CN102249901A - 一种2,5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及芳环的邻对位取代，特别涉及烷氧基邻对位取代二元羧酸的合成技术。本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法采用格氏反应机理，从1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯出发，经格氏试剂制备、碳链增长、水解及分离纯化等过程得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸，该制备方法，在常压条件下进行，反应平稳、周期短、操作方便、易于控制，产品收率高、纯度高。
Description
一、技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及芳环的邻对位取代，特别涉及烷氧基邻对位取代二元羧酸的合成技术。
二、背景技术
烷氧基苯甲酸类化合物是许多化学品的合成中间体，是医药合成的重要原料，例如2，4-二甲氧基苯甲酸可以用作医药中间体来生产抗焦虑药、冠状血管扩张剂等；2，6-二甲氧基苯甲酸是制备酰基膦氧化合物类光引发剂的中间体；2，5-二烷氧基对苯二甲酸是制备二羟基对苯二甲酸的重要中间体。2，5-二烷氧基对苯二甲酸的化学结构式如下：
R为C1～C3烷基中的一种
2，5-二烷氧基对苯二甲酸和其它烷氧基苯甲酸类化合物制备方法总结如下：
在WO 2008066825中描述了在碱性条件下，氮气保护中，首先使2，5-二卤代对苯二甲酸转化为2，5-二卤代对苯二甲酸二盐；然后与铜源和跟铜配位的二酮类配体(如2，2’，6，6’-四甲基-3，5-庚二酮等)接触由2，5-二卤代对苯二甲酸二盐形成2，5-二羟基对苯二甲酸二盐，酸化，得到2，5-二羟基对苯二甲酸；最后在碱性条件下，使2，5-二羟基对苯二甲酸与二烷基硫酸酯接触制得2，5-二烷氧基对苯二甲酸。
P.Passaniti等人在Dalton Transactions，2002，1740-1746中描述了在碱性条件下2，5-二羟基对苯二甲酸二乙酯与碘甲烷反应得到2，5-二甲氧基对苯二甲酸二乙酯，然后2，5-二甲氧基对苯二甲酸二乙酯碱性水解，得到2，5-二甲氧基对苯二甲酸。
吕九琢等人在“精细化工，2002，第19卷(10)：596～599”中描述了以间苯二酚为原料，首先与二氧化碳反应引上羧基，得到2，6-二羟基苯甲酸，然后在碱性条件下使2，6-二羟基苯甲酸甲基化生成2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯，最后碱催化水解得到2，6-二甲氧基苯甲酸。
制备烷氧基苯甲酸的各种现有技术方法存在反应周期很长、步骤繁琐、转化率低或反应需要高压等问题。
三、发明内容
本发明的目的是在于提供一种反应条件温和、操作步骤简便的制备2，5-二烷氧基对苯二甲酸的方法，解决现有2，5-二烷氧基对苯二甲酸制备方法反应周期长、步骤繁琐、转化率低或反应需要高压的问题。
本发明的目的是这样实现的，采用格氏反应机理，从1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯出发，经格氏试剂制备(反应式[1])、碳链增长(反应式[2])酸化(反应式[3])及分离纯化等过程得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸，反应原理式如下：
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法包括格氏试剂制备、碳链增长、酸化、分离与提纯过程，格氏试剂制备、碳链增长在干燥条件、无水溶剂中进行：
(a)格氏试剂制备：在(40～70)℃，干燥条件下，无水溶剂中，用含卤素引发剂引发1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯与金属镁反应得到格氏试剂(A)；
(b)碳链增长：在低温条件下格氏试剂(A)与干燥CO2反应，过滤，收集滤饼得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸二盐(B)；
(c)酸化：用蒸馏水溶解滤饼，酸化，析出固体，过滤，收集滤饼得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸粗品(C)；
(d)分离与提纯：用蒸馏水洗涤滤饼(C)至滤液呈中性，过滤，干燥滤饼得到目标产物2，5-二烷氧基对苯二甲酸。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯中的卤素X选自Cl、Br或I中的一种，烷氧基选自C1～3的烷氧基中的一种。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述金属镁为镁粉、镁屑或镁条中的一种。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述金属镁与1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯的摩尔比不小于2∶1。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述含卤素引发剂选自碘、溴、溴化亚铜、1，2-二溴乙烷中的一种。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述无水溶剂选自四氢呋喃、丁醚、苯乙醚、N，N-二甲苯胺中的一种。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述干燥CO2选自CO2气体或干冰中的一种。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，酸化用酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或其中几种的组合。
本发明涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，在常温常压条件下进行，优于以往的高压技术路线，危险系数大大降低，反应平稳，格氏放热过程比较温和，周期短，分离效果好，易于操作，产品收率高、纯度高。
四、具体实施方式
下面结合实施例对本发明提出的技术方案进行进一步说明，但不作为对技术方案的限制。任何一种可以实现本发明的技术方法均构成本发明涉及技术方案的一部分。
实施例一
本实施例给出一种以1，4-二溴-2，5-二乙氧基苯为原料，制备2，5-二乙氧基对苯二甲酸的方法，金属镁与1，4-二溴-2，5-二乙氧基苯的摩尔比为2.1∶1。
在干燥的250ml三口瓶上，安装带有氯化钙干燥管的球形冷凝管和恒压滴液漏斗，N2保护下，加入新鲜镁屑，通过恒压滴液漏斗滴加6.47g(0.02mol)1，4-二溴-2，5-二乙氧基苯和30ml无水四氢呋喃混合液，加入量约为总量的1/10体积，滴入一滴1，2-二溴乙烷引发反应；控制温度在(40～50)℃，搅拌下，继续滴加剩余1，4-二溴-2，5-二乙氧基苯/四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续反应30min，冷却至室温，得到1，4-二溴-2，5-二乙氧基苯的格氏试剂(A)。
在冰水浴中，将干燥CO2气体通入格氏试剂(A)中，通气15min，溶液变为乳白色浑浊液体，过滤，收集滤饼得到2，5-二乙氧基对苯二甲酸二盐(B)。
用蒸馏水溶解2，5-二乙氧基对苯二甲酸二盐(B)，向溶液中加入30ml 15％稀硫酸，酸化析出乳黄色固体，过滤，得到2，5-二乙氧基对苯二甲酸粗品(C)。
用蒸馏水洗涤滤饼(C)5次，滤液呈中性，干燥，得到产物2，5-二乙氧基对苯二甲酸。
本实施方式制备的2，5-二乙氧基对苯二甲酸纯度99％，产率90％。
实施例二
本实施例给出一种以1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯为原料，制备2，5-二甲氧基对苯二甲酸的方法，金属镁与1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯的摩尔比为2∶1。
在无水丁醚中，依次加入1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯6.18g(0.03mol)、新鲜镁粉，投入一小粒碘引发反应，控制温度在(55～60)℃，搅拌，反应45min，得到1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯格氏试剂。
将1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯格氏试剂倾入0.1mol干冰中，溶液变为乳白色浑浊液体，待干冰挥发完全，过滤，用蒸馏水溶解滤饼，向该溶液中加入65ml10％HNO3，酸化析出乳黄色固体，过滤，用蒸馏水充分洗涤滤饼，干燥，得到产物2，5-二甲氧基对苯二甲酸。
本实施方式制备的2，5-二甲氧基对苯二甲酸纯度98％，产率80％。
实施例三
本实施例给出一种以1，4-二碘-2，5-二异丙氧基苯为原料，制备2，5-二异丙氧基对苯二甲酸的方法，金属镁与1，4-二碘-2，5-二异丙氧基苯的摩尔比为2.6∶1。
在无水苯乙醚溶剂中，加入新鲜镁条、4.46g(0.01mol)1，4-二碘-2，5-二异丙氧基苯，一滴溴引发反应，搅拌，维持反应温度(60～70)℃，反应40min，得到1，4-二碘-2，5-二异丙氧基苯格氏试剂。
将干燥CO2气体通入1，4-二碘-2，5-二异丙氧基苯格氏试剂中，溶液变为乳白色浑浊液体，过滤，用蒸馏水溶解滤饼，去除剩余镁条，向该溶液中加入40ml10％HCl，酸化析出乳黄色固体，过滤，用蒸馏水充分洗涤滤饼，干燥，得到产物2，5-二异丙氧基对苯二甲酸。
本实施方式制备的2，5-二异丙氧基对苯二甲酸纯度98.5％，产率87％。
实施例四
本实施例给出一种以1，4-二溴-2，5-二甲氧基苯为原料，制备2，5-二甲氧基对苯二甲酸的方法，金属镁与1，4-二溴-2，5-二甲氧基苯的摩尔比为3∶1。
依次将镁屑、1mg溴化亚铜加入配有回流冷凝管(接无水氯化钙干燥管)的三口瓶中，通过恒压滴液漏斗滴加入5.03g(0.017mol)1，4-二溴-2，5-二甲氧基苯/50ml无水THF溶液，维持反应温度(50～60)℃，反应40min，得到格氏试剂。
在冰水浴中，向格氏试剂中通入干燥CO2气体，通气20min，溶液变为浑浊液体，抽滤，用蒸馏水溶解滤饼，向溶液中加入30ml 5％HCl和25ml10％H2SO4，酸化析出乳黄色固体，过滤，用蒸馏水洗涤5次，干燥得到2，5-二甲氧基对苯二甲酸。
本实施方式制备的2，5-二甲氧基对苯二甲酸纯度99.1％，产率89％。
实施例五
本实施例给出一种以1，4-二氯-2，5-二丙氧基苯为原料，制备2，5-二丙氧基对苯二甲酸的方法，金属镁与1，4-二氯-2，5-二丙氧基苯的摩尔比为2.3∶1。
在无水溶剂N，N-二甲苯胺中，1mg溴化亚铜引发，1，4-二氯-2，5-二丙氧基苯26.2g(0.1mol)与镁粉反应，温度为50±5℃，反应60min得到格氏试剂。
将格氏试剂倾入0.3mol干冰中，溶液变为浑浊液体，待干冰挥发完全，过滤，用蒸馏水溶解滤饼，用50ml 20％H2SO4和50ml 10％的HNO3酸化，析出乳黄色固体，过滤，用蒸馏水充分洗涤滤饼，干燥得到2，5-二丙氧基对苯二甲酸。
本实施方式制备的2，5-二丙氧基对苯二甲酸纯度98.2％，产率83％。
Claims (8)
1.一种2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法包括格氏试剂制备、碳链增长、酸化、分离与提纯过程，格氏试剂制备、碳链增长在干燥条件、无水溶剂中进行：
(a)格氏试剂制备：在(40～70)℃，干燥条件下，无水溶剂中，用含卤素引发剂引发1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯与金属镁反应得到格氏试剂(A)；
(b)碳链增长：在低温条件下格氏试剂(A)与干燥CO2反应，过滤，收集滤饼得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸二盐(B)；
(c)酸化：用蒸馏水溶解滤饼，酸化，析出固体，过滤，收集滤饼得到2，5-二烷氧基对苯二甲酸粗品(C)；
(d)分离与提纯：用蒸馏水洗涤滤饼(C)至滤液呈中性，过滤，干燥滤饼得到目标产物2，5-二烷氧基对苯二甲酸。
2.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯中的卤素X选自Cl、Br或I中的一种，烷氧基选自C1～3的烷氧基中的一种。
3.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述金属镁为镁粉、镁屑或镁条中的一种。
4.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述金属镁与1，4-二卤代-2，5-二烷氧基苯的摩尔比不小于2∶1。
5.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述含卤素引发剂选自碘、溴、溴化亚铜、1，2-二溴乙烷中的一种。
6.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述无水溶剂选自四氢呋喃、丁醚、苯乙醚、N，N-二甲苯胺中的一种。
7.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，所述干燥CO2选自CO2气体或干冰中的一种。
8.权利要求1涉及的2，5-二烷氧基对苯二甲酸的制备方法，酸化用酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或其中几种的组合。
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