TWI236467B - Process for synthesizing benzoic acids - Google Patents

Description

1236467 A7 ___ B7 ' 1"" ' 111 1 " 1 1 _ —— — 五、發明説明（]) ^ 本發明係關於一種製造芳族幾酸類或醯氯類之方法，其 於芳香環上含有一個烷氧基、羥基、甲醯氧基或垸醯氧基 取代基。 特別芳香環上帶有烷氧基、羥基、甲醯氧基或垸醯氧基 取代基之苯甲酸類用於多種商業用途包括製造農用及醫藥 化學品。許多情況下，使用醯氯類可特別方便地用於形成 酉盛胺類或醯胼類其可用於此等化學品。雖然已知多種路 徑，例如將胺基取代苯甲酸或酯使用重氮化反應轉成烷氧 或羥取代苯甲酸或酯，如述於US 5,53〇,〇28 ;或將3_甲氧-2-甲基苯甲腈水解成爲3·甲氧—2·甲基苯甲酸，如述於M s

Carpenter et al· in J· 〇rg· Chem· 20 (4)，401-411 (1955)，但 仍然需要於需要較少步驟或操作數目之製程以較低成本及 較高純度提供此等酸。此外即使6_氯_2_甲氧甲苯使用葛麗 亞反應條件轉成3-甲氧-2-甲基苯甲酸述於au_a_ 12496/83，實例之產率仍比本發明包含葛麗亞反應之產率 低。如此本發明提供一種優異地生產預定苯甲酸類之路 徑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此外，發明人發現光氣可用作葛麗亞試劑之淬熄劑而直 接提供苯甲醯氯，無須首先分離苯甲酸，隨後使用亞磺醯 氯、磷醯氯或其它氯化劑氯化之，繼之而來的硫或磷副產 物棄置問題。 本發明（一具體例提供一種製備式化合物之方法， 包含下列步驟 (1)式（I)化合物與鹼或鹼土烷氧化物，鹼或鹼土芳氧 -4- 1236467 A7 B7 五、發明説明（ 2 化物，鹼或鹼土芳基烷氧化物，或鹼或鹼土雜芳基烷氧化 物，選擇性於含銅催化劑存在下反應生成式（Ila)化合物

R

R

X

X R1(X' (I) (Ha) (ii)式（Ila)化合物與鎂金屬使用無水條件反應生成式 (lib )中間化合物

R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 鎂金屬、 • T 溶劑及選擇 ‘ / 性引發劑 .々 (Ha)

MgX (lib) 及 (iii)式（lib)與二氧化碳反應而於水解後生成式（III)化 合物

R

R 訂

R10,

,MgX 1 · C〇2

XOOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.水解 (III) (lib) 其中 各個X分別爲氯，溴或碘； R爲氫原子，（CVC6)烷基，芳基，芳基（CVC2)烷基，雜 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1236467 Α7 Β7 五 、發明説明（ 3 方基或雜芳基（CVC2)烷基；或（Cl_c0)烷基，芳基，芳基 (Ci-CJ烷基，雜芳基或雜芳基（Ci_C2)烷基以一至三個分 別選自（Ci-C3)烷基及（CrC3)烷氧基之取代基取代； R爲chr2r3，芳基，芳基（Cl_C2)烷基或雜芳基（Ci_C2) 烷基；或芳基，芳基（C^C2)烷基或雜芳基（Cl_C2)烷基以 —至三個分別選自（Ci-C3)烷基及（Cl-C3)烷氧基之取代基 取代；及 R2及R3各自分別爲氫原子，（Cl-C5)烷基或（Ci_C3)烷基以 (C^cj烷氧基取代。 本具體例進一步提供一種製備式（IV)化合物之方法，包 含下述額外步驟 (iv)使用醚割裂劑水解式（m )化合物

R

COOH

R

COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (III) (IV)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R爲氫原子，（CVC6)烷基，芳基，芳基（(VC2)烷基，雜 芳基或雜芳基（CVC2)烷基；或（CVC6)烷基，芳基，芳基 (Ci-C2) fe基，雜芳基或雜芳基（Ci-C2)燒基以一至三個分 別選自（C^Cs)烷基及（CrCs)烷氧基之取代基取代； R1爲CHR2R3，芳基，芳基（Cl_C2)烷基或雜芳基（Ci_c2) 虎基；或芳基，芳基（C^Cd烷基或雜芳基（CrCJ烷基以 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1236467 Α7 Β7 五、發明説明（ 4 一至三個分別選自（Ci-CJ烷基及（Ci-CJ烷氧基之取代基 取代；及 R2及R3各自分別爲氫原子，（Ci-Cs)烷基或（Ci-CJ烷基以 (Ci-C2)烷氧基取代。 本具體例進一步提供一種製備式（V)化合物之方法，包 含第二額外步驟 (v) 式（IV )化合物與有機酐反應

R

R

HO 其中

COOH 有機酐 (IV)

V (V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R爲氫原子，（CVC6)烷基，芳基，芳基（Cl_C2)燒基，雜 芳基或雜芳基（CVC2)院基；或（CVC6)燒基，芳基，芳基 (CrC2)烷基，雜芳基或雜芳基（Ci-C2)烷基以一至三個分 別選自（CVC3) fe基及（CVC3)燒氧基之取代基取代； R4爲氫原子或（CVC3)規基；及 有機肝爲甲肝，乙肝，丙肝或丁奸。 本具體例進一步包括全部前述方法步驟可獲得式（111)， (IV)及（V)化合物，其中起始物料爲式（IIa)化合物而非式 (I)化合物。各例中式（m)化合物若有所需可使用業界人 士已知之反應物如亞磺醯氯轉成對應醯氯: (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁j

1236467 Δ7 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（

R

R

XOOH

XOCI (III) (VII) 本發明之第二具體例中，葛麗亞反應可方便地於式（I) 化合物進行作爲方法之第一步驟。因此本第二具體例提供 一種製備式（III )化合物之方法，包含下列步驟 (i) 式（I)化合物與鎂金屬使用無水條件反應生成式 (Via)中間化合物

R

R 鎂金屬 (I) 溶劑及選擇 性引發劑 (Via) (ii) 式（Via)中間化合物與二氧化碳反應而於水解後生 成式（VIb )化合物

R

R

X

MgX 1. C02 (Via) 2.水解 (VIb)及 (iii)式（VIb)化合物與鹼或鹼土烷氧化物，鹼或鹼土芳 氧化物，鹼或鹼土芳基烷氧化物，或鹼或鹼土雜芳基烷氧 -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化物’選擇性於包含銅之催化劑存在下反 τ 化合物 王风式 R R •--其中 各個X分別爲氯，溴或破； —R爲氫原子，（Ci_C6)烷基，芳基，芳基（Ci_C2)烷基，雜 芳基或雜芳基（Ci_C2)烷基；或（Ci_C6)烷基，芳基，芳基 (Ci-C2)燒基，雜芳基或雜芳基（Ci_c2)烷基以一至三個分 別選自（C^C3)燒基及（Cl_C3)烷氧基之取代基取代； R1爲chr2r3，芳基，芳基（Ci_c2)烷基或雜芳基（Ci_c2) 烷基；或芳基，芳基（Cl_C2)烷基或雜芳基（Ci_c2)烷基以 一至二個分別選自（C1_C3)烷基及（C1_C0烷氧基之取代基 取代；及 R2及R3各自分別爲氫原子，（Ci_C5)烷基或（Ci_C3)烷基以 (CVC2)烷氧基取代。 此第二具體例進一步包含一種製備式（IV)化合物之方 法，包含額外步骤 (iv)使用醚割裂劑水解式（ΠΙ)化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

1236467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 )

R R (III) (IV) 其中 R爲氫原子，（(VC6)烷基，芳基，芳基（CVC2)烷基，雜 芳基或雜芳基（C^Ca)烷基；或（Ci-CQ烷基，芳基，芳基 (CrC2)烷基，雜芳基或雜芳基（Ci_C2)烷基以一至三個分 別選自（C^C：3)烷基及（Ci-Cs)烷氧基之取代基取代； R1爲CHR2R3，芳基，芳基（Cl_c2)烷基或雜芳基（Ci_c2) 燒基；或芳基，芳基（Cl-C2)烷基或雜芳基（Ci-Cd烷基以 一至三個分別選自（C1_C3)烷基及（C1_C3)烷氧基之取代基 取代；及 R2及R3各自分別爲氫原子，（Cl_C5)烷基或（Ci_C3)烷基以 (C^Cs)烷氧基取代。 * 第二具體例進一步提供一種製備式（V)化合物之方法， 包含第二額外步驟 (v)式（IV)化合物與有機酐反應

R R H0、/k^C00H R\ /°\^H/cooh 有機纤 ^ (1\1 〇 (V) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

1236467 A7 B7 五、發明説明（8 其中 R爲氫原子，（CVC6)烷基，芳基，芳基（Cl-c2)烷基，雜 芳基或雜芳基（CVC2)燒基；或（CrC6)燒基，芳基，芳基 (Ci-C2)垸基，雜芳基或雜芳基（Ci_C2)烷基以一至三個分 別選自（CrC3)烷基及烷氧基之取代基取代； R4爲氫原子或（cvc3)烷基；及 有機肝爲甲酐，乙肝，丙肝或丁奸。 本發明之第二具體例之變化方法中，式（IV)化合物係由 式（VIb )化合物直接生產。故第二具體例之變化方法包含 一種製備式（IV)化合物之方法，包含下列步驟 (1)式（I)化合物與鎂金屬使用無水條件反應生成式 (Via)中間化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -1^^.

R

R -訂_ 鎂金屬

X

MgX (I) 溶劑及選擇 性引發劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (11)式（Via )中間化合物與二氧化碳反應而 成式（VIb )化合物 (Via) ， 於水解後生

R

R

X

MgX

X 1. C〇2

COOH « (Via) 2.:水解 (VIb) 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1236467 A7 B7 五、發明説明（9 ) (ill)式（VIb )化合物與氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰 或其混合物選擇性於包含銅之催化劑存在下反應生成式 (IV)化合物

R

COOH (VIb) COOH 氫氧化物 -------►

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 各個X分別爲氯，溴或破； R爲氫原子，（CVC6)烷基，芳基，芳基（Cl-C2)烷基，雜 芳基或雜芳基（Ci-CD烷基；或（c^-Cd烷基，芳基，芳基 (CVC2)燒基，雜芳基或雜芳基（Ci_c〇烷基以一至三個分 別選自（CrC3)烷基及（Cl_c3)烷氧基之取代基取代。 此種第二具體例之變化方法進一步提供一種製備式（V) 化合物之方法，包含額外步驟 . (iv)式（IV )化合物與有機酐反應 R R \A^c〇〇h 〇 ‘ 1 乂。〇h 丫丫 有機酐^

HO 其中

〇 (IV) (V) R爲氫原子，（CKC6)烷基，芳基，芳基（CVC2)烷基， 雜 -12- 本紙張又度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1236467 A7 、發明説明（万基或雜芳基（Cl_C2)烷基；或（Cl_C6)烷基，芳基，芳基 (c^c：2)烷基，雜芳基或雜芳基（C1_C2)烷基以一至三個分 別1自（eve：3)烷基及烷氧基之取代基取代； R爲氫原子或（C1-C3)烷基；及 有機酐爲甲酐，乙酐，丙酐或丁酐。 本發明I第三具體例中，葛麗亞反應可方便地使用光氣 作爲净熄劑於式（Π)化合物進行直接獲得式醯氯化 合物0因此本第三具體例提供一種製備式（νπ)化合物之 方法，包含下列步驟 (1)式（1)化合物與鹼或鹼土烷氧化物，鹼或鹼土芳氧 化物，鹼或耠土芳基烷氧化物，或鹼或鹼土雜芳基烷氧化 物，選擇性於包含銅之催化劑存在下反應生成式（IIa)化 合物

R

R

X (I) -► r1〇"V^Y"x (Ila) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ii)式（Ila )化合物與鎂金屬使用無水條件反應生成式 (lib)中間化合物

R

R

.X 幾金屬 R1

MgX (Ha) 溶劑與選擇 性引發劑 (Hb) 及 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1236467 A7 B7 經濟部中夫標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（U ) (iii)式（lib)中間化合物與光氣反應生成式（VII)化合物 R R ri〇\A^m9x 光氣 ^ r1ck^A^c〇c, (lib) (VII) 其中 各個X分別爲氯，溴或破； R爲氫原子，（Ci-Cd垸基，芳基，芳基（Cl_c2)烷基，雜 芳基或雜芳基（CVC2)烷基；或（CVC6)烷基，芳基，芳基 (Ci-C2)烷基，雜芳基或雜芳基（Cl_c2)烷基以一至三個分 別選自（Ci-C3)烷基及（CKC3)烷氧基之取代基取代； R1爲CHR2R3，芳基，芳基（Ci-C〗）烷基或雜芳基（CrCs) 燒基；或芳基，芳基（Ci-Cd烷基或雜芳基（Cl-c2)烷基以 一至二個分別選自（¢^^3)娱*基及（Ci-C3) ：1充氧基之取代基 取代；及 · R2及R3各自分別爲氫原子，（Cl_C5)烷基或（Ci_C3)烷基以 (Ci-CJ烷氧基取代。 本發明可方便地藉圖反應1摘述如後。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂

1236467 A7 B7 五、發明説明（12 反應圖1 :本發明之範圍

R

X

X

R (I)

R R10

X

X

C〇〇H (Ila) (VIb) R R10

COOH

R

RO xoci (m)

HO

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VII)

R4 - 0 Y

R (IV)

COOH (V) -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ϊ236467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（13 ) 前述本發明之方法具體例中，較佳方法爲其中 各個X分別爲氯或溴； R爲氫原子或（(VC6)烷基； R1爲chr2r3，芳基或芳基（Ci_c2)烷基； R2及R3各自分別爲氫原子或（Ci_C2)烷基，或以甲氧基取 代之烷基；及 R爲（C1-C3)坑基。 更佳方法爲其中各個X爲氯，r爲氫原子或燒 基，R1爲CHR2r3, ^及…各自分別爲氫原子或（Ci_C2)烷 基及R4爲（C广C2)烷基。 又更佳方法爲其中r爲甲基或乙基，R2爲氫原子，“爲 氫原子或甲基及R4爲甲基。 '本發明之第四具體例中，提供一種直接生成式（〇〇醯氯 之方法，係經由使用光氣淬熄式（VIII)葛麗亞試劑

R10—MgX + CICOCI -— R10——COCI (VIII) (IX) 其中R爲選自烷基，芳基及芳烷基之有機基團，及X爲 氣’溪或破。 如此處使用”坑基” 一詞表示直鏈及分支脂族烴鏈如甲 基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，第三丁 基，異戊基及正己基。 π燒氧基”一詞表示附接至氧原子之直鏈及分支脂族烴鏈 如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基等。 ••芳基”一詞表示芳香環系例如苯基，^莕基，2_莕基等 ___ ·16_ ί紙張尺度通用中_家標準（CNS)祕g (21GX297公羡） - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1236467 A7 B7 五、發明説明（14) 其可以一或多個烷基及自原子取代。 π芳烷基π —詞表示附接至伸烷基之芳基例如苄基，苯乙 基等’其芳基邵分可以一或多個燒基及闺原子取代。 ”雜芳基”一詞表示芳族雜環系基。雜芳基環及其它基之 雜芳基部分如雜芳基燒基之雜芳基部分典型爲含有一或多 個〇，Ν或S原子之5或6員芳香環其可稠合至一或多個其 它芳族、雜芳族或雜環族環如苯環。雜芳基之例包括但非 限於ρ塞吩基，吱喃基，咐;Ρ各基，三峻基，遠峻基，吟峻 基，異嘮唑基，嘍唑基，異Ρ塞唑基，吡啶基，嘧啶基，吡 畊基，嗒畊基，三畊基，苯幷呋喃基，苯幷嘧吩基，啕哚 基，喹唑啉基，吖啶基，嘌呤基及喹噚啉基。 雜芳基燒基” 一詞表示附接至伸燒基之雜芳基例如吱喃 甲基’ Ρ塞吩甲基，於驗基等。 •’驗” 一詞表示鍾，_或納原子。 ”驗土 ”一詞表示鎂，舞，鋇或總原子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 單fe氧化反應或單芳氧化反應係用於將式（〗）化合物轉 成式（Ila)化合物，或式（vib )化合物轉成式（πΐ)化合物可 於有或無催化劑存在下進行。若未使用催化劑，則較佳溶 劑爲二甲亞颯（DMSO )。使用催化劑時，適當催化劑包含 銅及包括氯化銅（I)，溴化銅（I)，破化銅（〗），氰化銅 (I)，氯化銅（II)，氧化銅（11)，硫酸銅（11)及元素銅。 以氰化銅（I)爲較佳催化劑。包含銅之催化劑可呈多種形 式例如粉末或銅沉積於載劑上，其中以粉末爲佳。當利用 催化劑時，用量比率基於式（1)或（VIb)化合物爲0丄至^❻ -17-

1236467 A7 B7 五、發明説明（15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

莫耳％。較佳用量比率爲〇 5至2 5莫耳％。更佳用量比率 爲1至1 0莫耳％。 多種適當載劑可用於支載銅催化劑包括但非限於矽氧， 碳，鋁氧，碳酸鈣等。 用於將式（I)化合物轉成式（IIa)化合物或式（vib)化合物 轉成式（III)化合物之鹼及鹼土烷氧化物試劑包括但非限 於甲氧化鈉，甲氧化却，乙氧化鋼，甲氧化錢，甲氧化 鋇’乙氧㈣，乙氧钱等。同理，適當驗及驗土芳氧化 物包括苯氧化鋼，苯氧化_，苯氧化麵，苯氧化劈，苯氧 化鎂等。適當鹼及鹼土芳基烷氧化物包括苯甲氧化鈉，苯 甲氧化料。適當驗及驗土雜芳基燒氧化物包括遠吩甲氧 化卸等。驗及驗土燒氧化物、芳氧化物、芳基燒氧化物及 雜芳基烷氧化物通常之用量基於以_原子取代之芳族化合 物爲100至200莫耳％。 口 、t發明方法可㈣氧基、芳氧基、芳基㈣基或雜芳基 烷乳基選擇性置換式（1)化合物芳香環上之單一_原子。 舉例言之’本發明可將g基·2,6二自苯單垸氧化’、'單芳 氧化、單芳基烷氧化或單雜芳基烷氧化成冑卜烷基_6_(烷 氧基或芳氧基或芳基垸氧基或雜芳基垸氧基）_2_自苯且ς 擇性高於80%。使用較佳條件，選擇性高於85%。更佳体 件下，選擇性大於90。/”如業界人士已知，較高選擇性^ 於較低轉化率達成。例如當2,6_二氯甲苯與甲氧化物 時，對6-氯-2-甲氧甲苯之選擇性於7〇%轉化率言入、 99%。當轉化率升高至93°/❶時，選擇性降至約95%。0 A 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -—a- - - m I - — ^ -I ja -- ! E k -In 1236467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 若使用適當溶劑或溶劑混合物則可促進置換單一自原子 之反應速率。二甲基甲醯胺（dmf)，DMSO，1-甲基-2-吡 洛呢酬（NMP ) ’硫酸二甲酯（DMS )，乙酸乙酯及適當醇 類如甲醇及乙醇爲較佳溶劑，以DMS〇及nmp爲更佳。以 DMSO爲最佳溶劑。反應通常係於6 5至16〇。〇，較佳高於 90°C之溫度進行。 式（vib)化合物轉成式（IV)化合物通常係於類似用於將 式（I)化合物轉成式（Ha)化合物或式（VIb)轉成式（III)化 合物使用的反應條件下進行，但使用氫氧化物替代有機氧 化物。極性溶劑例如DMS〇，NMP，DMF，甲醇及乙醇或 其混合物可用於溶解全部反應劑。較佳溶劑爲dMS0及 NMP。反應可有或無銅催化劑進行。銅催化劑包括氰化 亞=，溴化亞銅及其它銅（1)鹽類。氫氧化物可具有任何 預定I金屬相對離子。較佳爲鋰，鈉，鉀或其混合物。反 應劑之添加順序並無特殊限制。反應溫度通常爲1〇〇_16〇 X及較佳爲140-160°C。 葛麗亞反應用於將式（IIa)化合物亦即芳基卣化物轉成式 (lib)化合物亦即葛麗亞中間物；或將式（1)化合物亦即芳 基一鹵化物轉成式（Via)化合物亦即單_葛麗亞中間物，葛 麗亞反應係於無水條件下進行。存在有水急劇削減預定產 物的生成，原因爲水與葛麗亞中間物反應產生丨，2_二取代 苯： -19- 本紙張尺度it用中國國&準（CNS ) A4規格 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嫌· 訂 1236467 A7 B7 17

Μ9 五、發明説明（ Η2< 11

Η

Mg 或

a) (VI

Η . ；----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方便之反應溫度爲芳基鹵加溶劑組合之回流溫度。以約60 °C至約之溫度爲佳。爲方便起見壓力習常爲周圍壓 力’但若有所需可使用超過大氣壓，結果伴隨更高反應溫 度°由於芳基_之化學反應性質，反應時間比偶爾用於生 成葛麗亞試劑之時間略長。但由式（Ϊ)化合物生成式（VIa) 單-葛麗亞鹽比較由式（Ila)化合物生成式（lib)葛麗亞鹽略 更方便。爲了達到轉化成葛麗亞中間物之高轉化率，反應 時間通常由約5小時至約2 4小時，較佳約7小時至約1 0小 時。爲了加速反應，鎂金屬於金屬表面須不含氧化鎂堆 積。相對於芳基卣通常使用過量鎂。批次式方法中，對鎂 當量芳基鹵使用約1 %至約50%過量，較佳約5 %至約20% 過Y鍰。使用之溶劑通常爲醚，但也可使用芳族烴如甲苯 或二甲苯。若有所需可使用包含醚及芳族烴之溶劑混合 物。酸較佳爲含6-12個破原子之醚如二正丁基醚，多氧醚 例如貳（2-甲氧乙基）醚（二乙二醇二甲醚），或環狀醚如四 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1236467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R A7 五、發明説明（18 ) 氫呋喃（T H F )。以THF爲較佳溶劑。溶劑用量並非過度要 緊，基於芳基鹵可由約i至約1 〇當量。當使用芳基氯例如 6-氯-2·甲氧甲苯或2,6-二氯甲苯時，小量引發劑如丨，孓二 矣乙烷，烷基碘或烷基溴可選擇性存在於反應混合物俾縮 短起始反應所需時間。通常基於芳基卣約〇 〇1至約〇〇5 當量引發劑即足。另外於批次式程序中，可採用小量得自 前一批（活化批料）之葛麗亞中間物作爲引發劑。也可使用 =種方法藉此式（I)或（IIa)芳基_溶液通過鎂粒子柱而連 績產生葛麗亞試劑溶液。 羧化反應接著水解可將式（IIb)化合物轉成式（ιπ)化合 物或將式(Via)化合物轉成式(VIb)化合物。羧化反應本身 也可於無水條件下進行以防生成前述副產物。反應可使用 任何無水二氧化碳來源進行。換言之無水二氧化碳，來自 ，缸或來自昇華乾冰可通過葛麗亞溶液。以中至低二氧化 碳流速爲佳。另外，葛麗亞溶液可於無水條件下倒至乾冰 上，或無水乾冰可加至葛麗亞溶液。又另-種進行反應之 ，段係於初葛麗亞中間物生成期間維持於大氣壓或超大氣 壓乳化碳氣氛。可採用相對於葛麗亞中間物爲過量的 一乳化碳。因下式葛麗亞羧酸鹽相對黏稠且不可溶，

R R10 或 21 - 本紙張尺度適财關家轉（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1236467

發明説明（19 ) 故經常較佳添加其它無水溶劑至混合物俾便維持攪拌性。 預定葛麗亞羧酸鹽產率可藉維持冷的反應提升。以於或約 爲〇 C之反應溫度爲佳。反應時間隨二氧化碳接納速率、 反應器特徵、使用的溶劑、反應混合物溫度及式（IIb)或 式（via)化合物結構決定。但當無水二氧化碳通入葛麗亞 溶液時以約3 0分鐘至約5小時時間爲佳。 所得葛麗亞羧酸鹽方便以業界人士已知之一般方式使用 水或酸水液方便藉水解轉成式（111)或式（VIb)羧酸化合 物。 爲了使用光氣作爲葛麗亞淬熄劑將式（IIa)化合物直接轉 成式（VII)化合物，葛麗亞鹽之生成係以碘甲烷引發。其 它卣燒類也適合用於引發反應例如二溴乙烷。另外，反應 可經由切削或研磨鎂金屬而獲得新鮮表面引發。較佳係藉 加入前一葛麗亞反應之批料根於同種材料上引發，隨後泮 媳反應。葛麗亞生成反應係於80至l6(rc，較佳9〇至115 °c進行。 用於葛麗亞之溶劑須對葛麗亞條件無反應性且略微具有 極性而可溶解反應劑例如THF及其它醚類。形成溶液後， 可添加更高沸惰性溶劑來提升溫度因而形成葛麗亞試劑。 適當溶劑包括任何非反應性烷，醚或芳族化合物如甲苯。 光氣添加反應可於低於光氣沸點之任何溫度進行，或於 光氣添加期間任容器加壓則於較高溫度進行，或使用極冷 冷凝器來維持光氣於反應器内。通常於周圍壓力光氣係於 -30至30°C添加。採用加壓容器時可接受較高溫度。 -22- 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

1236467 A7 B7 五、發明説明（20 ) 光氣相對於每當量生成的葛麗亞中間物可以1.1至1 〇當 量之化學計算量使用，以1.1至3當量爲佳。 醚割裂反應可使用業界人士已知反應進行。例如此種反 應可經由式（III)化合物與布朗司得酸例如氫氯酸，氫溴 酸，氫碘酸，硫酸及三氟酸；與路易士酸例如三氟化硼醚 酸鹽，三氯化鋁或氯化鎂；於鹼如甲氧化鈉，吡啶或甲基 胺，與強fe: _弱驗鹽如p比淀鹽酸鹽共同加熱生成式（IV )經 基取代化合物。適當反應溫度可由周圍溫度至超過200 °C 〇 式（IV )化合物與有機酐反應生成式（V)化合物通常係於 約〇°C至約150°C，較佳約10°C至約100°C及更佳約15Ό至 约75°C之反應溫度進行。任何不會於預定酯化反應沉澱的 溶劑皆可接受。酯化反應可於有或無催化劑存在下進行。 使用催化劑時，最常選自第三胺例如吡啶，喹啉，甲基吡 呢’ N·甲基吡咯，N-甲基吡咯啶或三烷基胺如三乙基胺。 較佳催化劑爲吡啶及三乙基胺。 * (請先閱讀#面之注意事項再填寫本頁) -· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 提供下列實例及實驗程序作爲實施者的額外指南。 ϋϋ : 2,6_二氯甲苯（DCT)甲氧化成爲6-氯·2_甲氧甲苯 (MCT)

DCT MCT Me =甲基

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1236467 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製

五、發明説明（21) 於配備有控溫器、冷凝器及磁力攪拌器之500毫升瓶内 進料5 0克DCT (0.31莫耳），30克95%甲氧化鉀（0·41莫耳） 及2 5克1-甲基-吡咯啶酮（ΝΜΡ)。混合物於1〇〇。(：檀拌2小 時然後於120°C攪拌1 8小時。然後加入硫酸二甲醋（】〇 克，0.08莫耳），所得混合物進一步於i2〇°C攪拌5小時。 此段時間後，混合物冷卻至周圍溫度及過濾。濾餅以異丙 醇（3 X 6 5毫升）洗滌。合併濾液及洗液分析顯示產生4 〇克 MCT。產率：82%。

實例2 :使用CuCN於DMF甲氧化DCT 於配備有控溫器、冷凝器及磁力攪拌器之2 5毫升瓶内 進料 2.00 克 DCT (12·4 毫莫耳），l.30*NaOCH3 (24」毫莫 耳）’ 〇·1〇克CuCN ( 1.2毫莫耳）及10.0克DMF。混合物加 熱至1 2 0 °C及於氮氣下攪拌。氣相層析（〇 c )分析顯示i 7 小時後，MCT產率爲88.6%，剩下10.0% DCT。1 9小時後 MCT產率升高至92.8%，但仍有1.4%DCT尚未反應。

A··例3 :使用CuCN於DMF甲氧化DCT 於配備有控溫器、冷凝器及磁力攪掉器之25毫升瓶内

進料 5.00 克 DCT (31.0 毫莫耳），2.00 克 NaOCH3 (37.0 毫莫 耳）’ 〇·15克CuCN ( 1.7毫莫耳）及5.00克DMF。混合物加 熱至150°C及於氮氣下攪拌。GC分析顯示1 7小時後， MCT產率爲64.8%，剩下28.1% DCT。2 6小時後MCT產率 升高至76.0%，此時仍有16 3% DCT未反應。 i例4 :使用CuCN於DMSO甲氧化DCT 於配備有控溫器、冷凝器及磁力攪掉器之2 5毫升瓶内 -24- 本、'、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格公釐一 Γ ^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1236467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ ___ 五、發明説明（22 ) 進料 5.00 克DCT (31.0 毫莫耳），2.00克NaOCH3 (37·0 毫莫 耳），0.15克CuCN (1.7毫莫耳）及5.0克DMSO。混合物加 熱至140°C及於氮氣下攪拌。GC分析顯示6小時後，MCT 產率爲82.8%，剩下12.4% DCT。1 2小時後MCT產率升高 至86.1%，此時仍有7.2% DCT未反應。

實例5 ••使用CuBr於甲醇甲氧化DCT 於配備有控溫器、冷凝器及磁力攪拌器之25毫升瓶内 進料2·00克DCT (12.4毫莫耳），5.00克25% NaOCH3溶液 (於甲醇，23·1毫莫耳），0.25克CuBr (1.7毫莫耳）及0.44 克乙酸乙醋。混合物加熱至回流及於氮氣下授掉。G C分 析顯示5小時後，MCT產率爲7.3%，剩下92.1% DCT。24 小時後MCT產率升高至25.2%，此時仍有65.2% DCT未反 應。

實例6 ：於DMSO甲氧化DCT 實例6 A :於配備有回流冷凝器、機械攪拌器及控溫器 之三頸瓶内進料DCT (4M克），DMSO (I93克）及甲氧化鈉 (154克）。混合物以氮氣沖洗然後於氮氣氛下以攪掉加熱 至140-160°C。當DCT殘餘量小於23%通常爲4-6小時時中 止反應。然後混合物使用1 〇托盤奥得蕭（Oldershaw )柱於 減壓（15-20毫米汞柱）下蒸餾，移出约300克餾出物（盆溫 100-120°C，頂溫75-100°C )。盆内殘餘物内加入硫酸二甲 酯（DMS，1 8克）及此混合物於120°C維持1小時。加水 (400克）至燒瓶及於75°C攪拌3 0分鐘。進行相分離後移出 下方水相及抛棄。若有所需粗產物可使用稀過氧化氫溶液 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1236467 A7 B7 23 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗滌而氧化任何雜質及/或去除任何氣味。MCT產物藉蒸 餾收集，或脱水且用於隨後之葛麗亞反應。基於DCT消耗 量，MCT產率大於94%。 由前文所得300克餾出物組成爲DMSO ( 50-60%)，DCT (25-40%)及MCT ( 10-25%)可直接循環至次一批次甲氧化 反應。 實例6 B :如前述實例6 A，但甲氧化鈉係以數份添加俾 便控制任何放熱。 實例6 C :如前述實例6 A，但反應可進行至DCT殘餘量 爲 6-10% 0

實例7 ：於DMSO甲氧化DCT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於配備有回流冷凝器、機械攪掉器及控溫器之三頸瓶内 進料DCT (483克），DMSO (93克）及甲氧化鈉（154克）。 混合物以氮清洗然後於氮氣氛下以攪拌加熱至140-160 °C。DCT殘餘量小於23%通常爲4-6小時時中止反應。加 水（400克）至瓶内及於75°C攪拌30分鐘。相分離後移出下 方水相及抛棄。產物再度以水洗滌。粗產物以稀過氧化氫 溶液洗滌而氧化任何雜質及/或去除任何氣味。產物MCT 係藉蒸餾收集，然後脱水及用於隨後葛麗亞反應。 實例8 :葛麗亞反應將MCT轉成3-甲氧-2-甲基苯甲酸 (MMBA) OMe

Cl

-26- 〇Me

MCT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（24 ) 配備有溫度計、冷凝器、氮氣入口及機械式空氣攪拌器 之100毫升4頸圓底瓶以熱槍乾燥而去除因水氣造成的任 何殘水。反應中使用的所有其它玻璃器m於使用前皆須藉 熱槍加熱。進料鎂，燒瓶及鎂再度使用熱槍加熱。藉注射 器小心加入無水THF ( 4 0毫升）以防暴露於水。爲了引發 反應及清潔鍰表面’加入數滴（約〇 25毫升）1，2·二溴乙 烷，打破兩塊鎂镟屑（暴露乾淨表面）也加入其中。MCT進 料至事先乾燥的壓力平衡添加漏斗。約三分之一 MCT加 至燒瓶内。然後反應混合物以熱槍加熱而謗生回流。此程 序重複至觀察得反應溶液微黃化。然後燒瓶於7〇。(^以油浴 加熱，其餘MCT以2 0分鐘時間緩慢進料。於葛麗亞試劑 生成期間反應維持於回流。達到MCT轉成葛麗亞試劑之 轉化率爲96%之時間爲約8小時。 8.5小時後’反應混合物以冰浴冷卻及又進料2 〇毫升無 水THF。1000耄升瓶内填充乾冰丸粒。乾冰昇華通過含硫 酸鈣之氣體乾燥塔。無水二氧化碳通過攪拌中的反應混合 物。反應混合物隨著產物羧酸鹽的沉澱出變成極爲黏稠。 二氧化碳通過燒瓶歷約2小時。 約115毫升水加至叛化混合物及授拌約3 〇分鐘。以乙酸 乙醋（3 X 5 0愛升）進行萃取去除任何殘餘中性有機化合 物。合併有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5 〇毫升）洗滌 而回收預定產物。有機層以硫酸鈉脱水、過遽及於減壓下 去除溶劑。水層及碳酸氫鋼水溶液洗綠層以濃鹽酸酸化至 pH 1。兩層有白色固體沉澱出。各水層分開以乙酸乙醋（3 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 鮮. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1236467 A7 A7 B7 五、發明説明（ 25 X 100毫升）萃取。有機乙酸乙酯層經合併，以硫酸鈉脱 水，過濾及於減壓下去除溶劑獲得19.3克（81.8%產率）預 定MMBA產物呈灰白色固體（mp 145-147°C)。 表1 :實例8之進料清單 成分 分子量 莫耳數 當量數 進料 Mg 24.31 0.157 1.11 3.82 克 THF (d 0.889) 72.11 0.493 3.47 40亳升 1，2 -二溪乙 187.87 0.003 0.020 0.25毫升 MCT 156.61 0.142 1.00 22.2 先 THF (第二進料） 72.11 0.247 1.74 20毫升 C02 44.01 h2o 18.02 115克 乙酸乙酯 88.11 3 X 50毫升 飽和碳酸氫鈉水溶液 84.01 3 X 50毫升 濃鹽酸（12M) 36.46 * 第二乙酸乙酯 88.11 3 X 100 第三乙酸乙酯 88.11 3 X 100 無水破酸鋼 142.04 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 實例9 ：對2,6-二氯甲苯（DCT)進行葛麗亞反應生成3-氯 2-甲基苯甲酸（CMBA)

CI0C

CI

CMBA c〇2h

DCT -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（26 ) DCT (40克）進料至含甲苯（3〇克）之燒瓶。混合物使用 丁史塔克（Dean_Stark)阱共沸蒸餾乾燥。水完全被去除後 冷卻溶液。 配備有溫度計、冷凝器、氮氣入口及授拌器之無水250 毫升4頸圓底瓶内進料鎂（6.6克）及無水四氫呋喃（THF， 40毫升）及甲苯（40毫升）。加入碘甲烷(^克）及混合物於 室溫攪拌3 0分鐘。加入如上所得無水DCT /甲苯溶液，混 合物加熱至回流（100-115°C )。4-5小時後葛麗亞中間物之 生成反應完成。 反應混合物於乾冰浴内冷卻又加入THF (40毫升）。固體 二氧化碳昇華通過含硫酸#5之氣體乾燥塔及通入伴以攪；拌 之反應混合物内。隨著CMB A鹽之由溶液沉澱出，反應混 合物變黏稠。通氣持續2小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加水（23 0毫升）及攪摔30分鐘。以乙酸乙酯（1〇〇毫升） 萃取去除中性雜質。乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）萃取。碳酸氫鹽層及剩餘水層經合併並以濃鹽 酸酸化至pH 1。獲得白色沉澱。料漿以乙酸乙醋（3 X 200 毫升萃取）。乙酸乙醋層經脱水及於減壓下去除溶劑獲得 CMBA (mp 202_204〇C )。

實例10 :對DCT進行葛麗亞反應生成CMB A 配備有溫度計、冷凝器、氮氣入口及攪拌器之無水25〇 毫升4頸圓底瓶内進料鎂（6.6克）及無水四氫吱喃（THF， 8 0毫升）。加入破甲纟充（1克）及混合物於室溫攪;拌3 〇分 鐘。加入無水DCT/THF溶液（4 0克於3 0毫升THF )，及混 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0:<297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（27 ) 合物加熱至回流（65-67°C )。4-8小時後葛麗亞中間物之生 成反應完成。 反應混合物於冰浴冷卻及又加入THF ( 4 0毫升）。固體二 氧化碳昇華通過含硫酸鈣之氣體乾燥塔及通入伴以攪拌通 入反應混合物。隨著CMB A鹽之由溶液沉澱出反應混合物 變黏稠。通氣持續2小時。 加水（230毫升）及攪拌3 0分鐘。以乙酸乙酯（100毫升） 萃取去除中性雜質。乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）萃取。碳酸氫鹽層及剩餘水層經合併並以濃鹽 酸酸化至pH 1。獲得白色沉澱。料漿以乙酸乙酯（3 X 200 毫升萃取）。乙酸乙醋層經脱水，及於減壓下去除溶劑獲 得 CMBA。

實例11 : CMBA與甲氧化鈉反應生成MMBA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OMe

MMBA C〇2H . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於配備有回流冷凝器、機械攪拌器及控溫器之三頸瓶内 進料CMBA (450克），DMSO (200克）及粉狀甲氧化鈉（285 克）。混合物以氮氣沖洗，然後於氮氣氛下以攪拌加熱至 140-160°C。當CMBA殘餘量小於10%通常爲4-6小時時中 止反應。然後混合物使用1 0托盤奥得蕭柱於減壓（i5_2C 耄米采柱）下蒸館，去除約200克餘出物。盆内殘餘物力口入 硫酸二甲酯（DMS，1 8克）及混合物於120°C維持1小時。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（28 ) 加水（400毫升）及乙酸乙酯（400毫升），所得混合物經攪 拌。於相分離後，乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 毫升）萃取。水相經合併及以濃鹽酸酸化至pH 1。所得料 漿以乙酸乙酯（2 X 200毫升）萃取。合併乙酸乙酯萃出物經 硫酸鈉脱水。於減壓下去除溶劑獲得MMB A。

實例12 : CMB A與甲氧化鈉反應生成MMB A 於配備有回流冷凝器、機械攪拌器及控溫器之三頸瓶内 進料CMBA (450 克），DMSO (200 克），CuBr (13.5 克）及粉 狀甲氧化鈉（285克）。混合物以氮氣沖洗，然後於氮氣氛 下以攪摔加熱至140-160°C。當CMBA殘餘量小於10%通常 爲4-6小時時中止反應。然後混合物使用1 〇托盤奥得蕭柱 於減壓（15-20毫米汞柱）下蒸餾，去除約200克餾出物。盆 内殘餘物加入硫酸二甲酯（DMS，1 8克）及混合物於120°C 維持1小時。加水（400毫升）及乙酸乙酯（400毫升）及攪 拌。於相分離後，乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 毫升）萃取。水相經合併及以濃鹽酸酸化至pH 1 ·。所得料 漿以乙酸乙酯（2 X 200毫升）萃取。合併乙酸乙酯萃出物經 硫酸鈉脱水。於減壓下去除溶劑獲得MMB Α。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例13 : CMBA與氫氧化鈉反應生成3-羥-2-甲氧苯甲酸 (HMBA)

C〇2H HMBA

OH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（29 ) 於配備有回流冷凝器、機械攪拌器及控溫器之三頸瓶内 進料CMBA ( 450克），DMSO ( 200克）及粉狀氫氧化鈉（247 克）。混合物以氮氣沖洗，然後於氮氣氛下以攪拌加熱至 l4〇_l6〇°C。當CMBA殘餘量小於10%通常爲4·6小時時中 止反應。然後混合物使用1 0托盤奥得蕭柱於減壓（15-20 毫米汞柱）下蒸餾，去除約200克餾出物。冷卻至室溫後加 水（400毫升）及乙酸乙酯（400毫升），所得混合物經攪拌。 於相分離後，乙酸乙醋層以飽和碳酸氫納水溶液（100毫升） 萃取。水相經合併及以濃鹽酸酸化至pH 1。所得料漿以乙 酸乙酯（2X200毫升）萃取。合併乙酸乙酯萃出物經硫酸 鈉脱水。於減壓下去除溶劑獲得HMBA (熔點126-132 。(：）。

實例14 : CMB A與氫氧化鈉反應生成HMB A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於配備有回流冷凝器、機械攪摔器及控溫器之三頸瓶内 進料CMBA (450克），DMSO (200克），溴化銅（13.5克）及 粉狀氫氧化鈉（247克）。混合物以氮氣沖洗然後於氮氣氛 下以攪拌加熱至14〇-16〇。(：。當CMBA殘餘量小於10%通常 爲4-6小時時中止反應。然後混合物使用1 〇托盤奥得蕭柱 於減壓（15-20毫米汞柱）下蒸餾，去除約200克餾出物。冷 卻至室溫後加水（400毫升）及乙酸乙酯（400毫升），所得混 合物經攪拌。於相分離後，乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水 溶液（100毫升）萃取。水相經合併及以濃鹽酸酸化至pH 1。所得料漿以乙酸乙酯（2 X 200毫升）萃取。合併乙酸乙 i旨萃出物經硫酸鈉脱水。於減壓下去除溶劑獲得HMB A。 _ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（30 ) 复MMBA轉成HMBA之程序 OMe

MMBA co2h

OH

HMBA co2h 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 實例15A ： 於20毫升加壓管内進料〇·50克3-甲氧-2-甲基苯甲酸（3.0 毫莫耳）及1.52克48%氫溴酸（9.0毫莫耳，3.0當量）。管經 密封及於油浴中加熱至170°C。混合物使用磁力攪拌器禮 拌4小時。然後冷卻至周圍溫度。部分材料眞空汽提至乾 而去除揮發性成分。藉GC及NMR分析殘餘物顯示獲得純 3-羥-2-甲基苯甲酸。 實例15B ： 配備有回流冷凝器、加熱罩斗、滌氣器、攪拌器及添加 漏斗之500毫升三頸瓶内進料50毫克MMBA (0.30莫耳）及 100克冰醋酸（1 · 67莫耳）。混合物加熱至回流（丨丨)及檀 摔至全部固體MMB A溶解爲止。添加漏斗内進料Η〗克 48%氫溴酸（0.90莫耳），然後以3小時時間缓慢添加至反 應混合物。所得混合物回流攪拌至基於G C分析判定脱甲 基化反應完成爲止。混合物於眞空（110°C，J〇〇毫米求柱） 汽提至乾獲得粗製HMB A。 實例工盆:HMBA轉成3 -乙醯氧-2 -甲基苯甲酸（aMba)之 程序 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1236467 A7 B7 五、發明説明（31

0H

OAc

c〇2h v、co2h

HM8A AMBA

Ac =乙醯基 於配備有回流冷凝器、加熱源、磁力攪拌器及添加漏斗 之5 0毫升二頸瓶内進料5 〇〇克3•羥甲基苯甲酸（32 9亳 莫耳）及1 〇笔升乙酸乙酯。混合物於3〇。〇攪摔至hmba溶 解爲止。然後經添加漏斗以j 〇分鐘時間加入乙酐（7 5〇 克’ 73.5¾莫耳）。所得混合物於5〇〇c擾拌3〇小時。gc分 析顯π於此期間結束時混合物組成爲（藉FID測得之面積 %) : 3_乙醯氧_2_甲基苯甲酸93 32%，3_羥_2_甲基苯甲酸 0.13% 〇 A—例17 : HMBA轉成AMBA之程序 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於配備有回流冷凝器、加熱源、磁力攪拌器及添加漏斗 之100¾升二頸瓶内進料5.72克3 _護-2-甲基苯甲酸（3 7· 6亳 莫耳），1.0克吡啶（12.6毫莫耳）及20毫升乙酸乙酯。混合 物於周圍溫度攪拌至3-羥-2-甲基苯甲酸溶解爲止。然後經 添加漏斗以1 0分鐘時間加入乙酐（4·80克，47 〇毫莫耳）。 所知混合物於3 0 C攪:掉3小時及於5〇°C擴:拌2小時。G C分 析顯示於此期間結束時混合物組成爲（藉FID測得之面積 %) : 3 -乙醯氧-2-甲基苯甲酸96.52%，3-¾ -2-甲基苯甲酸 0.52%。 1例18 : MCT轉成3_甲氧-2-甲基苯甲醯氯（MMBC )之程序 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 1236467 A7 B7 五、發明説明（32 ) OMe

MCT

Mg OMe

Ο

MMBC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 宜例184_ ·· MCT (44·4克）與甲苯（3〇克）共同進料至燒瓶 内。混合物使用丁史塔克陈共滞蒸館脱水。水完全去除後 冷卻溶液。 配備有溫度計、冷凝器、氮氣入口、及授拌器之無水 250毫升4頸圓底瓶内進料鎂（7 6克）及無水四氫呋喃 (THF，40¾升）及甲苯（4〇毫升）。加入破甲燒（35克）及 此合物於▲溫擅;掉3 〇分鐘。加入如上所得無水τ /甲苯 溶液，及混合物加熱至回流（9〇_115π )。8-1〇小時後葛麗 亞中間物之生成完成。 . 葛麗亞試劑以氣密式注射器抽取出並移至添加漏斗，漏 斗附接於含甲苯（50毫升）及光氣（30克）之燒瓶。葛麗亞 試劑以3 0分鐘時間於15_30。(：逐滴加至光氣溶液然後攪拌 4小時。反應混合物經過濾，濾液經蒸餾獲得回收溶劑， 然後獲得MMBC (>30%產率）。 實m8B :如上實例18A，但使用3 3克光氣。以大於 30%之產率獲得MMBC。 f i18C :如上實例“A，但葛麗亞混合物係於〇_1〇χ：溫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -35 1236467 A7 B7 五、發明説明（33 ) 度添加至光氣。於大於30%產率獲得MMBC。 實例18D :如上實例18A，但使用4 1克光氣。葛麗亞添 加至光氣係於-l〇°C進行。以大於40%產率獲得MMBC。 實例18E :如上實例18A，但使用6 0克光氣。葛麗亞添 加至光氣係於-20°C進行。以大於40%產率獲得MMBC。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1236467 ψ 六、申請專利範圍 第88103599號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：94年4月 1. 一種製備式（III)化合物之方法，包含下列步驟 (i) 式（I)化合物與驗或驗土烧氧化物，驗或驗土芳氧化 物，鹼或鹼土芳基烷氧化物，或鹼或鹼土雜芳基烷氧化物， / 選擇性於含銅催化劑存在下反應生成式（Ila)化合物

(ii)式（Ila)化合物與鎂金屬使用無水條件反應生成 式（lib)中間化合物

(iii)式（lib)中間化合碑與二氧化碳反應而於水解後生成式 (III) · ·

MgX (lib) 化合物 D R R1 MgX dlb) 1. CO 2 2.水解 (III) COOH 其中 各個X獨立地為氣，溴或碘； -37- 1236467

六、申請專利範圍 R為氫原子，（Cl_C6)烷基，芳基，芳基（Ci-C2)烷基，雜芳基 或雜芳基（(VC2)烷基；或（CrC0)烷基，芳基，芳基(Ci_C2)烷基， 雜芳基或雜芳基（CrC2)烷基以一至三個獨立地選自（C^C3)烷 基及（Ci-C3)烷氧基之取代基取代； a、R為CHR R3,芳基，芳基(Ci_C2)烷基或雜芳基(C1_C2)烷基； 或芳基’芳基(crC2)烷基或雜芳基（c丨七^烷基以一至三個獨立 地選自（CrC3)烷基$(Cl-C3)烷氧基之取代基取代；及 R及R3各自獨立地為氫原子，（CVC5)烷基或（Ci-C3)烷基以 (C1-C2)烷氧基取代； —八中芳基一詞表示芳香環系列，包含苯基、I萘基、2-萘基等，其可以一或多個烷基及鹵原子取代；及 其中該“雜芳基，，一詞表示芳族雜環基團。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中 各個X獨立地為氣或溴； R為氫原子或(CrC彳)烷基； '為c$r2r3，芳基或芳基(Ci_c2)烧基；及 R及R各自獨立地為氫原子或（CVC2)烧基，或以甲氧芙 取代之（crc2)烷基； 土 其中“芳基”一言 2-秦基等，其可以一急 其中該“雜芳基” 1-萘基、 一詞表不芳香環系列，包含苯基、 或夕個烧基及南原子取代；及 基一同表示芳族雜環基團。 1236467 :、申請專利範圍 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中各個χ為氯，r為氣原 子或（cvC3)燒基，Ri為chr2r3及r2及r3各自獨立地為氣 原子或（C「c2)烷基。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中R為甲基或乙基，R2 為氫原子及R3為氫原子或曱基。 5.如申δ月專利乾圍帛i項之方法，其係角/於製備式㈣化合 物，该方法進一步包含下述步驟 (iv)使用醚割裂劑水解式（m)化合物 一 ,COOH (ΙΠ) (IV) 其中 R為氫原子，仏〇:6成基，芳基，芳基(Ci_C2成基，雜芳 基或雜芳基(crc2)烧基；或(Crc6)烧基，芳基，芳基(C广c2) 烧基-雜?1基或雜芳基（C1-C2)烧基以一至三個獨立地選自 (Ci-C3)烷基及（Ci-C3)烷氧基之取代基取代，· R1為chr2r3，芳基，芳基(Ci_c2)烧基或雜芳基(Ci_C2)烧 基；或芳基，芳基(CVC2)烷基或雜芳基（Ci-C2)烷基以一至三 個=立地選自（Cl<3)烷基及（Ci-Cg)烷氧基之取代基取代；及 R2及R3各自獨立地為氫原子，（Ci-C5)烷基或（Cl_C3)烷基 以（CVC2)烧氧基取代； -39- 1236467 申請專利範圍 —其中“芳基”-詞表示芳香環系列，包含苯基、 2-秦基等，其可以一或多個絲及_原子取代；及… 其中该雜絲-詞表示芳族雜環基團。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中 R為氫原子或（crc6)烷基； ^為CHR2R3，芳基或芳基((Vc2)g基；及 曱氧基 R及R各自獨立地為氫原子或（C1_C2)烷基 取代之(cvc2)烷i ; 其中“芳基”-詞表示芳香環系列，包含苯基、L秦基、 2-萘基等，其可以一或多個烷基及函原子取代；及一 其中該“雜芳基”一詞表示芳族雜環基團。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中R為氳原子或（Ci^) 烧基，Rl為CHR2R3mR3各自獨立地為氫原子或（Cl_C2) 烧基。 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中R為甲基或乙基，r2 為氫原子及R3為氫原子或曱基。 9.如申請專利範圍f 5項之方法，其係用於製備式(v)化合物 該方法進一步包括下述步驟 (v)式（IV)化合物與有機酐反應 R HO 其中 COOH 有機針 (IV) v COOH (V)

-40- 1236467

、申請專利範圍 芳基(Ci-C2)烷基，雜芳 ‘基’芳基，芳基 R為氫原子，（G-C6)烷基，芳基，芳基 基或雜芳基（CrG)烷基；或（CVC6)烷基， 、—土雜芳基或雜芳基（Ci-C2)烧基以一至三個獨立地選自 (Ci-C3)烷基及（C「C3)烷氧基之取代基取代； R4為氫原子或（CrCs)烷基；及 有機.酐為，曱酐，乙針，丙奸或丁酐/; 其中芳基「詞表示芳香環系列，包含苯基、1 -萘基、 2-萘基等，其可以一或多個烷基及鹵原子取代；及-其中该雜芳基”一詞表示芳族雜環基團。 10·如申，專利範圍第9項之方法，其中R為氫原子或（C1_C6) 烧基及R4為（CVC3)烷基。 11. 如申請專利範圍第H)項之方法，其中R為氫原子或^C3) 烧基及R4為（Cl-C2)烷基。 12. 如申請專利範圍第11JM之方法，其中以為甲基或乙基及 R4為曱基。 13·—種製備式（VII)化合物之方法，包含下列步驟 (1)式（I)化合物與鹼或鹼土烷氧化物，鹼或鹼土芳氧化 物，鹼或鹼土芳基烷氧化物，或鹼或鹼土雜芳基烷氧化物，選 擇性於包含銅之催化劑存在下反應生成式（IIa)化合物

-41- 1236467 六、申請專利範圍 ^- (11)式（Ila)化合物與鎂金屬使用無水條件反康 中間化合物 、走成式（lib)

各個X獨立地為氯，，7、… # R為氫原子，（Ci-C6)院基，芳基，芳基(cvc2)燒基，雜 方基或雜芳基(Ci-C2)烷基；或（CrG)烷基，芳基，芳基 烷基，雜芳基或雜芳基（Ci_C2)烷基以一至三個獨立地選自 (1 烷基及（Cl~C3)烷氧基之取代基取代； R 為 chr2r3 笔 | 烷基「或芳義—土，芳基（Ci-C2)烷基或雜芳基 三個獨立地基（CVC2)貌基或雜芳基(C1_C2)烧基以一至 代；及 、Cl-C3)垸基及（CrC3)烷氧基之取代基取 n 獨立地為氫原子，（C1-C5)烷基或（C1-C3)烷 基以（Ci-C2成氧基取代。 14·如申請專利範 夂項之方法，其中 獨立地為氯或溴； -42- 1236467 、申請專利範圍 R為氫原子或（CrC6)烧基； R1為chr2r3，芳基或芳基（Ci_c2)烷基；及 R2及R3各自獨立地為氫原子或（Ci_C2)烷基，或以甲氧基 取代之（cvc2)烷基。 1 15·如申請專利範圍第14項之方法，其中各個χ為氯，r為氯 原子或（C】-C3)烧基，RU CHR2R3及。及r3各自獨立地為 氫原子或（crc2)烷基。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中R為甲基或乙i，r2 為氫原子及R3為氫原子或甲基。 17·種直接生成式（IX)醯氯之方法，該方法係經由使用光 氣淬熄式（VIII)葛麗亞試劑 R 10 COCI R -MgX + CICOCI (IX) 其中R1G為選自烷基、芳基及芳烷基之有機基團，及X 為氣、>臭或峨。 18^申請專利範圍第！項步驟⑴之方法，其中該選擇性包 含銅之催化劑為氯化銅⑴，溴化銅⑴，碘化銅⑴，氰化銅 (I)，氯化銅（II)，氧化銅（11)，硫酸銅（11)或元素銅。 19·如申請專利範圍第18項之方法，其巾該催化劑為氧化銅⑴。 20.曰如申請專利範圍帛18項之方法，其中該包含銅之催化劑用 量為0·1至100莫耳〇/〇。 21·如申請專利範圍第丨8項之方法，其進—步包含使用溶劑。 1236467

1236467 六、申睛專利範圍 :(二）越割裂反應係使用氫氯酸、氫演酸、氯破酸、 —il乙酸、三氯化銘、氯化鎂、三氟化领峻酸 ： 吡啶、甲基胺或吡啶鹽酸鹽進行。 甲虱化鈉、 31·如申請專利範圍第9項步驟(v)之方法 約〇°C至約15(TC。 〃、T忒反應溫度為 32·如申凊專利範圍第3丨項之 化劑。. ，、進—步包含使用酯化催 ，申利範圍第32項之方法’其中該催化劑為4 琳甲mN_甲基料，N_甲基 1如申請專利範圍第33項之 次—乙基胺。 乙基胺。 、之方法，其中該催化劑為t定或三 35.如申請專利範圍第1或13項中任-項之方法，其中 引發劑存在於反應混合物而生成葛麗亞中間物。 元烷基碘，烷基溴或活化批料殘根。 、 -如申請專利範圍第…項中任一項之則 =物係以連續方式生成藉此式(11伽溶液通過/ ^如申請專利範圍第13項之方法，其中該光氣係於_3〇—至川 C溫度於周圍壓力添加至葛麗亞中間物。 39.如申請專利範，3項之方法，其中相對於每當量葛麗亞 中間物添加11至1 〇當量光氣。 -45-