CN103396358A

CN103396358A - 一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法

Info

Publication number: CN103396358A
Application number: CN2013102731986A
Authority: CN
Inventors: 李加荣; 徐娟; 史大昕; 张奇
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2013-11-20

Abstract

本发明提供了一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，反应式如图，式中：R₁，R₂分别为氢、烷基、烷基醇、苯基、苄基，或者R₁、R₂为-(CH₂)_n-（n=2-6）的环烷基或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-。反应的碱为碳酸铯，磷酸钾，吡啶，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）。反应的溶剂为1,4-二氧六环，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，丙酮。反应的实施为常规加热。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和。

Description

一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法

（一）技术领域

本发明涉及一种经由4-氯吡啶与有机胺的氯化锌配合物反应制备4-二甲氨基吡啶（英文名4-dimethylamiopryidine）及其类似物的合成方法。

（二）背景技术

4-二甲氨基吡啶（DMAP）是近年来广泛用于化学合成的高效催化剂，结构中供电子的二甲氨基与母环（吡啶环）共振，能显著激活环氮的电子属性，有效催化高位阻、低反应性的醇与胺的酰化（磷酰化，磺酰化，碳酰化）反应，其活性为吡啶的10^4-6倍（J.Org.Chem.,1993,58,1649）。能显著提高酰化，醚化，烷基化，酯化及酯交换等多类型反应的催化能力，在药物、农药、香料、染料等有机合成和高分子化学领域有广泛的应用；此外它还可以作为相转移催化剂用于界面反应（Syn.Commun.,1979,9,539）。由于DMAP优良的催化性能，它已成为有机合成中常用的催化剂之一。国内化学制药行业已将其成功应用于乙（丙）酰螺旋霉素，他汀类降脂药，青蒿素琥珀酸酯等原料药的生产中，改善了工艺条件，取得了良好的经济效益和社会效益。此外，DMAP还广泛应用于复杂天然产物全（半）合成上，如Tubercidin全合成中的三氟乙酰化，Pravastatin全合成中的乙酰化，Terpestacin全合成中的苯甲酰化和Mugineicacid全合成中的乙酰化，以及西地那非（Viagar）全合成中的酰化等；在农药生产上，胺菊酯的合成中用DMAP提高了收率和产品纯度，在菊酰氯合成拟除虫菊酯，异氰酸酯合成氨基甲酸酯的反应中也有明显的催化活性；对于有机磷合成中的磷酰化反应，也具有显著作用（Synthesis,1973,301;Synthesis,1993,81;J.Org.Chem.,1992,57,7315;Tetrahedronlett.,1993,34,4671;Tetrahedronlett.,1993,34,5155）。

手性的DMAP类似物可用于二级醇和Evans酰胺手性助剂等外消旋体的动力学拆分（Chem.Rev.,2007,107,5570）。DMAP与溴化氰、高氯酸银在乙腈中反应，可以得到稳定的1-氰基-4-二甲氨基吡啶高氯酸盐，后者可以和含巯基的蛋白质／氨基酸如半胱氨酸，生成2-亚氨基-4-羧基噻唑啉啶（Chem.Commun.,1976,21,114）。

已知的4-二甲氨基吡啶（DMAP）的合成方法主要有：

（1）双吡啶盐法：以吡啶和氯化亚砜为原料，先制得中间体4-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐,再与二甲胺或二甲基甲酰胺反应制得DMAP（化学试剂,1990,12,56）。目前，国内普遍采用该方法生产，但始终存在产率偏低、操作不便、污染大、三废量多的缺点。

（2）r-吡啶酮法：以r-吡啶酮作原料，与六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反应3-4h制得DMAP（J.Chem.Soc.,1939,873）。该方法的主要原料r-吡啶酮的制备需由草酸二乙酯和丙酮经缩合、水解、氨化、脱羧等步骤，工艺流程复杂，总收率低。

（3）4-氯吡啶法：以4-氯吡啶为原料，与二甲胺反应制得DMAP（US4158093,1979-06-12）。二甲胺在室温下是气体，这给工业生产带来很多不便。

（4）4-吡啶磺酸法：以4-吡啶磺酸为原料，在氯化锌存在下，与二甲胺反应制得DMAP（US4158093,1979-06-12）。该方法存在原料来源困难，价格昂贵，产率低的缺点。

（5）4-苯氧基吡啶法：以4-苯氧基吡啶为原料，在氢溴酸存在下，在200-210℃与二甲胺反应制得DMAP（DokladyAkadNaukSSSR,1957,114,1235）。该方法原料来源困难，反应条件苛刻，难以工业化生产。

（6）4-三甲硅氧基吡啶法：以4-三甲硅氧基吡啶为原料，以氯化汞为催化剂，与二甲胺反应得到DMAP（湖北化工,1994,2,16）。该方法主要缺点是原料来源困难，催化剂污染大，难治理。

（7）4-氨基吡啶法：以4-氨基吡啶为原料，与硫酸二甲酯反应得到DMAP（湖北化工,1994,2,16）。该方法操作简便，但合成收率很低，且4-氨基吡啶价格昂贵，因此，不适合工业化生产。

（8）4-氰基吡啶法：以4-氰基吡啶为主要原料，首先与2-乙烯基吡啶季胺化，再与二甲胺反应，最后用碱处理得到高产率、高纯度的DMAP，未反应的原料2-乙烯基吡啶在装置中循环作用（US4158093,1979-06-12）。

综上所述，已知的4-二甲氨基吡啶（DMAP）的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或所需试剂价格昂贵，难于保存，稳定性差，使用操作繁琐。最重要的是，在这些方法中用到的二甲胺在室温下是气体，对眼和呼吸道有强烈的刺激作用，皮肤接触液态二甲胺可引起坏死，眼睛接触可引起角膜损伤、混浊。而且二甲胺易燃，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇热源和明火有燃烧爆炸的危险。这些不足对4-二甲氨基吡啶（DMAP）的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。

(三)发明内容

本发明涉及一种合成4-二甲氨基吡啶（DMAP）及其类似物的新方法，即采用4-氯吡啶与有机胺的氯化锌配合物反应，生成目标化合物，反应式为：

其中R₁，R₂分别为氢、烷基、烷基醇、苯基、苄基，或者R₁、R₂为-(CH₂)_n-（n=2-6）的环烷基或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-。其中，烷基优选直链或支链的C_1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；烷基醇优选直链或支链的C_1-6烷基，更优选甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基；所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：碳酸铯，磷酸钾，吡啶，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）；所选的溶剂，较优的是，但不限于：1,4-二氧六环，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，丙酮。

制备过程为：

（一）加料

将摩尔比为1:1-1:10的4-氯吡啶与有机胺的氯化锌配合物的混合物加入反应容器中，加入用量为4-氯吡啶1-10倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于1,4-二氧六环，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，丙酮的一种。然后加入用量为4-氯吡啶1:1-1:10倍的碱。所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：碳酸铯，磷酸钾，吡啶，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸钾、氢氧化钠（钾）、醇钠（钾）。4-氯吡啶、二甲胺的氯化锌配合物、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

（二）反应

在常规加热装置中，使反应物在10-100℃的反应温度下搅拌反应1-24小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。

（三）反应液后处理

将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。将上述体系用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到产率为1-99%的纯目标化合物。

本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和，后处理方便，实验过程中很好地避免了游离胺的强刺激性气味和危害。

（四）具体实施方式：

实施例1

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol二甲胺的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-二甲氨基吡啶，收率91%，m.p.109-111℃。4-氯吡啶与二甲胺的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-二甲氨基吡啶的波谱数据：¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:8.216(d,J=7.4Hz,2H,ArH),6.440(d,J=7.4Hz,2H,ArH),2.964(s,6H,CH₃);IR（KBr）v:2925,2868,1601,1460,1225,988,808cm^-1;MS(ESI)m/z(%):123.1(M^＋,100)。

实施例2

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol二乙胺的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-二乙氨基吡啶，收率87%。4-氯吡啶与二乙胺的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-二乙氨基吡啶的波谱数据：MS(ESI)m/z(%):151.1(M^＋,100)。

实施例3

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol正丙胺的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-正丙氨基吡啶，收率80%。4-氯吡啶与正丙胺的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-正丙氨基吡啶的波谱数据：MS(ESI)m/z(%):137.1(M^＋,100)。

实施例4

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol吡咯烷的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-吡咯烷基吡啶，收率78%。4-氯吡啶与吡咯烷的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-吡咯烷基吡啶的波谱数据：MS(ESI)m/z(%):149.1(M^＋,100)。

实施例5

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol吗啡啉的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-吗啡啉基吡啶，收率75%。4-氯吡啶与吗啡啉的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-吗啡啉基吡啶的波谱数据：MS(ESI)m/z(%):165.1(M^＋,100)。

实施例6

于5mL的单口瓶中加入2mL二甲基亚砜，搅拌下加入1mmol4-氯吡啶，再加入1.3mmol碳酸钾，0.5mmol苯胺的氯化锌配合物，将混合液于25℃搅拌反应3h，反应完成后，将反应液倒入10mL1%的氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥，得到4-苯胺基吡啶，收率70%。4-氯吡啶与苯胺的氯化锌配合物的反应方程式为：

4-苯胺基吡啶的波谱数据：MS(ESI)m/z(%):171.1(M^＋,100)。

Claims

1.一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：以4-氯吡啶与有机胺的氯化锌配合物反应，生成4-二甲氨基吡啶及其类似物，反应式为：

其中R₁，R₂分别为氢、烷基、烷基醇、苯基、苄基，或者R₁、R₂为-(CH₂)_n-（n=2-6）的环烷基或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-。

2.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其中烷基选自直链或支链的C_1-6烷基，烷基醇选自直链或支链的C_1-6烷氧基。

3.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

4.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其中烷基醇选自甲基醇、乙基醇、丙基醇、丁基醇、戊基醇或己基醇。

5.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：反应介质为1,4-二氧六环，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，丙酮。

6.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比为1:1～1:10。

7.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：反应的碱为碳酸铯，磷酸钾，吡啶，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾。

8.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：碱的用量为反应物1的物质的量的1～10倍。

9.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于：所述的反应在10-100℃的反应温度下搅拌反应1-24小时。

10.如权利要求1所述的一种合成4-二甲氨基吡啶及其类似物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：将反应液分散到少量1%氢氧化钠和水的混合溶剂中，1%氢氧化钠和水的比例为1:10～10:1，将上述体系用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。