CN1232018A - 苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

取代或未取代的二卤苯在有或无催化剂存在下进行亲核取代反应,生成格利雅反应中间体和随后羧基化格利雅反应中间体。尤其是本发明提出了一个方法,即从1－取代2,6－二卤苯生成取代或未取代的羟基苯甲酸,烷酰氧基苯甲酸,甲酰氧基苯甲酸和烷氧基苯甲酸。本发明也提供一个用光气做淬灭剂,直接从格利雅试剂生成酰基氯的方法。

Description

苯甲酸的合成方法
本发明涉及其芳香环有烷氧基，羟基，甲酰氧基或烷酰氧基的芳香酸或芳香酸酰氯的合成方法。
具体讲，芳香环上带有烷氧基，羟基，甲酰氧基或烷酰氧基取代基的苯甲酸用于多种商业应用，包括农业和医药化学制造。在许多情况中，利用芳香酸酰氯合成酰胺或酰肼尤其便利，酰胺或酰肼对于上述化学品是很有用的。虽然许多合成路线是熟知的，例如US5,530,028描述的那样，氨基取代的苯甲酸或酯利用重氮化反应可以生成烷氧基或羟基取代的苯甲酸或酯，或如M.S.Carpenter et al.于J.Org.Chem.20(4),401-411(1955)中所述，3-甲氧基-2-甲基苯基氰水解生成3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，为了以低成本和高纯度提供这类酸，在工艺上要求较少的步骤和操作。另外，即使向AU-A-12496/83描述的那样，利用格利雅反应条件将6-氯-2-甲氧基甲苯转化成3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，在实例中给出的产出率比本发明包括的格利雅反应产率低。因此，本发明对合成需求的苯甲酸提出了一个先进的合成路线。
另外，我们已发现光气(碳酰氯)可以用作格利雅试剂的淬灭剂，直接提供苯甲酰氯，不必首先分离苯甲酸，然后，使用亚硫酰(二)氯，氯化磷或其他氯化剂将其氯化，并且随后处理副产品硫或磷副产物的问题。
本发明的一个实施方案提出了式(Ⅲ)化合物的合成方法，包括的步骤是：
(ⅰ)式(Ⅰ)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下进行应生成式(Ⅱa)化合物
(ⅱ)在无水条件下，(Ⅱa)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅱb)中间体化合物
Figure A9910291400182
和(ⅲ)式(Ⅱb)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400183
其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
这个实施方案进一步提出了式(Ⅳ)化合物的制备方法，包括的附加步骤是：
(ⅳ)使用醚裂解试剂水解式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400191
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
这个实施方案进一步提出了式(Ⅴ)化合物的制备方法，包括的第二个附加步骤是：
(ⅴ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应
Figure A9910291400201
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子，(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
这个实施方案进一步包括了所有前述的生成式(Ⅲ),(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的方法步骤，其中起始原材料是式(Ⅱa)化合物而不是式(Ⅰ)化合物。在所有情况下，式(Ⅲ)化合物能转化成相应的酸酰氯(Ⅶ)，如果需要，可使用本领域普通技术人员熟知的试剂，例如，亚硫酰(二)氯：
Figure A9910291400202
在本发明的第二个实施方案中，如本方法的步骤，格利雅反应可方便应用于式(Ⅰ)化合物。因此，第二个实施方案提出了式(Ⅲ)化合物的合成方法，包括的步骤是：
(ⅰ)在无水条件下，式(Ⅰ)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅵa)中间体化合物
(ⅱ)式(Ⅵa)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅵb)化合物
Figure A9910291400212
和
(ⅲ)式(Ⅵb)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下，反应生成式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400213
其中
每一个X独立地是氯、溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
第二个实施方案进一步提出了式(Ⅳ)化合物的制备方法，包括的附加步骤是：
(ⅳ)使用醚裂解试剂水解式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400221
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
第二个实施方案更进一步提出了式(Ⅴ)化合物的制备方法，包括的第二附加步骤是：
(ⅴ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应
Figure A9910291400231
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子或(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
本发明第二个实施方案变异情况中，式(Ⅳ)化合物直接从式(Ⅵb)化合物生成。因此，第二个实施方案变异情况提出了式(Ⅳ)化合物的制备方法，包括的步骤是：
(ⅰ)在无水条件下，式(Ⅰ)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅵa)中间体化合物
Figure A9910291400232
(ⅱ)式(Ⅵa)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅵb)化合物
Figure A9910291400241
和
(ⅲ)式(Ⅵb)化合物和氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或它们的混合物，在有或无含铜催化剂存在下反应生成式(Ⅳ)化合物
Figure A9910291400242
其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
第二个实施方案的变异情况进一步提出了式(Ⅴ)化合物的制备方法，包括的附加步骤是：
(ⅳ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子，(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
本发明的第三个实施方案中，用光气做淬灭剂，格利雅反应可方便用于式(Ⅱ)化合物，直接生成式(Ⅶ)酸酰氯化合物。因此，第三个实施方案提出了式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括的步骤是：
(ⅰ)式(Ⅰ)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下反应生成式(Ⅱa)化合物
(ⅱ)在无水条件下，(Ⅱa)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅱb)中间体化合物
Figure A9910291400252
和
(ⅲ)式(Ⅱb)中间体化合物和光气反应，生成式(Ⅶ)化合物
Figure A9910291400261
其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
本发明的范围由下面的反应路线适宜地概括。
Figure A9910291400271
R是氢原子或(C1-C6)烷基；
R1是CHR2R3，芳基或芳基(C1-C2)烷基；
R2和R3彼此独立地是氢原子或(C1-C2)烷基，或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基；
R4是(C1-C3)烷基。
更优选的方法中，其中每一个X是氯，R是氢原子或(C1-C3)烷基，R1是CHR2R3,R2和R3彼此独立地是氢原子或(C1-C2)烷基，并且R4是(C1-C2)烷基。
在最优选的方法中，其中R是甲基或乙基，R2是氢原子，R3是氢原子或甲基，并且R4是甲基。
本发明的第四个实施方案中提出了一种方法，即用光气淬灭式(Ⅷ)格利雅试剂，直接生成式(Ⅸ)酰氯   (Ⅷ)               (Ⅸ)其中R10是从烷基，芳基，和芳烷基中选择的有机基，并且X是氯，溴或碘。
如这里使用的，术语“烷基”是指直链或支链的脂肪族碳氢链，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基和正己基。
术语“烷氧基”是指直链或支链的脂肪族碳氢链连接一个氧原子，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基等。
术语“芳基”是指芳香环系统，例如，苯基，1-萘基，2-萘基等，它们可以被一个或多个烷基和卤素取代。
术语“芳烷基”是指一个苯基连接一个亚烷基，例如，苯基，苯乙基等，其芳基部分可以被一个或多个烷基和卤素取代。
术语“杂芳基”是指芳香杂环基团。杂芳基和其它基团的杂芳基部分，例如，杂芳基烷基，典型地是含一个或多个氧，氮或硫原子的5或6成员芳香环，且它们可以稠合到一个或多个其它的芳香环，杂芳香环或杂环上，如苯环。杂芳基的实例包括，但不限于噻蒽基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹唑啉基，丫啶基，嘌呤基和喹喔啉基。
术语“杂芳烷基”是指一个杂芳基连接一个亚烷基，例如，糠基，噻吩甲基，烟碱基等。
术语“碱金属”是指锂，钾或钠原子。
术语“碱土金属”是指镁，钙，钡或锶原子。
单烷氧化反应或单芳氧化反应，被使用在由式(Ⅰ)化合物转化成式(Ⅱa)化合物或由式(Ⅵb)化合物转化成式(Ⅲ)化合物，反应可用也可不用催化。如果没使用催化剂，优选溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。当使用催化剂时，适宜使用含铜(Ⅰ)催化剂，包括：氯化亚铜(Ⅰ)，溴化亚铜(Ⅰ)，碘化亚铜(Ⅰ)，氰化亚铜(Ⅰ)，氯化铜(Ⅱ)，氧化铜(Ⅱ)，硫酸铜(Ⅱ)和元素铜。氰化亚铜(Ⅰ)是优选催化剂。含铜催化剂可以有许多形式，如粉末，或尤其是沉积在载体上的铜，其中铜粉是优选催化剂。当催化剂被使用时，基于式(Ⅰ)和(Ⅵb)化合物，使用比率是从百分之0.1mol到百分之100mol，优选使用比率是从百分之0.5mol到百分之25moL，更优选使用比率是从百分之1mol到百分之10moL。
有许多适宜的载体被用于支撑铜催化剂，包括但不限于二氧化硅，碳，铝，碳酸钙等。
适宜的碱金属或碱土金属醇盐试剂，用于转化从式(Ⅰ)到式(Ⅱa)化合物，或从式(Ⅵb)到式(Ⅲ)化合物，包括但不限于甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，甲醇镁，甲醇钡，乙醇钙，乙醇锶等。相似地，适宜的碱金属或碱土金属酚盐，包括：苯酚钠，苯酚钾，苯酚锂，苯酚钙，苯酚镁等。适宜的碱金属或碱土金属芳烷醇盐，包括：苯甲醇钠，苯甲醇钙等。适宜的碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，包括噻吩钾等。碱金属或碱土金属醇盐，酚盐，芳烷醇盐和杂芳基烷醇盐通常使用的量，基于卤素取代的芳香化合物，是从大约百分之100mol到百分之200mol。
本发明的方法准许选择性置换式(Ⅰ)化合物芳香环上的单个卤基团，取代基是烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基。如作为实施方案，本发明能单烷氧基化，单芳氧基化，单芳基烷氧基化或单杂芳基烷氧基化1-烷基-2,6-二卤代苯成为1-烷基-6-(烷氧基或芳氧基或芳基烷氧基或杂芳基烷氧基)-2-卤代苯，选择率大于80％，使用优选的条件，选择率大于85％，使用更优选的条件，选择率大于90％。如本领域普通技术人员公知的，高选择率常常是在低转化率下获得。例如，当2,6-二氯甲苯和甲醇盐反应时，在70％的转化率下，6-氯-2-甲氧基甲苯的选择率大于99％，当转化率增至93％时，选择率降至95％。
如果适宜的溶剂或溶剂的混合物被使用，置换单个卤反应的比率将增强。二甲基甲酰胺(DMF),DMSO,1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，硫酸二甲酯(DMS)，乙酸乙酯和适宜的醇，如甲醇和乙醇是优选溶剂，DMSO和NMP是更优选溶剂。DMSO是最优选溶剂。反应温度通常在65℃到160℃，优选是高于90℃下进行。
式(Ⅵb)化合物转化成式(Ⅳ)化合物实行的方法条件，除用氢氧化物代替了有机氧化物以外，通常在类似于式(Ⅰ)化合物转化成式(Ⅱa)化合物，或式(Ⅵb)化合物转化成式(Ⅲ)化合物的条件下进行。极性溶剂，例如DMSO,NMP,DMF，甲醇和乙醇或它们的混合物，能被用来溶解所有试剂。优选溶剂是DMSO和NMP。有或没有铜催化剂反应都能进行。含铜催化剂包括：氰化亚铜，溴化亚铜和其它亚铜盐。氢氧化物可以有任何所需的金属反离子。优选是锂，钠，钾或它们的混合物。对添加的试剂等级不是关键因素。反应温度通常是100℃-160℃，优选是140℃-160℃。
格利雅反应在无水条件下进行，它们既可用于式(Ⅱa)的芳基卤化合物转化成式(Ⅱb)的格利雅中间体化合物，也可用于式(Ⅰ)的芳基二卤化合物转化成式(Ⅵa)的单格利雅中间体化合物，它们都是在无水条件下进行。水的存在能很快减少形成所需求的产品，因为水和格利雅中间体反应生成1,2-二取代苯：
反应的一个便利温度是芳基卤和加入溶剂后混合物的回流温度。从大约60℃到大约115℃的温度被优选。压力通常用便利的环境压力，如果要求，由反应升温而出现的高大气压力也可被使用。因为芳基卤的化学性质，反应时间比常使用的形成格利雅试剂的时间稍长。无论怎样，从式(Ⅰ)化合物形成单格利雅盐(Ⅵa)比从式(Ⅱa)化合物形成格利雅盐(Ⅱb)是更容易的。为了得到一个高转化率的格利雅中间体，反应时间常常是从大约5小时到大约24小时，优选从大约7小时到大约10小时。为了易于反应，金属镁表面上将去除形成的氧化镁。过量的镁常常被使用在相关的芳基卤。在分批法中，每当量的芳基卤使用的镁，是从大约1％到大约50％过量，优选是从大约5％到大约20％过量。使用的溶剂通常是醚，虽然芳香烃如甲苯或二甲苯也能被使用，如果需要，包括醚和芳香烃的混合溶剂能被使用。优选的醚是含6-12个碳原子的醚如2-正丁基醚，多氧醚如二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)，或环醚如四氢呋喃(THF)。THF是优选溶剂。使用的溶剂量不是太重要的，基于芳基卤的当量，它可以是从大约1到大约10当量。当芳基氯，例如，6-氯-2-甲氧基甲苯或2,6-二氯甲苯被使用时，小量的引发剂，如1,2-二溴乙烷，烷基碘或烷基溴也可以加入到反应物中，以便减少反应开始的时间。通常基于芳基卤，引发剂使用的当量从大约0.01到大约0.05是充分的。另外，在分批法中，来自先前批的小量的格利雅中间体(一个活性过剩物)能被用做引发剂。也可使用另一个方法，即将式(Ⅰ)或式(Ⅱa)的芳基卤溶液通过镁粒子的柱子，连续产生格利雅试剂溶液。
羧基化反应跟随着水解反应，既可以是式(Ⅱb)化合物转化成式(Ⅲ)化合物，也可以是式(Ⅵa)化合物转化成式(Ⅵb)化合物。羧化反应本身也要求在无水条件下进行，以便避免如前所述的副产物形成。反应能使用任何来源的无水二氧化碳进行。即干的二氧化碳既可来自刚瓶，也可来自升华干冰，可将其通过格利雅试剂溶液鼓泡。优选中等或低的二氧化碳流速。另外，格利雅试剂溶液也可以在无水条件下倾注在干冰上，或将干冰加入到格利雅试剂溶液中。进行反应的另一种方法是在最初形成格利雅试剂期间，维持二氧化碳的压力是常压或高于常压。相对于格利雅试剂过剩的二氧化碳可方便使用。因为显示在下面格利雅羧化盐
Figure A9910291400321
是相当粘且不溶的，为了获得搅拌能力，经常添加另外的无水溶剂到混合物中。如果反应保持冷却状态，那么要求的格利雅羧酸盐的收率将增大。优选的反应温度是大约0℃。反应时间依赖于二氧化碳导入速率，反应器特性，使用的溶剂，反应混合物的温度和式(Ⅵa)或式(Ⅱb)化合物的结构。无论怎样，无水二氧化碳被通入进格利雅试剂溶液时，反应时间通常优选是从大约30分钟到大约5小时。
所得到的格利雅羧酸盐使用水或液体酸水解易于生成式(Ⅲ)和式(Ⅵb)羧酸化合物，以本领域普通技术人员公知的方式进行。
使用光气做为格利雅淬灭剂，式(Ⅱa)化合物直接转化成式(Ⅶ)化合物，格利雅盐的生成由碘甲烷引发。其它的卤代烷也适宜作为引发剂，例如二溴乙烷。另外，由切割或磨碎金属镁以给出新表面也能引发反应。在反应淬灭之前，反应优选在同样材料上通过加入以前格利雅反应剩余物引发。格利雅生成反应是在从80℃到160℃的温度，优选是从90℃到115℃进行。
格利雅反应使用的溶剂必需在格利雅条件下不反应，并且稍有极性以溶解试剂，例如THF和其它的醚。溶液被获得之后，一个高沸点的惰性溶剂可被添加，以便提高温度，形成格利雅试剂。在这一点上适宜的溶剂包括：任何非反应性的烷烃，也可以是芳香烃化合物如甲苯。
光气可以在低于其沸点的任意温度时添加，或如果在添加光气期间容器准许加压，则可在较高温度下添加，或用一个很冷的冷凝器保持光气在反应器中。在标准大气压下，光气可在-30℃到30℃之间添加。当一个压力容器被使用时，高温是可接受的。
使用光气的化学计算量是：相对于生成的格利雅中间体是从1.1到10当量，优选是从1.1到3当量。
醚裂解反应可按照本领域普通技术人员已知反应进行。例如，通过加热式(Ⅲ)化合物和质子酸进行反应，质子酸例如是盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸或三氟乙酸，也可以使用路易斯酸，例如三氟化硼合乙醚，三氯化铝或氯化镁，也可以使用碱，如甲醇钠，吡啶或甲基胺，或使用强酸弱碱盐，如吡啶盐酸盐，生成羟基取代的式(Ⅳ)化合物。适宜的反应温度是从环境温度到200℃。
式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应生成式(Ⅴ)化合物的反应温度是从大约0℃到大约150℃，优选是从大约10℃到大约100℃，并且更优选是从大约15℃到大约75℃。不参与所需酯化反应的任何溶剂都是可接受的。有或没有催化剂加入酯化反应都能进行。当使用催化剂时，最通常选择的是叔胺，例如吡啶，喹啉，甲基吡啶，N-甲基吡咯，N-甲基吡咯烷或三烷基胺如三乙基胺。优选催化剂是吡啶和三乙基胺。
下面提供实施例和实验方法作为实践者的附加指导。实施例1：2,6-二氯甲苯(DCT)甲氧基化制备6-氯-2-甲氧基甲苯(MCT)
Figure A9910291400341
Me=甲基
向装有温度控制器，冷凝器，磁力搅拌器的500mL烧瓶中添加50g(0.31mol)的DCT，30g(0.41mol)的95％的甲醇钾和25g的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在100℃混合物被搅拌2小时，然后在120℃搅拌18小时，然后添加(10g,0.08mol)硫酸二甲酯，继续在120℃搅拌5小时。冷却混合物至室温，过滤。滤饼用(3×65mL)异丙醇清洗。合并滤液和洗液，分析显示有40g的MCT产生。产率：82％。实施例2：DCT在DMF中使用氰化亚铜甲氧基化
向装有温度控制器，冷凝器，磁力搅拌器的25mL烧瓶中添加2.00g(12.4mmol)的DCT,1.30g(24.1mmol)的甲醇钠，0.10g(1.2mmol)的氰化亚铜和10.0g的DMF。混合物被加热到120℃，并且在氮气氛下搅拌，进行气相色谱分析显示，17小时后MCT的产率是88.6％，有10.0％的DCT未反应。19小时后，MCT的产率增加到92.8％，仍有1.4％的DCT未反应。实施例3：DCT在DMF中使用氰化亚铜甲氧基化
向装有温度控制器，冷凝器，磁力搅拌器的25mL烧瓶中添加5.00g(31.0mmol)的DCT，2.00g(37.0mmol)的甲醇钠，0.15g(1.7mmol)的氰化亚铜和5.00g的DMF。混合物被加热到150℃，并且在氮气氛下搅拌，进行气相色谱分析显示，17小时后MCT的产率是64.8％，有28.1％的DCT未反应。26小时后，MCT的产率增加到76.0％，仍有16.3％的DCT未反应。实施例4：DCT在DMSO中使用氰化亚铜甲氧基化
向装有温度控制器，冷凝器，磁力搅拌器的25mL烧瓶中添加5.00g(31.0mmol)的DCT,2.00g(37.0mmol)的甲醇钠，0.15g(1.7mmol)的氰化亚铜和5.00g的DMSO。混合物被加热到140℃，并且在氮气氛下搅拌，进行气相色谱分析显示，6小时后MCT的产率是82.8％，有12.4％的DCT未反应。12小时后，MCT的产率增加到86.1％，仍有7.2％的DCT未反应。实施例5：DCT在甲醇中使用溴化亚铜甲氧基化
向装有温度计，冷凝器，磁力搅拌器的25mL烧瓶中添加2.00g(12.4mmol)的DCT,5.00g25％的甲醇钠溶液(甲醇，23.1mmol)，0.25g(1.7mmol)的溴化亚铜和0.44g的乙酸乙酯。混合物加热到回流，并且在氮气氛下搅拌，气相色谱分析显示，5小时后MCT的产率是7.3％，有92.1％的DCT未反应。24小时后，MCT的产率增加到25.2％，仍有65.2％的DCT未反应。实施例6：DCT在DMSO中的甲氧基化
实施例6A：向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加483g的DCT，193g的DMSO和154g的甲醇钠。混合物用氮气冲洗，混合物被加热到140℃-160℃，并且在氮气氛下搅拌。当DCT残余小于23％时，停止反应，通常要4-6小时。混合物使用10塔盘Oldershaw塔减压(15-20mmHg)蒸馏，大约300g蒸馏物被除去(釜的温度是100-120℃，头温度是75-100℃)。向釜中残余物中添加硫酸二甲酯(DMS,18g)，并且混合物在120℃反应l小时。400g水加入到烧瓶中，在75℃搅拌30分钟。相分离后，除去下面的水相并丢掉。粗产品被清洗，如果需要，可用稀释的过氧化氢溶液氧化任何不纯物并且清除异味。产品MCT可用蒸馏法收集，或干燥并用于后续格利雅反应。MCT基于DCT的消耗量的产率是大于94％。
上面的300g蒸馏物由DMSO(50-60％)，DCT(25-40％)和MCT(10-25％)组成，并且能循环使用，直接用于下批的甲基化反应。
实施例6B：同上述实例6A，不同点是甲醇钠分几部分添加，以便控制任何的放热。
实施例6C：同上述实例6A，不同点是反应将进行到DCT残余是6-10％。实施例7：DCT在DMSO中的甲氧基化
向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加483g的DCT,93g的DMSO和154g的甲醇钠。混合物用氮气冲洗，混合物被加热到140℃-160℃，并且在氮气氛下搅拌。当DCT残余小于23％时停止反应，通常要4-6小时。400g水添加到烧瓶中，并且在75℃搅拌30分钟。相分离后除去下面的水相并丢掉。产品重新用水清洗，粗产品用稀释的过氧化氢氧化任何不纯物并且清除异味。产品MCT可用蒸馏法收集，然后干燥并用于后续格利雅反应。实施例8：格利雅反应转化DCT为MMBA(3-甲氧基-2-甲基苯甲酸)
Figure A9910291400371
将装有温度计，冷凝器，氮气入口管，机械空气搅拌器的100mL四颈圆底烧瓶用干燥枪干燥，除去残留的水及水雾。所有用于反应的玻璃仪器使用前述干燥枪干燥。把镁加入到烧瓶中，并且镁和烧瓶重新用干燥枪干燥。40mL无水THF小心注射加入到烧瓶中，避免暴露给水。引发反应并且擦净镁的表面，加入几滴(ca.0.25mL)1,2-二溴乙烷，也加入正反面擦净(露出新表面)的两片镁。加入MCT时，使压力达到和加料漏斗平衡(加料漏斗预先干燥)。接近三分之一的MCT被添加到烧瓶中。然后，用干燥枪加热反应混合物至回流。这个过程被重复直到一种淡黄色反应液出现。然后烧瓶用油浴加热到70℃，保持MCT在20分钟内慢慢加入到烧瓶中。在生成格利雅试剂期间，反应保持在回流状态。MCT转化成格利雅试剂达到96％寸，时间大约是8小时。
8.5小时后，反应物用冰浴冷却，并且加入另外20mL无水THF。在一个1000mL的烧瓶中加入干冰片。干冰升华并通过一个含有硫酸钙的气体干燥塔。混合物在搅拌下通入二氧化碳鼓泡。当产物羧酸盐沉淀出后，反应物变的极度粘。二氧化碳被准许在大约2小时内通过烧瓶。
大约115mL水加入到羧酸盐混合物中，并且搅拌接近30分钟。用(3×50mL)乙酸乙酯进行萃取，以便清除任何保留的中性有机化合物。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)清洗，得到需要的产品。有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸出溶剂。水层和碳酸氢钠洗液都用浓盐酸酸化到pH=1。有一种白色固体在两层中沉淀出来。每一液层都分别用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。合并乙酸乙酯层，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，给出目标产品MMBA19.3g(81.8％的产率)，外观如一种米黄色固体(mp145-147℃)。
表1：实施例8的物料表
    组分   分子量   摩尔   当量   加入量
    镁     24.31  0.157    1.11   3.82gm
    THF(d 0.889)     72.11  0.493    3.47    40mL
    1,2-二溴乙烷    187.87  0.003   0.020   0.25mL
         MCT    156.61  0.142    1.00   22.2gm
   THF(第二次加入)     72.11  0.247    1.74    20mL
      二氧化碳     44.01
         水     18.02    115gm
      乙酸乙酯     88.11   3×50mL
  饱和碳酸氢钠溶液     84.01   3×50mL
    浓盐酸(12M)     36.46
第二次加入乙酸乙酯     88.11   3×100
第三次加入乙酸乙酯     88.11   3×100
    无水硫酸钠    142.04
实施例9：格利雅反应转化DCT(2,6-二氯甲苯)为CMBA(3-氯-2-甲基苯甲酸)
40gDCT添加到装有30g甲苯的烧瓶中。混合物用一个迪安-斯达克榻分水器共沸干燥。水被完全除掉后，溶液被冷却。
向装有温度计，冷凝器，氮气入口管，搅拌器的干燥的250mL四颈圆底烧瓶中添加6.6g镁，40mL无水四氢呋喃和40mL甲苯。加入1g碘乙烷，并且混合物在室温下搅拌30分钟。干燥的DCT甲苯溶液从上面加入，混合物加热到回流(100-115C)。4-5小时后，格利雅试剂被完全形成。
反应物用冰浴冷却，并且加入另外40mL无水THF。将固体二氧化碳升化，并通过含有硫酸钙的气体干燥塔，在搅拌下通入反应混合物中。当CMBA盐从溶液中沉淀出时，反应物变的极度粘。连续通入二氧化碳2小时。
加入230mL水，并且搅拌30分钟。用(100mL)乙酸乙酯进行萃取清除中性不纯物。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)萃取。碳酸氢钠液层和保留的液层合并，用浓盐酸酸化到pH=1。产生白色固体沉淀。浆液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。干燥乙酸乙酯层减压下清除溶剂，得到CMBA(mp 202-204℃)。实施例10：格利雅反应使DCT转化为CMBA
向装有温度计，冷凝器，氮气入口管，搅拌器的干燥的250mL四颈圆底烧瓶中添加6.6g镁，80mL无水四氢呋喃。加入1g碘乙烷，并且在室温下搅拌30分钟。添加干的DCT/THF(40g DCT在30mL THF中)溶液，并且混合物加热到回流(65-67℃)。4-8小时后，格利雅试剂被完全形成。
反应混合物用冰浴冷却，并且加入另外40mL无水THF。将固体二氧化碳升化，并通过含有硫酸钙的气体干燥塔，并且通入搅拌下的混合物中。当CMBA盐从溶液中沉淀出时，反应物将变粘。连续通入二氧化碳2小时。
加入230mL水，并且搅拌30分钟。用(100mL)乙酸乙酯进行萃取清除中性不纯物。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)萃取。碳酸氢钠液层和保留的水层合并，然后，用浓盐酸酸化到pH=1。产生白色固体沉淀。浆液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。干燥乙酸乙酯层，并在减压下清除溶剂，得到CMBA。实施例11：CMBA和甲醇钠反应生成MMBA
Figure A9910291400401
向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加450gCMBA,200gDMSO和285g的粉状甲醇钠，混合物用氮气冲洗，加热到140-160℃，并且在氮气氛下搅拌，当CMBA残余小于10％时，停止反应，通常要4-6小时。然后，混合物使用10塔盘Oldershaw塔减压(15-20mmHg)蒸馏，大约200g蒸馏物被除去。向釜中残余物中添加硫酸二甲酯(DMS,18g)，混合物在120℃(反应1小时。400mL水和400mL乙酸乙酯加入到烧瓶中，搅拌混合物。相分离后，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)萃取。合并水相，用浓盐酸酸化到pH=1，浆液再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液通过硫酸钠干燥。减压蒸馏蒸出溶剂，得到MMBA。实施例12：CMBA和甲醇钠反应生成MMBA
向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加450gCMBA,200gDMSO,13.5gCuBr和285g的粉状甲醇钠，混合物用氮气冲洗，然后，加热到140-160℃，并且在氮气氛下搅拌，当CMBA残余小于10％时，停止反应，通常要4-6小时。混合物使用10塔盘Oldershaw塔减压(15-20mmHg)蒸馏，大约200g蒸馏物被除去。向釜中残余物中添加硫酸二甲酯18g，混合物在120℃反应1小时。400mL水和400mL乙酸乙酯加入到烧瓶中，搅拌混合物。相分离后，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)萃取。合并水相，用浓盐酸酸化到pH=1。浆液再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液通过硫酸钠干燥。减压蒸馏蒸出溶剂，得到MMBA。实施例13：CMBA和氢氧化钠反应生成HMBA(3-羟基-2-甲基苯甲酸)
Figure A9910291400411
向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加450gCMBA,200gDMSO和247g的粉状氢氧化钠。混合物用氮气冲洗，然后加热到140-160℃，并且在氮气氛下搅拌，当CMBA残余小于10％时，停止混合物反应，通常要4-6小时。混合物使用10塔盘Oldershaw塔减压(15-20mmHg)蒸馏，大约200g蒸馏物被除去。冷至室温后，400mL水和400mL乙酸乙酯添加入到烧瓶中，搅拌混合物。相分离后，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液萃取(100mL)。合并水相，用浓盐酸酸化到pH=1。浆液再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，通过硫酸钠干燥。减压蒸馏清除溶剂，得到HMBA(熔点：126-132℃)。实施例14：CMBA和氢氧化钠反应生成HMBA
向装有回流冷凝器，机械搅拌器和温度控制器的三颈烧瓶中添加450gCMBA,200gDMSO,13.5gCuBr和247g的粉状氢氧化钠。混合物用氮气冲洗，加热到140-160℃，并且在氮气氛下搅拌，当CMBA残余小于10％时，停止反应，通常要4-6小时。混合物使用10塔盘Oldershaw塔减压(15-20mmHg)蒸馏，大约200g蒸馏物被除去。冷至室温后，400mL水和400mL乙酸乙酯添加入烧瓶中，搅拌混合物。相分离后，乙酸乙酯层用100mL饱和碳酸氢钠溶液萃取。合并水相，用浓盐酸酸化到pH=1。浆液再用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，通过硫酸钠干燥，减压蒸馏蒸出溶剂，得到HMBA。实施例15：MMBA转化成HMBA的方法
Figure A9910291400421
实施例15A：向一个20mL的耐压试管中添加0.50g(3.0mmol)的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和1.52g(9.0mmol,3.0当量)的氢溴酸。试管被封住，并油浴加热至170℃。混合物使用一个磁力搅拌器搅拌4小时。然后冷却到室温。部分反应物于真空下被汽提干燥，清除挥发组分。残余物经GC和NMR分析显示，纯3-羟基-2-甲基苯甲酸被获得。
实施例15B：向装有回流冷凝器，加热罩，涤气器，搅拌器和一个加料漏斗的500mL的三颈烧瓶中添加50g(0.30mol)MMBA和100g(1.67mol)冰醋酸。混合物加热到回流(110℃)，并搅拌至固体MMBA溶解。加料漏斗先加入152g的48％氢溴酸(0.90mol)，然后，在三小时内渐渐加入反应物中。混合物在回流状态下搅拌直至GC分析脱甲基化反应已完成。混合物在真空(110℃,100mmHg)下汽提干燥，得到粗HMBA。实施例16：HMBA转化成AMBA(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸)的方法
Figure A9910291400422
Ac=乙酰基
向装有回流冷凝器，热源，磁力搅拌器和一个加料漏斗的50mL的三颈烧瓶中添加5.00g(32.9mmol)3-羟基-2-甲基苯甲酸和10mL乙酸乙酯。混合物在30℃搅拌至固体HMBA溶解。7.50g(73.5mmol)乙酸酐在10分钟内通过加料漏斗添加到混合物中。反应物在50℃时搅拌30小时。在这时期末，混合物组分经GC分析显示(area％by FID):3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸93.32％,3-羟基-2-甲基苯甲酸0.13％。实例17：HMBA转化成AMBA的方法
向装有回流冷凝器，热源，磁力搅拌器和一个加料漏斗的100mL的三颈烧瓶中添加5.72g(37.6mmol)3-羟基-2-甲基苯甲酸，1.0g吡啶(12.6mmol)和20mL乙酸乙酯。混合物在环境温度搅拌至固体3-羟基-2-甲基苯甲酸溶解。4.80g(47.0mmol)乙酸酐在10分钟内通过加料漏斗添加到混合物中。混合物在30℃时搅拌3小时，在50℃时搅拌2小时。在这时期末，混合物组分经GC分析显示(area％by FID)：3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸96.52％,3-羟基-2-甲基苯甲酸0.52％。实施例18：MCT转化成MMBC(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯)的方法
Figure A9910291400431
实施例18A：44.4gMCT添加到装有30g甲苯的烧瓶中。混合物用一个迪安-斯达克榻分水器共沸干燥。水被完全除掉后，溶液被冷却。
向装有温度计，冷凝器，氮气入口管，搅拌器的干燥的250mL四颈圆底烧瓶中添加7.6g镁，40mL无水四氢呋喃和40mL甲苯。加入3.5g碘乙烷，并且混合物在室温下搅拌30分钟。干燥的MCT甲苯溶液从上面加入，混合物加热到回流(90-115℃)。8-10小时后，格利雅试剂被完全形成。格利雅试剂被一个气密注射器吸出，转移到加料漏斗，加料漏斗连接着含有50mL甲苯和30g光气的烧瓶。格利雅试剂在15-30℃，通过30分钟滴加入光气溶液中，搅拌4小时。反应混合物被过滤，蒸馏滤液回收溶剂，然后得到MMBC(大于30％产率)。
实施例18B：除去使用33g光气以外，同实施例18A一样。MMBC产率大于30％。
实施例18C：除去格利雅混合物在0-10℃时添加光气以外，同实施例18A一样，MMBC产率大于30％。
实施例18D：除去使用41g光气以外，同实例18A一样。格利雅混合物在-10℃时添加到光气中。MMBC产率大于40％。
实施例18E：除去使用60g光气以外，同实例18A一样，格利雅混合物在-20℃时添加到光气中。MMBC产率大于40％。

Claims (59)

1．式(Ⅲ)化合物的合成方法，包括的步骤是：
(ⅰ)式(Ⅰ)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下进行应生成式(Ⅱa)化合物
Figure A9910291400021
(ⅱ)在无水条件下，(Ⅱa)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅱb)中间体化合物
和(ⅲ)式(Ⅱb)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400023
其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
2．按照权利要求1的方法，其中
每一个X独立地是氯或溴；
R是氢原子，(C1-C6)烷基；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。
3．按照权利要求2的方法，其中每一个X是氯；R是氢原子或(C1-C3)烷基；R1是CHR2R3，并且R2和R3是彼此独立的氢原子或(C1-C2)烷基。
4．按照权利要求3的方法，其中R是甲基或乙基；R2是氢原子；R3是氢原子或甲基。
5．按照权利要求1的方法，制备式(Ⅳ)化合物，包括的附加步骤是：
(ⅳ)使用醚裂解试剂水解式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400041
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
6．按照权利要求5的方法，其中
R是氢原子或(C1-C6)烷基；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。
7．按照权利要求6的方法，其中R是氢原子或(C1-C3)烷基；R1是CHR2R3，并且R2和R3是彼此独立的氢原子或(C1-C2)烷基。
8．按照权利要求7的方法，其中R是甲基或乙基；R2是氢原子；R3是氢原子或甲基。
9．按照权利要求5的方法，制备式(Ⅴ)化合物，包括进一步的附加步骤是：
(ⅴ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应
Figure A9910291400051
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子或(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
10．按照权利要求9的方法，其中
R是氢原子或(C1-C6)烷基；并且R4是(C1-C3)烷基。
11．按照权利要求10的方法，其中R是氢原子或(C1-C3)烷基；并且R4是(C1-C2)烷基。
12．按照权利要求11的方法，其中R是甲基或乙基；R4是甲基。
13．式(Ⅲ)化合物的合成方法，包括的步骤是：
(ⅰ)在无水条件下，式(Ⅰ)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅵa)中间体化合物
(ⅱ)式(Ⅵa)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅵb)化合物
和
(ⅲ)式(Ⅵb)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下反应生成式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400063
其中
每个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
14．按照权利要求13的方法，其中
每个X独立地是氯或溴；
R是氢原子或(C1-C6)烷基；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C2)烷基或甲氧基取代的(C1-C2)烷基。
15．按照权利要求14的方法，其中每个X是氯；R是氢原子或(C1-C3)烷基；R1是CHR2R3；并且R2和R3是彼此独立的氢原子或(C1-C2)烷基。
16．按照权利要求15的方法，其中R是甲基或乙基；R2是氢原子；R3是氢原子或甲基。
17．按照权利要求13的方法，制备式(Ⅳ)化合物，包括的附加步骤是：
(ⅳ)使用醚裂解试剂水解式(Ⅲ)化合物
Figure A9910291400071
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
18．按照权利要求17的方法，其中R是氢原子或(C1-C6)烷基；R1是CHR2R3，芳基或芳基(C1-C2)烷基；R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。
19．按照权利要求18的方法，其中R是氢原子或(C1-C3)烷基；R1是CHR2R3，并且R2和R3是彼此独立的氢原子或(C1-C2)烷基。
20．按照权利要求19的方法，其中R是甲基或乙基；R2是氢原子；R3是氢原子或甲基。
21．按照权利要求17的方法，制备式(Ⅴ)化合物，包括的附加步骤是：
(ⅴ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应
Figure A9910291400081
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子或(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
22．按照权利要求21的方法，其中R是氢原子或(C1-C6)烷基；并且R4是(C1-C3)烷基。
23．按照权利要求22的方法，其中R是氢原子或(C1-C3)烷基；R4是(C1-C2)烷基。
24．按照权利要求23的方法，其中R是甲基或乙基；R4是甲基。
25．式(Ⅳ)化合物的制备方法，包括的步骤是：
(ⅰ)在无水条件下，式(Ⅰ)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅵa)中间体化合物
Figure A9910291400091
(ⅱ)式(Ⅵa)中间体化合物和二氧化碳反应，水解后生成式(Ⅵb)化合物
Figure A9910291400092
和
(ⅲ)式(Ⅵb)化合物和氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或它们的混合物，在有或无含铜催化剂存在下反应生成式(Ⅳ)化合物
Figure A9910291400101
其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择。
26．按照权利要求25的方法，其中
每个X独立地是氯或溴；并且
R是氢原子或(C1-C6)烷基。
27．按照权利要求26的方法，其中
每个X是氯；R是氢原子或(C1-C3)烷基。
28．按照权利要求27的方法，其中R是甲基或乙基。
29．按照权利要求25的方法，制备式(Ⅴ)化合物，包括的附加步骤是：
(ⅳ)式(Ⅳ)化合物和有机酸酐反应
Figure A9910291400111
其中
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R4是氢原子或(C1-C3)烷基；
有机酸酐是甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐。
30．按照权利要求29的方法，其中
R是氢原子或(C1-C6)烷基；并且R4是(C1-C3)烷基。
31．按照权利要求30的方法，其中
R是氢原子或(C1-C3)烷基；并且R4是(C1-C2)烷基。
32．按照权利要求31的方法，其中R是甲基或乙基；R4是甲基。
33．式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括的步骤是：
(ⅰ)式(Ⅰ)化合物和碱金属或碱土金属醇盐，碱金属或碱土金属酚盐，碱金属或碱土金属芳基烷醇盐，或碱金属或碱土金属杂芳基烷醇盐，在有或无含铜催化剂存在下反应生成式(Ⅱa)化合物
Figure A9910291400121
(ⅱ)在无水条件下，(Ⅱa)化合物和金属镁反应，生成式(Ⅱb)中间体化合物
Figure A9910291400122
和(ⅲ)式(Ⅱb)中间体化合物和光气反应，生成式(Ⅶ)化合物其中
每一个X独立地是氯，溴或碘；
R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1到3个取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基，取代基分别从(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中选择；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
34．按照权利要求33的方法，其中
每个X独立地是氯或溴；
R是氢原子或(C1-C6)烷基；
R1是CHR2R3，芳基或芳基(C1-C2)烷基；
R2和R3是彼此独立的氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。
35．按照权利要求34的方法，其中
每个X是氯；R是氢原子或(C1-C3)烷基；R1是CHR2R3,R2和R3是彼此独立的氢原子或(C1-C2)烷基。
36．按照权利要求35的方法，其中R是甲基或乙基；R2是氢原子；R3是氢原子或甲基。
37．用光气淬灭式(Ⅷ)格利雅试剂，直接生成(Ⅸ)酰基氯的方法
 (Ⅷ)              (Ⅸ)
其中，R10是从烷基，芳基和芳烷基中选择的有机基，并且X是氯，溴或碘。
38．按照权利要求1的步骤(ⅰ)，权利要求13的步骤(ⅲ)或权利要求25的步骤(ⅲ)中的任何一个步骤的方法，其中任选的含铜催化剂是：CuCl,CuBr,CuI,CuCN,CuC2,CuO,CuSO4或元素铜。
39．按照权利要求38的方法，其中含铜催化剂是CuCN。
40．按照权利要求38的方法，其中含铜催化剂的数量是从百分之0.1mol到百分之100mol.。
41．按照权利要求38的方法，进一步包括使用一种溶剂。
42．按照权利要求41的方法，其中溶剂是二甲亚砜，二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，硫酸二甲酯，乙酸乙酯，甲醇或乙醇。
43．按照权利要求42的方法，其中溶剂是二甲亚砜。
44．按照权利要求43的方法，其中催化剂不是必需的。
45．按照权利要求1的步骤(ⅱ)，权利要求13的步骤(ⅰ)，权利要求25的步骤(ⅰ)或权利要求33的步骤(ⅱ)中的任何一个步骤的方法，其中温度是从大约60℃到大约115℃，压力为环境压力，并且反应时间是从大约5小时到大约24小时。
46．按照权利要求45的方法，其中使用的溶剂是醚，芳香烃或它们的混合物。
47．按照权利要求46的方法，其中醚可以是含6-12个碳原子的醚，多氧醚，或是环醚。
48．按照权利要求47的方法，其中醚是二正丁醚，二甘醇二甲醚或四氢呋喃。
49．按照权利要求1,13或25中的任何一项的方法，其中羧基化反应步骤是将来自钢瓶或升华干冰的干燥二氧化碳通入格利雅溶液中进行，或在无水条件下将格利雅溶液倾倒在干冰上，或添加无水干冰到格利雅溶液中，或者在最初格利雅中间体形成其间保持二氧化碳气的压力在大气压力下或高于大气压力。
50．按照权利要求5或17中的方法，其中步骤(ⅳ)醚裂解反应时，使用盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，三氟乙酸，三氯化铝，氯化镁，三氟化硼合乙醚，甲醇钠，吡啶，甲基胺或吡啶盐酸盐。
51．按照权利要求9或21的步骤(ⅴ)，权利要求29的步骤(ⅳ)要求的方法，其中反应温度是从大约0℃到大约150℃。
52．按照权利要求51的方法，进一步包括使用酯化催化剂。
53．按照权利要求52的方法，其中酯化催化剂是吡啶，喹啉，甲基吡啶，N-甲基吡咯，N-甲基吡咯烷或三烷基胺。
54．按照权利要求53的方法，其中催化剂是吡啶或三乙基胺。
55．按照权利要求1,13,25或33中的任何一项的方法，其中引发剂存在于形成格利雅中间体的反应混合物中。
56．按照权利要求55的方法，其中引发剂是1,2-二溴乙烷，烷基碘，烷基溴或活性剩余物。
57．按照权利要求1,13,25或33中的任何一项的方法，其中格利雅中间体以连续方式形成，即由式(Ⅱa)芳卤的溶液通过一个金属镁颗粒的柱子。
58．按照权利要求33的方法，其中光气加入到格利雅中间体中，温度是从大约-30℃到大约30℃，压力是环境压力。
59．按照权利要求33的方法，其中每当量的格利雅中间体添加1.1到10当量光气。
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