JP2012255014A - 安息香酸類の製造方法 - Google Patents

安息香酸類の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2012255014A
JP2012255014A JP2012179852A JP2012179852A JP2012255014A JP 2012255014 A JP2012255014 A JP 2012255014A JP 2012179852 A JP2012179852 A JP 2012179852A JP 2012179852 A JP2012179852 A JP 2012179852A JP 2012255014 A JP2012255014 A JP 2012255014A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
hydrogen atom
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012179852A
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua Anthony Chong
ヨシュア・アンソニー・チョン
Fereydon Abdesaken
フェレイドン・アブデサケン
Lori Ann Spangler
ロリ・アン・スパングラー
Sudhir Ramtirth Joshi
スダール・ラムティールス・ジョシ
Charles Chao Wu
チャールズ・チャオ・ウー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corteva Agriscience LLC
Original Assignee
Dow AgroSciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow AgroSciences LLC filed Critical Dow AgroSciences LLC
Publication of JP2012255014A publication Critical patent/JP2012255014A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】芳香族環上にアルコキシ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、またはアルカノイルオキシ置換基を有する芳香族カルボン酸または芳香族酸塩化物の製造方法の提供。
【解決手段】（ｉ）ハロゲンを有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、中間体化合物を形成する工程、および（ｉｉ）得られた中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＶＩｂ）を有する化合物を形成する工程、および（ｉｉｉ）式（ＶＩｂ）を有する化合物を水酸化ナトリウム等で反応させ、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程、

［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等であり、Ｒ１はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル等である］を含む、式式（ＩＶ）を有する化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、芳香族環上にアルコキシ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、またはアルカノイルオキシ置換基を有する芳香族カルボン酸または芳香族酸塩化物の製造方法に関する。
芳香族環上にアルコキシ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、またはアルカノイルオキシ置換基を有する安息香酸が農薬および医薬の製造をはじめとする、種々の商業的用途において使用されている。多くの場合、酸塩化物の使用が、農薬および医薬として有用なアミドまたはヒドラジドの形成のために都合がよい。たとえば、米国特許第５，５３０，０２８号に記載されているようなジアゾ化反応を使用したアミノ置換された安息香酸またはそのエステルのアルコキシまたはヒドロキシ置換された安息香酸またはそのエステルへの転化、またはＭ．Ｓ．ＣａｒｐｅｎｔｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０（４），４０１−４１１（１９５５）に記載された、３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリルの３−メトキシ−２−メチル安息香酸への加水分解のような種々の反応が知られているが、より安価に、より高純度で得られ、工程数や操作数がより少ない、上記の酸を製造するための方法が依然として求められていた。さらに、グリニャール反応条件での６−クロロ−２−メトキシトルエンの３−メトキシ−２−メチル安息香酸への転化がオーストラリア特許Ａ−１２４９６／８３に開示されているが、実施例に示された収率は、グリニャール反応を含む本発明における収率よりも低いものである。
すなわち、本発明は所望の安息香酸を調製するためのより有用なルートを提供するものである。さらに、我々は、ホスゲンをグリニャール試薬のクエンチ剤（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ））として使用することができ、安息香酸を最初に単離し、ついでそれを塩化チオニル、塩化燐、または他の塩素化剤で塩素化する方法であって、硫黄または燐副生成物の除去が問題となる方法を用いることなく、直接塩素化安息香酸を提供する方法を見いだした。
すなわち、本発明の第１の態様は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド（ａｒｏｘｉｄｅ）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩａ）を有する化合物を形成する工程、

（ｉｉ）式（ＩＩａ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物を形成する工程、および

（ｉｉｉ）式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＩＩＩ）を有する化合物を形成する工程、

［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造方法に関する。
この態様は、さらに、式（ＩＶ）を有する化合物を調製するための方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＩＩ）を有する化合物をエーテル開裂試薬を用いて加水分解する工程、

［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を提供する。
この態様は、さらに、式（Ｖ）を有する化合物を調製するための方法であって、さらに以下の第２の追加の工程を含む方法：（ｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、

［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］、を提供する。
本発明は、前述の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）を有する化合物を導く方法において、出発物質が式（Ｉ）の化合物ではなく、式（ＩＩａ）の化合物である方法をも包含する。すべての場合において、所望であれば、塩化チオニルのような当業者に公知の反応体を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）の対応する塩化物に転化することができる。

本発明の第２態様においては、グリニャール反応を製造方法の第１工程として式（Ｉ）の化合物に作用させる。すなわち、本発明の第２の態様は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＶＩａ）を有する中間体化合物を形成する工程、

（ｉｉ）式（ＶＩａ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＶＩｂ）を有する化合物を形成する工程、および

（ｉｉｉ）式（ＶＩｂ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）を有する化合物を形成する工程、

［上記の式中、Ｘは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造方法を提供する。
本発明の第２の態様は、さらに、式（ＩＶ）を有する化合物を調製するための方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＩＩ）を有する化合物をエーテル開裂試薬を用いて加水分解する工程、

［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、製造方法を提供する。
本発明の第２の態様は、さらに、式（Ｖ）を有する化合物を調製するための方法であって、さらに以下の第２の追加の工程を含む方法：（ｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、

［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］製造方法を提供する。
本発明の第２の態様の変法においては、式（ＩＶ）の化合物は式（ＶＩｂ）の化合物から直接製造される。すなわち、本発明の第２の態様の変法は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＶＩａ）を有する中間体化合物を形成する工程、

（ｉｉ）式（ＶＩａ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＶＩｂ）を有する化合物を形成する工程、および

（ｉｉｉ）式（ＶＩｂ）を有する化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたはそれらの混合物と、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程、

［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである］を含む、式（ＩＶ）を有する化合物の製造方法を提供する。
本発明の第２の態様の変法は、さらに、式（Ｖ）を有する化合物を調製するための方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、

［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］、製造方法を提供する。
本発明の第３の態様では、ホスゲンをクエンチ剤として使用し、式（ＩＩ）の化合物にグリニャール反応を作用させ、式（ＶＩＩ）の酸塩化物化合物を直接に提供する。すなわち、本発明の第３の態様は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩａ）を有する化合物を形成する工程、

（ｉｉ）式（ＩＩａ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物を形成する工程、および

（ｉｉｉ）式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物とホスゲンを反応させ、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程、

［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＶＩＩ）を有する化合物の製造方法を提供する。
本発明を、以下の式に要約して示す。

上記の本発明のすべての態様において、好ましくは、それぞれのＸが独立してクロロまたはブロモであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
より好ましくは、それぞれのＸがクロロであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。さらに好ましい態様においては、Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルであり、Ｒ４はメチルである。
本発明の第４の態様は、式（ＩＸ）を有する塩化アシルの直接形成方法であって、式（ＶＩＩＩ）を有するグリニャール試薬をホスゲンでクエンチングすることによる方法：

［式中、Ｒ１０はアルキル、アリール、およびアルアルキルから選択される有機基であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである］を提供する。
アルキルの用語は、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、およびｎ−ヘキシルがあげられる。アルコキシの用語は、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどがあげられる。アリールの用語は、芳香族環系をいい、たとえば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどをいい、これらは１以上のアルキルおよびハロゲンで置換されることができる。
アルアルキルの用語は、アルキレン基に結合したアリール基をいい、たとえばベンジル、フェネチルなどをいい、これらのアリール部位は１以上のアルキルおよびハロゲンで置換されることができる。ヘテロアリールの用語は、芳香族複素環式基をいう。芳香族複素環およびたとえばヘテロアリールアルキルのような他の基の芳香族複素環部位は、典型的には５または６員の芳香族環であって、１以上の酸素、窒素または硫黄を含み、これらはたとえばベンゼン環のような１以上の他の芳香族環、複素芳香族環、または複素環と縮合することができる。芳香族複素環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアジゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、およびキノキサリニルがあげられるが、これらに限定されるものではない。
ヘテロアリールアルキルの用語は、アルキレン基に結合した芳香族複素環式基をいい、たとえば、フルフリル、テニル、ニコチニルなどがあげられる。アルカリ金属の用語は、リチウム、カリウム、またはナトリウム原子をいう。アルカリ土類金属の用語は、マグネシウム、カルシウム、バリウムまたはストロンチウム原子をいう。
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に、または式（ＶＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化するために使用するモノアルコキシル化またはモノアロキシル化（ｍｏｎｏａｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）反応は、触媒の存在下でも非存在下でも行うことができる。触媒を使用しない場合には、好ましい溶剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。触媒を使用する場合には、適当な触媒は銅を含む触媒であり、たとえば塩化第１銅、臭化第１銅、沃化第１銅、シアン化第１銅、塩化第２銅、酸化第２銅、硫酸第２銅、および銅元素があげられる。シアン化第１銅が好ましい触媒である。銅を含む触媒は粉末、または担体に銅を沈積させたものなど多くの形態であることができ、担体に銅を沈積させた粉末が特に好ましい。触媒を使用する際には、使用量は式（Ｉ）または式（ＶＩｂ）の化合物の０．１から１００モル％の範囲である。好ましい使用量は０．５から２５モル％の範囲である。より好ましい使用量は１から１０モル％の範囲である。銅触媒を担持するために使用することのできる多くの好適な担体があり、たとえば、シリカ、カーボン、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に、または式（ＶＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化するために使用するアルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコキシド試薬としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、バリウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ストロンチウムエトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に好適なアルカリ金属およびアルカリ土類金属アロキシドとしては、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、リチウムフェノキシド、カルシウムフェノキシド、マグネシウムフェノキシドなどが挙げられる。好適なアルカリ金属およびアルカリ土類金属アリールアルコキシド試薬としては、ナトリウムベンズオキシドおよびカルシウムベンズオキシドなどが挙げられる。好適なアルカリ金属およびアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシド試薬としては、カリウムテノキシド（ｔｈｅｎｏｘｉｄｅ）などが挙げられる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコキシド、アロキシド、アリールアルコキシド、およびヘテロアリールアルコキシドは、ハロゲンで置換された芳香族化合物に基づいて１００から２００モル％の範囲の量で通常使用される。
本発明の方法では、式（Ｉ）の化合物の芳香族環上の単一のハロゲンをアルコキシ、アロキシ、アリールアルコキシ、またはヘテロアリールアルコキシで選択的に置換することができる。たとえば、本発明では１−アルキル−２，６−ジハロベンゼンを１−アルキル−６−（アルコキシ、アロキシ、アリールアルコキシ、またはヘテロアリールアルコキシ）２−ハロベンゼンに、８０％よりも高い選択率でモノアルコキシ、モノアロキシ、モノアリールアルコキシ、またはモノヘテロアリールアルコキシ化することができる。好ましい条件下では、選択率は８５％よりも大きくなる。より好ましい条件下では、選択率は９０％よりも大きくなる。当業者には公知のように、より高い選択率は通常より低い転化率において達成される。たとえば、２，６−ジクロロトルエンをメトキシドと反応させたときには、６−クロロ−２−メトキシトルエンへの選択率は転化率７０％で９９％よりも大きい。転化率を９３％に上昇させると、選択率は約９５％に低下する。
単一のハロ基の置換速度は好適な溶剤または溶剤混合物が使用された場合には大きくなる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルフェート（ＤＭＳ）、酢酸エチル、および好適なアルコール、たとえばメタノールおよびエタノールが好ましい溶剤であり、ＤＭＳＯとＮＭＰがより好ましい溶剤である。ＤＭＳＯが最も好ましい溶剤である。反応は通常６５℃から１６０℃で、好ましくは９０℃よりも高い温度で行われる。
式（ＶＩｂ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する化合物への転化は、一般に、有機酸化物の代わりに水酸化物を使用することを除いては、式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＩａ）を有する化合物への転化、または式（ＶＩｂ）を有する化合物の式（ＩＩＩ）を有する化合物への転化において使用される反応条件と同様の条件において行われる。極性溶剤、たとえばＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、メタノール、およびエタノールまたはこれらの混合物を全ての試薬を溶解するために使用することができる。好ましい溶剤はＤＭＳＯおよびＮＭＰである。反応は銅触媒の存在下、または非存在下で行うことができる。銅触媒としては、シアン化第１銅、臭化第１銅および他の第１銅塩が挙げられる。水酸化物は任意の金属対イオンを有することができる。好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはこれらの混合物である。試薬の添加順序は重要ではない。反応温度は一般に１００−１６０℃であり、好ましくは１４０−１６０℃である。式（ＩＩａ）のアリールハライドを式（ＩＩｂ）のグリニャール中間体に転化するか、または式（Ｉ）のアリールジハライドを式（ＶＩａ）のモノ−グリニャール中間体に転化するために使用されるグリニャール反応は、無水条件において行われる。水はグリニャール中間体と反応し、１，２−ジ置換ベンゼンを生成するので、水の存在は所望の生成物の形成を顕著に減少させる。

反応に都合のよい温度は、アリールハライドと溶剤との混合物の還流温度である。約６０℃から約１１５℃の温度が好ましい。圧力は周囲圧力が都合がよいが、所望であれば、大気圧以上の圧力と、その結果生ずるより高い反応温度を用いることもできる。アリールハライドの化学的性質のために、反応時間はグリニャール試薬の形成のために時々用いられる時間よりも幾分長い。しかし、式（Ｉ）の化合物からの式（ＶＩａ）のモノグリニャール塩の形成は、式（ＩＩａ）の化合物からの式（ＩＩｂ）のグリニャール塩の形成よりも幾分か容易である。グリニャール中間体への高い転化率を達成するために、反応時間は通常約５時間から約２４時間、好ましくは約７時間から約１０時間である。反応を容易にするために、金属マグネシウムは金属の表面に形成される酸化マグネシウムを含まないことが好ましい。一般にアリールハライドに関しては過剰のマグネシウムが用いられる。バッチプロセスにおいては、アリールハライドの当量に対して、約１％から約５０％の過剰、好ましくは約５％から約２０％の過剰のマグネシウムが用いられる。トルエンやキシレンのような芳香族炭化水素も使用することができるが、使用される溶剤は、通常エーテル類である。所望であれば、エーテル類と芳香族炭化水素とを含む混合溶剤を使用することもできる。エーテル類は、好ましくは、６−１２個の炭素原子を有するエーテル、たとえばジ−ｎ−ブチルエーテル、多オキシエーテル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｘｙｅｔｈｅｒ）、たとえばビス（２−メトキシエチルエーテル）（ジグライム：ｄｉｇｌｙｍｅ）、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。ＴＨＦが好ましい溶剤である。使用する溶剤の量はそれほど重要ではなく、アリールハライドに基づいて約１から約１０当量の範囲である。たとえば６−クロロ−２−メトキシトルエンまたは２，６−ジクロロトルエンのようなアリールクロライドが使用される場合には、たとえば１，２−ジブロモエタン、沃化アルキル、または臭化アルキルのような開始剤の少量を、反応が開始するまでの時間を最短にするために反応混合物中に任意に存在させることができる。通常、アリールハライドに基づいて約０．０１から約０．０５当量の範囲の開始剤で十分である。別法として、バッチ法では前のバッチからの少量のグリニャール中間体（活性化されたヒール）を開始剤として使用することができる。本発明の方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩａ）のアリールハライドの溶液をマグネシウム粒子のカラムに通すことにより、グリニャール試薬の溶液を連続的に生成するようにして用いることもできる。
カルボキシル化反応に引き続いて加水分解を行い、式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化するか、または式（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩｂ）の化合物に転化する。カルボキシル化反応自体は前述の副生成物の形成を避けるために、無水条件下で行われる。反応は二酸化炭素の任意の無水のソースを用いて行うことができる。すなわち、グリニャール試薬の溶液に無水二酸化炭素をガスシリンダーまたは昇華されたドライアイスからバブリングすることができる。中程度ないし低い二酸化炭素の流量が好ましい。別法として、グリニャール試薬の溶液を無水条件においてドライアイスの上に注ぐことができ、また、無水のドライアイスをグリニャール試薬の溶液に加えることもできる。反応を行うさらなる方法としては、当初のグリニャール中間体の形成の間、大気圧もしくは加圧条件において二酸化炭素雰囲気を保持する方法がある。グリニャール中間体に対して過剰の二酸化炭素が好適に用いられる。以下に示すグリニャールカルボキシレート塩はかなり粘稠かつ不溶性であるので、追加の無水の溶剤を加えて撹拌可能な状態を保つことがしばしば好ましい。

所望のグリニャールカルボキシレート塩の収率は、反応系を冷たく保つと大きくなる。０℃近傍の反応温度が好ましい。反応時間は二酸化炭素の供給速度、反応器特性、使用溶剤、反応混合物の温度、式（ＩＩｂ）または式（ＶＩａ）の化合物の構造により変化する。しかし、無水二酸化炭素がグリニャール溶液にバブリングされた時には、約３０分から約５時間の反応時間が一般に好ましい。
得られたグリニャールカルボキシレート塩は、水または水性酸を使用して、当業者に公知の通常の方法により、式（ＩＩＩ）または式（ＶＩｂ）のカルボン酸化合物に容易に転化することができる。
グリニャールクエンチング試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としてホスゲンを使用する、式（ＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物への直接転化のためには、グリニャール塩の形成はヨードメタンで開始される。たとえばジブロモエタンのような他のハロアルカンも開始に好適である。別法として、反応を金属マグネシウムを切断または粉砕して新鮮な表面を与えることにより開始することもできる。好ましくは、反応をクエンチする前に、同じ物質上に先のグリニャール反応のヒール（ｈｅｅｌ）を加えることにより開始される。グリニャール形成反応は８０℃から１６０℃、好ましくは９０℃から１１５℃の温度で行われる。
グリニャール反応のために使用される溶剤はグリニャール条件下で非反応性でなくてはならず、試薬を溶解するために幾分極性を有していなければならない。たとえば、ＴＨＦおよび他のエーテル類が使用できる。溶液が得られたら、より高い沸点の不活性の溶剤を加え、温度を上げ、グリニャール試薬が形成されるようにすることができる。このために好ましい溶剤は、任意の非反応性アルカン、エーテル、またはトルエンのような芳香族化合物である。
ホスゲンの添加はホスゲンの沸点以下の任意の温度で行うことができ、容器がホスゲンの添加の間加圧することができるものであるか、またはホスゲンを容器内に保持することができるような非常に低温の凝縮器があれば、より高い温度で行うことができる。通常、周囲圧力で、−３０℃から３０℃の温度でホスゲンが加えられる。加圧容器が使用される場合には、より高い温度で行うことができる。ホスゲンは、形成されるグリニャール中間体の１当量あたり１．１から１０当量、好ましくは１．１から３当量の範囲の化学量論量で使用することができる。
エーテル開裂反応は、当業者に公知の反応により行うことができる。たとえば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸のようなブレンステッド酸、３フッ化硼素錯化合物、３塩化アルミニウム、および塩化マグネシウムのようなルイス酸、ナトリウムメトキシド、ピリジン、およびメチルアミンのような塩基、またはピリジンヒドロクロライドのような強酸−弱塩基の塩と、式（ＩＩＩ）の化合物を加熱し、式（ＩＶ）のヒドロキシ置換化合物を形成することにより行われる。好適な反応温度は周囲温度から２００℃以上の範囲である。
式（ＩＶ）の化合物と有機酸無水物との、式（Ｖ）の化合物を形成する反応は、一般に約０℃から約１５０℃、好ましくは約１０℃から約１００℃、より好ましくは約１５℃から約７５℃で行われる。所望のエステル化反応に関与しない任意の溶剤を使用することができる。エステル化は触媒の存在下、または非存在下で行うことができる。触媒を使用する場合には、たとえばピリジン、キノリン、ピコリン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピロリジン、またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンである３級アミンから選択されるものが最も普通に使用される。好ましい触媒はピリジン、およびトリエチルアミンである。
実施例１：２，６−ジクロロトルエン（ＤＣＴ）の６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）へのメトキシル化

温度コントローラー、凝縮器、およびマグネチックスターラーを取り付けた５００ｍｌのフラスコに、５０ｇのＤＣＴ（０．３１モル）、３０ｇの９５％カリウムメトキシド（０．４１モル）、および２５ｇの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を投入した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで１２０℃で１８時間撹拌した。ジメチルスルフェート（１０ｇ，０．０８モル）を次いで加え、得られた混合物をさらに１２０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキを６５ｍｌのイソプロパノールで３回洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、分析したところ、４０ｇのＭＣＴが得られたことを示した。収率は８２％であった。
実施例２：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを使用したＤＣＴのメトキシル化温度コントローラー、凝縮器、およびマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、２．００ｇのＤＣＴ（１２．４ミリモル）、１．３０ｇのＮａＯＣＨ３（２４．１ミリモル）、０．１０ｇのＣｕＣＮ（１．２ミリモル）、および１０．０ｇのＤＭＦを投入した。混合物を１２０℃に加熱し、窒素下で撹拌した。ガスクロマトグラフィーの分析結果によれば、１７時間後において、ＭＣＴの収率は８８．６％であり、ＤＣＴの１０．０％が残っていた。１９時間後においては、ＭＣＴの収率は９２．８％に上昇し、ＤＣＴの１．４％が依然として未反応であった。
実施例３：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを使用したＤＣＴのメトキシル化温度コントローラー、凝縮器、およびマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、５．００ｇのＤＣＴ（３１．０ミリモル）、２．００ｇのＮａＯＣＨ３（３７．０ミリモル）、０．１５ｇのＣｕＣＮ（１．７ミリモル）、および５．００ｇのＤＭＦを投入した。混合物を１５０℃に加熱し、窒素下で撹拌した。ガスクロマトグラフィーの分析結果によれば、１７時間後において、ＭＣＴの収率は６４．８％であり、ＤＣＴの２８．１％が残っていた。２６時間後においては、ＭＣＴの収率は７６．０％に上昇し、ＤＣＴの１６．３％が依然として未反応であった。
実施例４：ＤＭＳＯ中のＣｕＣＮを使用したＤＣＴのメトキシル化温度コントローラー、凝縮器、およびマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、５．００ｇのＤＣＴ（３１．０ミリモル）、２．００ｇのＮａＯＣＨ３（３７．０ミリモル）、０．１５ｇのＣｕＣＮ（１．７ミリモル）、および５．０ｇのＤＭＳＯを投入した。混合物を１４０℃に加熱し、窒素下で撹拌した。ガスクロマトグラフィーの分析結果によれば、６時間後において、ＭＣＴの収率は８２．８％であり、ＤＣＴの１２．４％が残っていた。１２時間後においては、ＭＣＴの収率は８６．１％に上昇し、ＤＣＴの７．２％が依然として未反応であった。
実施例５：メタノール中のＣｕＢｒを使用したＤＣＴのメトキシル化温度計、凝縮器、およびマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、２．００ｇのＤＣＴ（１２．４ミリモル）、５．００ｇの２５％ＮａＯＣＨ３溶液（メタノール中、２３．１ミリモル）、０．２５ｇのＣｕＢｒ（１．７ミリモル）、および０．４４ｇの酢酸エチルを投入した。混合物を加熱して還流させ、窒素下で撹拌した。ガスクロマトグラフィーの分析結果によれば、５時間後において、ＭＣＴの収率は７．３％であり、ＤＣＴの９２．１％が残っていた。２４時間後においては、ＭＣＴの収率は２５．２％に上昇し、ＤＣＴの６５．２％が依然として未反応であった。
実施例６：ＤＭＳＯ中のＤＣＴのメトキシル化実施例６Ａ還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコに、ＤＣＴ（４８３ｇ）、ＤＭＳＯ（１９３ｇ）およびナトリウムメトキシド（１５４ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＤＣＴが２３％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。混合物を次いで減圧下（１５−２０ｍｍＨｇ）で、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを使用して蒸留し、ポット温度１００−１２０℃、ヘッド温度７５−１００℃で約３００ｇの蒸留液を回収した。ポット残留物に１８ｇのジメチルスルフェート（ＤＭＳ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間保持した。４００ｇの水をフラスコに加え、７５℃で３０分撹拌した。相分離した後、下方の水性相を回収し廃棄した。粗生成物は所望により希釈された過酸化水素水で洗浄し、すべての不純物を酸化し、および／またはすべての臭気を除去することができる。ＭＣＴの生成物は蒸留により採取され、または乾燥され、引き続くグリニャール反応において使用されることができる。ＭＣＴの収率は、消費ＤＣＴに基づいて、９４％よりも大きかった。上記の３００ｇの蒸留液は、ＤＭＳＯ（５０−６０％）、ＤＣＴ（２５−４０％）、およびＭＣＴ（１０−２５％）からなり、次のメトキシル化のバッチに直接リサイクルすることができる。
実施例６Ｂ発熱を制御するために、ナトリウムメトキシドを数回に分けて添加したことを除き、実施例６Ａと同様にして行った。
実施例６Ｃ残留ＤＣＴが６−１０％になるまで反応を行ったことを除き、実施例６Ａと同様にして行った。
実施例７：ＤＭＳＯ中のＤＣＴのメトキシル化還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコに、ＤＣＴ（４８３ｇ）、ＤＭＳＯ（９３ｇ）およびナトリウムメトキシド（１５４ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＤＣＴが２３％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。４００ｇの水をフラスコに加え、７５℃で３０分撹拌した。相分離した後、下方の水性相を回収し廃棄した。生成物を再度水で洗浄した。粗生成物を希釈された過酸化水素水で洗浄し、全ての不純物を酸化し、および／または全ての臭気を除去することができる。ＭＣＴの生成物は蒸留により採取され、乾燥され、引き続くグリニャール反応において使用されることができる。
実施例８：ＭＣＴを３−メトキシ−２−メチル安息香酸（ＭＭＢＡ）へ転化するグリニャール反応

温度計、凝縮器、窒素入り口、およびメカニカルエアースターラーを取り付けた１００ｍｌの４つ口の丸底フラスコをヒートガン（ｈｅａｔ ｇｕｎ）で乾燥し、湿分に由来するすべての水分を除去した。反応に使用する他の全てのガラス器具も、使用前にヒートガンで乾燥された。マグネシウムを投入し、フラスコおよびマグネシウムを再度ヒートガンを使用して乾燥した。無水のＴＨＦ（４０ｍｌ）をシリンジで、水分に暴露させないように注意しながら加えた。反応を開始させ、マグネシウムの表面を清浄にするため、数滴（約０．２５ｍｌ）の１，２−ジブロモエタンを加え、２つのマグネシウム片を壊して清浄な表面を露出し、加えた。ＭＣＴを乾燥された均圧添加ロートに加えた。ほぼ３分の１のＭＣＴをフラスコに加えた。反応混合物は次いでヒートガンで加熱され、還流された。わずかに黄色に着色した反応溶液が得られるまで、この操作を繰り返した。ついでフラスコをオイルバスで７０℃に加熱し、残りのＭＣＴを２０分にわたりゆっくりと加えた。グリニャール試薬の形成の間、反応系を還流に保持した。ＭＣＴのグリニャール試薬への転化率が９６％に達するまでの時間は約８時間であった。８．５時間後、反応混合物をアイスバスで冷却し、無水ＴＨＦを２０ｍｌ追加で加えた。１０００ｍｌのフラスコをドライアイスのペレットで満たした。ドライアイスを昇華させ、硫酸カルシウムを有するガス乾燥塔を通した。乾燥された二酸化炭素は撹拌下、反応混合物にバブリングされた。生成物のカルボキシレート塩が沈殿するに伴い、反応混合物は非常に粘稠になった。二酸化炭素を約２時間フラスコにバブリングさせた。約１１５ｍｌの水をカルボキシル化された混合物に加え、約３０分撹拌した。５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、残留していた中性の有機化合物を除去した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の５０ｍｌで３回洗浄し、所望の生成物を回収した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に溶剤を除去した。水相と炭酸水素ナトリウムの洗浄液水性相の両方を、濃塩酸でｐＨ１にした。両方の相から白色の固体が沈殿した。それぞれの水性相を別々に、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチルの有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に溶剤を除去した。所望のＭＭＢＡを、融点１４５−１４７℃のオフホワイトの固体として、１９．３ｇ得た。収率は８１．８％であった。

実施例９：２，６−ジクロロトルエン（ＤＣＴ）から３−クロロ−２−メチル安息香酸（ＣＭＢＡ）を形成するグリニャール反応

４０ｇのＤＣＴを、３０ｇのトルエンを有するフラスコに投入した。混合物をディーンスタークトラップを使用して共沸的に乾燥した。水を完全に除去した後、溶液を冷却した。温度計、凝縮器、窒素入り口、および攪拌機を取り付けた乾燥された２５０ｍｌの４つ口の丸底フラスコに、マグネシウム（６．６ｇ）、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）、およびトルエン（４０ｍｌ）を投入した。ヨードメタン（１ｇ）を加え、混合物を３０分間、室温で撹拌した。上記で得られた乾燥ＤＣＴ／トルエン溶液を加え、混合物を還流（１００−１１５℃）に加熱した。４−５時間後、グリニャール中間体の形成が完了した。反応混合物をアイスバスで冷却し、ＴＨＦを４０ｍｌ追加で加えた。固体二酸化炭素を昇華させ、硫酸カルシウムを有するガス乾燥塔を通し、撹拌下、反応混合物にバブリングした。ＣＭＢＡの塩が溶液から沈殿するに伴い、反応混合物は粘稠になった。バブリングは２時間継続された。２３０ｍｌの水を加え、３０分撹拌した。１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、中性の不純物を除去した。酢酸エチル相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。炭酸水素相と残りの水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。白色の沈殿が得られた。スラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル相を乾燥し、減圧下に溶剤を除去し、ＣＭＢＡを得た。融点は２０２−２０４℃であった。
実施例１０：ＤＣＴからＣＭＢＡを形成するグリニャール反応温度計、凝縮器、窒素入り口、および攪拌機を取り付けた乾燥された２５０ｍｌの４つ口の丸底フラスコに、マグネシウム（６．６ｇ）、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）を投入した。ヨードメタン（１ｇ）を加え、混合物を３０分間、室温で撹拌した。乾燥ＤＣＴ／ＴＨＦ溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中４０ｇ）を加え、混合物を還流（６５−６７℃）に加熱した。４−８時間後、グリニャール中間体の形成が完了した。反応混合物をアイスバスで冷却し、ＴＨＦを４０ｍｌ追加で加えた。固体二酸化炭素を昇華させ、硫酸カルシウムを有するガス乾燥塔を通し、撹拌下、反応混合物にバブリングした。ＣＭＢＡの塩が溶液から沈殿するに伴い、反応混合物は粘稠になった。バブリングは２時間継続された。２３０ｍｌの水を加え、３０分撹拌した。１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、中性の不純物を除去した。酢酸エチル相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。炭酸水素相と残りの水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。白色の沈殿が得られた。スラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル相を乾燥し、減圧下に溶剤を除去し、ＣＭＢＡを得た。
実施例１１：ＣＭＢＡとナトリウムメトキシドとの、ＭＭＢＡを形成する反応

還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコにＣＭＢＡ（４５０ｇ）、ＤＭＳＯ（２００ｇ）および粉末ナトリウムメトキシド（２８５ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＣＭＢＡが１０％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。混合物を次いで減圧下（１５−２０ｍｍＨｇ）で、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを使用して蒸留し、約２００ｇの蒸留液を回収した。ポット残留物に１８ｇのジメチルスルフェート（ＤＭＳ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間保持した。４００ｍｌの水および４００ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を撹拌した。相分離した後、酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。得られたスラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。減圧下に溶剤を除去し、ＭＭＢＡを得た。
実施例１２：ＣＭＢＡとナトリウムメトキシドとの、ＭＭＢＡを形成する反応還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコにＣＭＢＡ（４５０ｇ）、ＤＭＳＯ（２００ｇ）、ＣｕＢｒ（１３．５ｇ）、および粉末ナトリウムメトキシド（２８５ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＣＭＢＡが１０％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。混合物を次いで減圧下（１５−２０ｍｍＨｇ）で、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを使用して蒸留し、約２００ｇの蒸留液を回収した。ポット残留物に１８ｇのジメチルスルフェート（ＤＭＳ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間保持した。４００ｍｌの水および４００ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を撹拌した。相分離した後、酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。得られたスラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。減圧下に溶剤を除去し、ＭＭＢＡを得た。
実施例１３：ＣＭＢＡとナトリウムヒドロキシドとの、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（ＨＭＢＡ）を形成する反応

還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコにＣＭＢＡ（４５０ｇ）、ＤＭＳＯ（２００ｇ）および粉末ナトリウムヒドロキシド（２４７ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＣＭＢＡが１０％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。混合物を次いで減圧下（１５−２０ｍｍＨｇ）で、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを使用して蒸留し、約２００ｇの蒸留液を回収した。室温に冷却後、４００ｍｌの水および４００ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を撹拌した。相分離した後、酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。得られたスラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。減圧下に溶剤を除去し、ＨＭＢＡを得た。融点は１２６−１３２℃であった。
実施例１４：ＣＭＢＡとナトリウムヒドロキシドとの、ＨＭＢＡを形成する反応還流凝縮器、メカニカルスターラー、および温度コントローラーを取り付けた３つ口のフラスコにＣＭＢＡ（４５０ｇ）、ＤＭＳＯ（２００ｇ）、臭化銅（１３．５ｇ）、および粉末ナトリウムヒドロキシド（２４７ｇ）を投入した。混合物を窒素でパージし、ついで窒素雰囲気下で撹拌しながら、１４０−１６０℃に加熱した。残留ＣＭＢＡが１０％未満になったら反応を停止した。通常は４−６時間であった。混合物を次いで減圧下（１５−２０ｍｍＨｇ）で、１０段のＯｌｄｅｒｓｈａｗカラムを使用して蒸留し、約２００ｇの蒸留液を回収した。室温に冷却後、４００ｍｌの水および４００ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を撹拌した。相分離した後、酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。水性相を一緒にし、濃塩酸でｐＨ１にした。得られたスラリーを２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。減圧下に溶剤を除去し、ＨＭＢＡを得た。
実施例１５：ＭＭＢＡのＨＭＢＡへの転化

実施例１５Ａ２０ｍｌの圧力チューブに０．５０ｇの３−メトキシ−２−メチル安息香酸（３．０ミリモル）および１．５２ｇの４８％臭化水素酸（９．０ミリモル、３．０当量）を投入した。チューブを密封し、オイルバス中で１７０℃に加熱した。混合物をマグネチックスターラーを使用して４時間撹拌した。次いで周囲温度に冷却した。一部を真空下、揮発成分を除去して乾燥した。残留物のＧＣおよびＮＭＲの分析は、純粋な３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が得られたことを示した。
実施例１５Ｂ還流コンデンサー、加熱マントル、スクラバー、スターラー、および添加ロートを備えた５００ｍｌの３つ口フラスコに、５０ｇのＭＭＢＡ（０．３０モル）と１００ｇの氷酢酸（１．６７モル）を投入した。混合物を還流（１１０℃）に加熱し、全ての固体ＭＭＢＡが溶解するまで撹拌した。添加ロートに１５２ｇの４８％臭化水素酸（０．９０モル）を入れ、３時間にわたり、徐々に反応混合物に加えた。ＧＣ分析によって脱メチル化反応が完了したと判断されるまで、得られた混合物を還流下で加熱した。混合物は真空下（１１０℃、１００ｍｍＨｇ）で乾燥され、粗ＨＭＢＡを得た。
実施例１６：ＨＭＢＡの３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（ＡＭＢＡ）への転化


還流コンデンサー、加熱源、マグネチックスターラー、および添加ロートを備えた５０ｍｌの３つ口フラスコに、５．００ｇの３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（３２．９ミリモル）と１０ｍｌの酢酸エチルを投入した。混合物を３０℃で、ＨＭＢＡが溶解するまで撹拌した。無水酢酸（７．５０ｇ、７３．５ミリモル）を添加ロートから１０分間で加えた。得られた混合物を５０℃で３０時間撹拌した。ＧＣ分析（ＦＩＤによる面積％）は、この時点で、この混合物の組成は、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸が９３．３２％、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が０．１３％であることを示した。
実施例１７：ＨＭＢＡのＡＭＢＡへの転化還流コンデンサー、加熱源、マグネチックスターラー、および添加ロートを備えた１００ｍｌの３つ口フラスコに、５．７２ｇの３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（３７．６ミリモル）、１．０ｇのピリジン（１２．６ミリモル）、および２０ｍｌの酢酸エチルを投入した。混合物を周囲温度で、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が溶解するまで撹拌した。無水酢酸（４．８０ｇ、４７．０ミリモル）を添加ロートから１０分間で加えた。得られた混合物を３０℃で３時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。ＧＣ分析（ＦＩＤによる面積％）は、この時点で、この混合物の組成は、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸が９６．５２％、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が０．５２％であることを示した。
実施例１８：ＭＣＴの３−メトキシ−２−メチルベンゾイルクロライド（ＭＭＢＣ）への転化

実施例１８Ａ４４．４ｇのＭＣＴを、３０ｇのトルエンを有するフラスコに投入した。混合物をディーンスタークトラップを使用して共沸的に乾燥した。水を完全に除去した後、溶液を冷却した。温度計、凝縮器、窒素入り口、および攪拌機を取り付けた乾燥された２５０ｍｌの４つ口の丸底フラスコに、マグネシウム（７．６ｇ）、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）、およびトルエン（４０ｍｌ）を投入した。ヨードメタン（３．５ｇ）を加え、混合物を３０分間、室温で撹拌した。上記で得られた乾燥ＭＣＴ／トルエン溶液を加え、混合物を還流（９０−１１５℃）に加熱した。８−１０時間後、グリニャール中間体の形成が完了した。グリニャール試薬をガスタイトシリンジ（ｇａｓ ｔｉｇｈｔ ｓｙｒｉｎｇｅ）中に吸い上げ、５０ｍｌのトルエンと３０ｇのホスゲンを有するフラスコに取り付けられた添加ロートに移した。グリニャール試薬はホスゲン溶液に、１５−３０℃で、３０分にわたり、滴下され、その後４時間撹拌された。反応混合物を濾過し、濾液を蒸留し、回収された溶剤を得、続いてＭＭＢＣを得た（収率は３０％よりも大きかった）。
実施例１８Ｂ３３ｇのホスゲンを使用し、実施例１８Ａと同様にして行った。ＭＭＢＣは３０％よりも大きな収率で得られた。
実施例１８Ｃグリニャール試薬をホスゲンに０−１０℃の温度で加え、実施例１８Ａと同様にして行った。ＭＭＢＣは３０％よりも大きな収率で得られた。
実施例１８Ｄ４１ｇのホスゲンを使用し、グリニャール試薬をホスゲンに−１０℃の温度で加え、実施例１８Ａと同様にして行った。ＭＭＢＣは４０％よりも大きな収率で得られた。
実施例１８Ｅ６０ｇのホスゲンを使用し、グリニャール試薬をホスゲンに−２０℃の温度で加え、実施例１８Ａと同様にして行った。ＭＭＢＣは４０％よりも大きな収率で得られた。

Claims (59)

  1. （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩａ）を有する化合物を形成する工程、


    （ｉｉ）式（ＩＩａ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物を形成する工程、および


    （ｉｉｉ）式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＩＩＩ）を有する化合物を形成する工程、


    ［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造方法。
  2. それぞれのＸが独立してクロロまたはブロモであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１記載の方法。
  3. それぞれのＸがクロロであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項２記載の方法。
  4. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルである、請求項３記載の方法。
  5. 式（ＩＶ）を有する化合物を調製するための請求項１記載の方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＩＩ）を有する化合物をエーテル開裂試薬を用いて加水分解する工程、


    ［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
  6. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項５記載の方法。
  7. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項６記載の方法。
  8. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルである、請求項７記載の方法。
  9. 式（Ｖ）を有する化合物を調製するための請求項５記載の方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、


    ［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］。
  10. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項９記載の方法。
  11. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１０記載の方法。
  12. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ４はメチルである、請求項１１記載の方法。
  13. （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＶＩａ）を有する中間体化合物を形成する工程、


    （ｉｉ）式（ＶＩａ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＶＩｂ）を有する化合物を形成する工程、および


    （ｉｉｉ）式（ＶＩｂ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ）を有する化合物を形成する工程、


    ［上記の式中、Ｘは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造方法。
  14. それぞれのＸが独立してクロロまたはブロモであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１３記載の方法。
  15. それぞれのＸがクロロであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１４記載の方法。
  16. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルである、請求項１５記載の方法。
  17. 式（ＩＶ）を有する化合物を調製するための請求項１３記載の方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＩＩ）を有する化合物をエーテル開裂試薬を用いて加水分解する工程、


    ［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
  18. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１７記載の方法。
  19. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項１８記載の方法。
  20. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルである、請求項１９記載の方法。
  21. 式（Ｖ）を有する化合物を調製するための請求項１７記載の方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、


    ［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］。
  22. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項２１記載の方法。
  23. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項２２記載の方法。
  24. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ４はメチルである、請求項２３記載の方法。
  25. （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＶＩａ）を有する中間体化合物を形成する工程、


    （ｉｉ）式（ＶＩａ）を有する中間体化合物と二酸化炭素を反応させ、加水分解し、式（ＶＩｂ）を有する化合物を形成する工程、および


    （ｉｉｉ）式（ＶＩｂ）を有する化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたはそれらの混合物と、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程、


    ［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである］を含む、式（ＩＶ）を有する化合物の製造方法。
  26. それぞれのＸが独立してクロロまたはブロモであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項２５記載の方法。
  27. それぞれのＸがクロロであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項２６記載の方法。
  28. Ｒはメチルまたはエチルである、請求項２７記載の方法。
  29. 式（Ｖ）を有する化合物を調製するための請求項２５記載の方法であって、さらに以下の工程を含む方法：（ｉｖ）式（ＩＶ）を有する化合物を有機酸無水物と反応させる工程、


    ［式中、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４は水素原子、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、有機酸無水物が無水蟻酸、無水酢酸、無水プロピオン酸、または無水酪酸である］。
  30. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項２９記載の方法。
  31. Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項３０記載の方法。
  32. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ４はメチルである、請求項３１記載の方法。
  33. （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アロキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アリールアルコキシド、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ヘテロアリールアルコキシドと、任意の銅を含む触媒の存在下で反応させ、式（ＩＩａ）を有する化合物を形成する工程、


    （ｉｉ）式（ＩＩａ）を有する化合物を無水条件下で金属マグネシウムと反応させ、式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物を形成する工程、および


    （ｉｉｉ）式（ＩＩｂ）を有する中間体化合物とホスゲンを反応させ、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程、


    ［上記の式中、それぞれのＸは独立してクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、もしくはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を含む、式（ＶＩＩ）を有する化合物の製造方法。
  34. それぞれのＸが独立してクロロまたはブロモであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３、アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、もしくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、またはメトキシで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項３３記載の方法。
  35. それぞれのＸがクロロであり、Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである、請求項３４記載の方法。
  36. Ｒはメチルまたはエチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子、またはメチルである、請求項３５記載の方法。
  37. 式（ＩＸ）を有する塩化アシルの直接形成方法であって、式（ＶＩＩＩ）を有するグリニャール試薬をホスゲンでクエンチングすることによる方法：


    ［式中、Ｒ１０はアルキル、アリール、およびアルアルキルから選択される有機基であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである］。
  38. 請求項１の工程（ｉ）、請求項１３の工程（ｉｉｉ）、請求項２５の工程（ｉｉｉ）における、任意の銅を含む触媒が塩化第１銅、臭化第１銅、沃化第１銅、シアン化第１銅、塩化第２銅、酸化第２銅、硫酸第２銅、または銅元素である、方法。
  39. 触媒がシアン化第１銅である、請求項３８記載の方法。
  40. 銅を含む触媒の量が０．１から１００モル％である、請求項３８記載の方法。
  41. さらに溶剤を使用することを含む、請求項３８記載の方法。
  42. 溶剤がジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルフェート、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールである、請求項４１記載の方法。
  43. 溶剤がジメチルスルホキシドである、請求項４２記載の方法。
  44. 触媒が必要でない、請求項４３記載の方法。
  45. 請求項１の工程（ｉｉ）、請求項１３の工程（ｉ）、請求項２５の工程（ｉ）、または請求項３３の工程（ｉｉ）における温度が約６０℃から約１１５℃であり、周囲圧力であり、反応時間が約５時間から約２４時間である、方法。
  46. 使用する溶剤がエーテル類、芳香族炭化水素またはそれらの混合物である、請求項４５記載の方法。
  47. エーテル類が、６−１２個の炭素原子を有するエーテル、多オキシエーテル、または環状エーテルである、請求項４６記載の方法。
  48. エーテル類が、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジグライム、またはテトラヒドロフランである、請求項４７記載の方法。
  49. カルボキシル化工程が、グリニャール試薬の溶液に無水二酸化炭素をガスシリンダーまたは昇華されたドライアイスからバブリングすること、グリニャール試薬の溶液を無水条件においてドライアイスの上に注ぐこと、無水のドライアイスをグリニャール試薬の溶液に加えること、または当初のグリニャール中間体の形成の間、大気圧もしくは加圧条件において二酸化炭素雰囲気を保持することにより行う、請求項１，１３または２５記載の方法。
  50. 工程（ｉｖ）のエーテル開裂反応が、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、３塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、３フッ化硼素錯化合物、ナトリウムメトキシド、ピリジン、メチルアミンまたはピリジンヒドロクロライドを使用して行われる、請求項５または１７記載の方法。
  51. 請求項９もしくは２１の工程（ｖ）、または請求項２９の工程（ｉｖ）における反応温度が約０℃から約１５０℃である、請求項９，２１，または２９記載の方法。
  52. エステル化触媒をさらに使用する、請求項５１記載の方法。
  53. 触媒がピリジン、キノリン、ピコリン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピロリジン、またはトリアルキルアミンである請求項５２記載の方法。
  54. 触媒がピリジン、またはトリエチルアミンである請求項５３記載の方法。
  55. 開始剤がグリニャール中間体を形成する反応混合物中に存在する、請求項１，１３，２５または３３記載の方法。
  56. 開始剤が１，２−ジブロモエタン、沃化アルキル、臭化アルキル、または活性化されたヒールである、請求項５５記載の方法。
  57. 式（ＩＩａ）のアリールハライドの溶液をマグネシウム粒子のカラムに通すことにより、グリニャール中間体が連続的に生成される、請求項１，１３，２５または３３記載の方法。
  58. −３０℃から３０℃の温度で周囲圧力で、ホスゲンがグリニャール中間体に加えられる、請求項３３記載の方法。
  59. グリニャール中間体１当量に対して１．１から１０当量のホスゲンが加えられる、請求項３３記載の方法。
JP2012179852A 1998-03-09 2012-08-14 安息香酸類の製造方法 Pending JP2012255014A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7725898P 1998-03-09 1998-03-09
US60/077258 1998-03-09
US09/218,571 US6124500A (en) 1998-03-09 1998-12-22 Process for synthesizing benzoic acids
US09/218571 1998-12-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009202490A Division JP5091929B2 (ja) 1998-03-09 2009-09-02 安息香酸類の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012255014A true JP2012255014A (ja) 2012-12-27

Family

ID=26759081

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06108699A Expired - Fee Related JP4560609B2 (ja) 1998-03-09 1999-03-09 安息香酸類の製造方法
JP2009202490A Expired - Fee Related JP5091929B2 (ja) 1998-03-09 2009-09-02 安息香酸類の製造方法
JP2012179852A Pending JP2012255014A (ja) 1998-03-09 2012-08-14 安息香酸類の製造方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06108699A Expired - Fee Related JP4560609B2 (ja) 1998-03-09 1999-03-09 安息香酸類の製造方法
JP2009202490A Expired - Fee Related JP5091929B2 (ja) 1998-03-09 2009-09-02 安息香酸類の製造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6124500A (ja)
EP (1) EP0941982B1 (ja)
JP (3) JP4560609B2 (ja)
KR (1) KR100603174B1 (ja)
CN (1) CN1095823C (ja)
AU (1) AU747349B2 (ja)
BR (2) BR9917810B1 (ja)
DE (1) DE69907056T2 (ja)
IL (1) IL128693A (ja)
TW (1) TWI236467B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7232889B2 (en) * 1999-03-08 2007-06-19 Genentech, Inc. PRO300 antibodies
JP4739799B2 (ja) * 2004-10-08 2011-08-03 三新化学工業株式会社 スルホニウム化合物の製造方法
US7667063B2 (en) * 2005-03-23 2010-02-23 Nichia Corporation Method for producing trialkyl gallium
JP4641839B2 (ja) * 2005-03-23 2011-03-02 セントラル硝子株式会社 ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法
JP4774770B2 (ja) * 2005-03-23 2011-09-14 日亜化学工業株式会社 トリアルキルガリウムの製造方法
EP2311788A1 (en) 2009-10-14 2011-04-20 Intitut Català d'Investigació Química (ICIQ) Process for the carboxylation of aryl halides with palladium catalysts
CN102211996A (zh) * 2011-05-13 2011-10-12 山东非金属材料研究所 一种2,5-二羟基对苯二甲酸的制备方法
CN102249901A (zh) * 2011-05-13 2011-11-23 山东非金属材料研究所 一种2,5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法
CN103387494B (zh) * 2012-05-10 2016-08-03 上海医药工业研究院 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法
WO2014207206A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Dpx Holdings B.V. Preparation of grignard reagents using a fluidized bed
CN107778167A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 江苏万隆科技有限公司 2‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酸的制备方法
CN107793308A (zh) * 2016-08-31 2018-03-13 江苏万隆科技有限公司 一种2‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酸的合成方法
CN107176908A (zh) * 2017-05-12 2017-09-19 江苏科菲特生化技术股份有限公司 一种2‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酰氯的合成方法
CN108929217B (zh) * 2017-05-26 2021-02-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法
CN111018693A (zh) * 2020-01-02 2020-04-17 西安正阳嘉禾化工科技有限公司 一种2-甲基-3-甲氧基苯甲酸及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5553240A (en) * 1978-10-17 1980-04-18 Nippon Kayaku Co Ltd Preparation of m-substituted benzoic acid
JPH09501443A (ja) * 1993-10-07 1997-02-10 アグーロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2511231A (en) * 1949-03-26 1950-06-13 Eastman Kodak Co 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography
HU182086B (en) * 1979-06-01 1983-12-28 Wellcome Found Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives
AU7821581A (en) * 1980-12-17 1982-06-24 Sterling Drug Inc. Substitution of aromatic organic compounds
GB2089672A (en) * 1980-12-17 1982-06-30 Sterwin Ag Processes for substitution of aromatic compounds
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61263955A (ja) * 1985-05-17 1986-11-21 Dainippon Ink & Chem Inc アルキニル安息香酸誘導体
DE3812175A1 (de) * 1988-04-13 1989-10-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden
JPH03135943A (ja) * 1989-10-20 1991-06-10 Showa Shell Sekiyu Kk ２―トリフルオロメチル―４―ヒドロキシ安息香酸
FR2669925B1 (fr) * 1990-11-30 1993-01-29 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de composes aromatiques polyalkoxyles.
US5530028A (en) * 1992-11-23 1996-06-25 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
JPH07242594A (ja) * 1994-03-04 1995-09-19 Asahi Glass Co Ltd ３−置換−２，４，５−トリハロゲノ安息香酸の製造方法
JP2912177B2 (ja) * 1995-01-10 1999-06-28 花王株式会社 アシルオキシ安息香酸又はその塩の製造法
US5792888A (en) * 1995-05-01 1998-08-11 Zeneca Limited Process for phosgenation in the presence of acetonitrile
US5917079A (en) * 1996-09-24 1999-06-29 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
US5712407A (en) * 1997-01-14 1998-01-27 Ppg Industries, Inc. Method for the preparation of alpha-chlorinated chloroformates
CA2313760A1 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Yusuke Hamada Process for preparing toluene derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5553240A (en) * 1978-10-17 1980-04-18 Nippon Kayaku Co Ltd Preparation of m-substituted benzoic acid
JPH09501443A (ja) * 1993-10-07 1997-02-10 アグーロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害物質

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012024712; ＳＥＬＬ，Ｍ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ　ｕｓｅｆｕｌ　ｍｏｎｏ-ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｄｉｈａｌｏａｒｅｎｅｓ　ｖｉａ　Ｒｉｅｋｅ　ｍｅｔａｌｓ' Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ．２４，　Ｎｏ．１６, 1994, ｐ．２３７９-８６ *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0941982A2 (en) 1999-09-15
JP4560609B2 (ja) 2010-10-13
CN1232018A (zh) 1999-10-20
AU1742799A (en) 1999-09-23
DE69907056T2 (de) 2003-11-06
KR19990046003A (ko) 1999-06-25
AU747349B2 (en) 2002-05-16
EP0941982B1 (en) 2003-04-23
BR9917810B1 (pt) 2011-12-13
EP0941982A3 (en) 1999-12-08
CN1095823C (zh) 2002-12-11
JP2010013464A (ja) 2010-01-21
BR9900974B1 (pt) 2011-04-19
US6124500A (en) 2000-09-26
JPH11322664A (ja) 1999-11-24
JP5091929B2 (ja) 2012-12-05
BR9900974A (pt) 2000-05-30
TWI236467B (en) 2005-07-21
IL128693A0 (en) 2000-01-31
IL128693A (en) 2002-02-10
KR100603174B1 (ko) 2006-07-24
DE69907056D1 (de) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5091929B2 (ja) 安息香酸類の製造方法
US5917079A (en) Process for synthesizing benzoic acids
JPH02212475A (ja) ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法
JP2001081065A (ja) ［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−酢酸及びそのアルキルエステル及びジアルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−マロネートを製造する方法
US5965766A (en) Process for synthesizing benzoic acids
JP2566977B2 (ja) ２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法
JPH0770037A (ja) シアノアシルシクロプロパン化合物の製造方法とそれに用いる２−シアノアシル−４−ブタノリド化合物
JPH05155881A (ja) ２−置換ベンゾ［ｂチオフェンおよびその中間体の製造方法
JP2804559B2 (ja) ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法
JP3545466B2 (ja) ジヒドロクロマンカルボン酸類及びその製造方法
TWI796463B (zh) 製備2,6-二烷基苯基乙酸之方法
JP2600327B2 (ja) 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法
JP4251508B2 (ja) 酸塩化物化合物の製造方法
JP2002179612A (ja) ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法
JPH09183749A (ja) ３，３−ジオキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸誘導体
JPH0511110B2 (ja)
JP4171965B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
JP2816855B2 (ja) ピリジン―２，３―ジカルボン酸誘導体の製造方法
KR800000746B1 (ko) 5-설파모일-안트라닐산의 제조방법
MXPA99002227A (en) Process to synthesize benzoi acids
JPH0372054B2 (ja)
JPH05246981A (ja) アリールジアルキルチオカルバマート、２−メルカプトベンズアルデヒドおよび２−置換ベンゾ［ｂチオフェンの製造方法
JPH11158114A (ja) １−ヘキサデシルオキシ−４−ピバロイルオキシベンゼン誘導体の製造方法
JPH05255183A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPS6251941B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131009

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131022

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140318

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20141028