 튜브에 3-메톡시-2-메틸벤조산(3.0mmol) 0.50g 및 48% 브롬화수소산(9.0mmol, 3.0eq.)1.52g을 장입하였다. 튜브를 봉한 다음, 오일욕에서 170℃로 가열하였다. 혼합물은 자기 교반기를 사용하여 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 주위 온도까지 냉각하였다. 물질 일부분을 떼내어 진공하에 건조시켜 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 GC 및 NMR로 분석한 결과 순수한 3-하이드록시-2-메틸벤조산이 수득된 것으로 나타났다.
실시예 10: 2-시아노-6-메톡시톨루엔의 2-시아노-6-하이드록시톨루엔으로의 전환 공정
20mL 압력 튜브에 2-시아노-6메톡시톨루엔(3.4mmol) 0.50g과 48% 브롬화수소산(10.2mmol, 3.0eq.) 1.73g을 장입하였다. 튜브를 봉한 다음, 오일욕에서 170℃로 가열하였다. 혼합물을 자기 교반기를 사용하여 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 주위 온도까지 냉각시켰다. 물질 일부분을 떼내어 진공하에 건조시켜 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 GC 및 NMR로 분석한 결과 순수한 2-시아노-6-하이드록시톨루엔이 수득된 것으로 나타났다.
특허청구범위에서 한정된 본 발명의 취지 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명을 변화시키거나 변형시킬 수 있다
상기한 바와 같이 본 발명의 방법에 의하면, 목적하는 벤조산 및 벤조니트릴을 보다 낮은 단가로 보다 높은 순도로 제조할 수 있다.
Claims (5)
- (i) 화학식 I의 화합물을 알칼리 알콕사이드, 알칼리 아록사이드, 알칼리 아릴알콕사이드 또는 알칼리 헤테로아릴알콕사이드와, 임의로는 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 생성하는 단계 및(ⅱ) 화학식 IIa의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드, 아세톤 시아노하이드린 또는 시안화 제1구리와, 니켈을 포함하는 촉매 존재하에 반응시켜 화학식 III의 방향족 시아노 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
상기식에서,X는 각각 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드이며,R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. - (i) 화학식 I의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드, 아세톤 시아노하이드린 또는 시안화 제1구리와, 니켈을 포함하는 촉매 존재하에 반응시켜 화학식 IIb의 방향족 시아노 화합물을 형성하는 단계 및(ⅱ) 화학식 IIb의 화합물을 알칼리 알콕사이드, 알칼리 아록사이드, 알칼리아릴알콕사이드 또는 알칼리 헤테로아릴알콕사이드와, 임의로는 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
상기식에서,X는 각각 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드이며,R은 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,R1은 CHR2R3, 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬; 또는 (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치횐된 아릴, 아릴(C1-C2)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고,R2와 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬이거나 (C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 X가 독립적으로 염소 또는 브롬이고, R이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고, R1이 CHR2R3, 아릴 또는 아릴(C1-C2)알킬이고,R2와 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C2)알킬이거나 메톡시로 치환된(C1-C2)알킬인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 구리를 포함하는 임의의 촉매가 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 시안화구리(I), 염화구리(II), 산화구리(II), 황산구리(II) 및 원소 구리로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니켈을 포함하는 촉매가 브롬화니켈(II), 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물, 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈, 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 아연 및 트리페닐포스핀의 혼합물 및 트리스(트리페닐포스핀)니켈로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
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