CN103387494B - 制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备式(2)化合物的方法，其特征在于，在极性非质子性溶剂中，使直链或环状胺与式(1)

Description

制备2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及制备中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的新方法。
背景技术
2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸是制备胃动力药物N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐(Acotiamidehydrochloride，Z-338)的重要中间体，其合成具有重要经济价值。
中国专利申请CN200580028537描述了2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的制备方法：
使用路易斯酸如三氟化硼乙醚AlCl3等作为选择性脱甲基试剂，以酯系、酮系、酰胺系溶剂为溶剂，在碱金属溴化物或碱金属碘化物存在下，与2，4，5-三甲基苯甲酸反应得到。该方法所用三氟化硼乙醚价格较贵，易分解，且挥发性强不利于劳动保护，金属路易斯酸则有环境问题，不宜工业化生产。
发明内容
基于如上所存在的缺点，我们对2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的制备方法进行了改进。将原料2，4，5-三甲氧基苯甲酸置于极性非质子溶剂中，加入直链或环状胺进行反应，即可得到中间体2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸。本发明方法收率较高，且成本低廉，操作简单，适宜工业生产。
因此，本发明提供制备式(2)化合物
的方法，其特征在于，在极性非质子性溶剂中，使直链或环状胺与式(1)
化合物进行反应。
根据本发明一个优选的实施方式，所述直链或环状胺优选哌嗪、吗啉或哌啶，更优选哌嗪。
根据本发明一个优选的实施方式，所述极性非质子溶剂主要选自酰胺系溶剂或二甲亚砜，所述酰胺系溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺。
根据本发明一个优选的实施方式，所述反应使用的温度为130-150℃，优选在150℃反应。
根据本发明一个优选的实施方式，所述直链或环状胺与式(2)的投料重量比为1∶1至7∶1，并优选6∶1。
因此本发明所述用于制备2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的新方法主要包括在极性非质子性溶剂中，2，4，5-三甲氧基苯甲酸在脱甲基试剂直链或环状胺的存在下，选择性脱除2位甲基得2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的步骤。
本方法操作简单，反应时间短，收率高且反应得区域选择性好，所得产品易于纯化，杂质少，此外所用试剂价格低廉成本较低，与其他方法相比更适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸的质谱图。
具体实施方式
实施例1
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g，哌嗪5.45g悬浮于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌2小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.81g收率95.3％。M+199，M+Na+221。
实施例2
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g，哌嗪5.45g悬浮于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，于140℃加热搅拌1小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.4g收率75％。
实施例3
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g与吗啉5.5g悬浮于N，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌3小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.5g收率80％。
实施例4
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g与哌啶5.4g悬浮于N，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌4小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.6g收率85.7％。
实施例5
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g与N，N′-二甲基乙二胺5.5g悬浮于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌2小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.46g收率78％。
实施例6
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g与哌嗪2.5g悬浮于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌2小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.1g收率59％。
实施例7
N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g，哌嗪5.45g悬浮于10mlDMSO中，于150℃加热搅拌2小时，停止反应。70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重。调节PH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得产品1.25g收率67％。

Claims (1)

1.制备式(2)化合物的方法，
其特征在于，在N2气流下，使2，4，5-三甲氧基苯甲酸2.0g，哌嗪5.45g悬浮于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，于150℃加热搅拌2小时，停止反应，70℃水泵旋蒸至恒重，再以油泵旋蒸至恒重，调节pH，常温搅拌过夜，抽滤，减压干燥得式(2)化合物1.81g。
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