JPH05255183A

JPH05255183A - キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体

Info

Publication number: JPH05255183A
Application number: JP3164387A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Iwata; 正之岩田; Tomio Kimura; 富美夫木村; Teruhiko Inoue; 輝比古井上; Yoshimi Fujiwara; 義巳藤原; Tetsutsugu Katsube; 哲嗣勝部
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1991-07-04
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1993-10-05
Anticipated expiration: 2012-03-12
Also published as: JP2589007B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（II），式（IV），式（Ｖ）および式（VI
I）を有する化合物。（式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基、Ｘはハロゲン原
子、Ｒ_a ¹⁰ は低級アルキル基を示す。）【効果】上記化合物は、すぐれた抗菌活性を示すキノ
ロンカルボン酸誘導体の製造中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた抗菌活性を示
す８−弗素置換メトキシ基を有するキノロンカルボン酸
誘導体の製造中間体に関するものである。

【０００２】

【従来技術】８位に置換基を有するキノロンカルボン酸
誘導体は種々知られているが、８位に弗素置換メトキシ
基を有するキノロンカルボン酸誘導体は知られていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、８位に弗
素置換メトキシ基を有するキノロンカルボン酸誘導体が
すぐれた抗菌活性を示すことを見いだし、その製造法を
検討しその有用な中間体を見い出し本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、８位に弗素置
換メトキシ基を有するキノロンカルボン酸誘導体の製造
中間体である式

【０００５】

【化５】

【０００６】を有する化合物である。

【０００７】式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ_a ¹⁰ は低級アルキル基を示
す。

【０００８】Ｒ¹ の弗素置換メトキシ基としては、モノ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフル
オロメトキシがあげられる。

【０００９】Ｘのハロゲン原子としては、弗素、塩素、
臭素または沃素原子があげられる。

【００１０】Ｒ_a ¹⁰ の低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルがあげられる。

【００１１】好適なＲ¹ としては、モノフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが
あげられ、好適なＸとしては、弗素、塩素および臭素原
子があげられ、Ｒ_a ¹⁰ としてはメチルおよびエチルがあ
げられる。

【００１２】化合物(VII) は、反応式（Ｄ）および
（Ｅ）に従って製造される。

【００１３】反応式（Ｄ）

【００１４】

【化６】

【００１５】上記式中、Ｒ¹ は、モノまたはジフルオロ
メトキシ基を示し、Ｘは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ¹³は、低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。

【００１６】反応式（Ｅ）

【００１７】

【化７】

【００１８】上記式中、Ｒ¹ はトリフルオロメトキシ基
を示し、ＸおよびＲ¹³は前述したものと同意義を示し、
Ｘ^a はハロゲン原子を示す。

【００１９】Ｒ¹³の低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシがあげられ
る。

【００２０】Ｘ^a のハロゲン原子としては、塩素、臭素
または沃素原子があげられる。

【００２１】第１工程：本工程は、化合物(XIV) をエス
テル化またはアミド化して化合物(XV)を得る工程であ
る。

【００２２】Ｒ¹³が低級アルコキシ基の場合：対応する
アルコール（Ｒ¹³H ）を酸（たとえば塩化水素または硫
酸）の存在下、化合物(XIV) と脱水縮合させる方法によ
る通常のエステル化反応により化合物(XV)が得られる。

【００２３】Ｒ¹³がアミノ基の場合：化合物(XIV) を不
活性溶媒中（たとえばベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタンまたはジエチルエーテル）または無
溶媒で塩化チオニル（等モル以上）と反応させ、酸クロ
リドとした後過剰の塩化チオニルを留去し、残渣を室温
または冷却下アンモニア水中へ滴下する方法により化合
物(XV)が得られる。

【００２４】第２工程：本工程は、化合物(XV)に、溶媒
中、塩基の存在下、ハロゲン化フルオロメタンを反応さ
せることにより化合物(XVI) を得る工程である。

【００２５】本反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトン、メチルエチルケトンまたはアセトニト
リルがあげられる。

【００２６】本反応に使用する塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ；炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ；水素
化ナトリウムのような金属水素化物；ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート、カリウムtert−ブトキシ
ドのような金属アルコキシドまたはトリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ
[5.4.0] −７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
[4.3.0] −５−ノネンのような３級アミンがあげられ
る。その使用量は化合物(XV)に対して等モル乃至５倍モ
ルが好ましい。

【００２７】またこの反応に使用するハロゲン化フルオ
ロメタンとしては、クロロフルオロメタン、ブロモフル
オロメタン、クロロジフルオロメタンまたはブロモジフ
ルオロメタンがあげられる。その使用量は化合物(XV)に
対して通常等モル乃至１０倍モルである。

【００２８】本反応は室温でも進行するが、通常は５０
〜１５０℃の範囲で加熱して行われ、場合によってはオ
ートクレーブ中加圧下でも行われる。

【００２９】第３工程：本工程は、化合物(XIV) に塩基
の存在下、ハロゲン化フルオロメタンを反応させ、化合
物(VII) を得る工程である。本反応は前述した第２工程
の反応と同様に行われる。ただし本反応に使用する塩基
の量は、化合物(XIV) に対して２〜１０倍モルである。

【００３０】第４工程：本工程は、化合物(XVI) または
(XVIII) を常法に従って酸またはアルカリにより加水分
解して化合物(VII) を得る工程である。なお化合物(XV
I) または(XVIII) のＲ¹³がアミノ基である化合物の場
合には、常法に従って、硫酸−亜硝酸ナトリウムによる
加水分解（新実験化学講座 14 II 943（丸善株式会
社））によっても化合物(VII) が得られる。

【００３１】第５工程：本工程は、化合物(XV)または(X
IV) に、溶媒中、塩基の存在下ハロゲン化ジフルオロメ
タンを反応させ、化合物(XVII)または(XIX) を得る工程
である。本反応に使用する溶媒および塩基は、前述した
第２工程のそれらと同じである。本反応に使用するハロ
ゲン化ジフルオロメタンは、ジクロロジフルオロメタ
ン、ジブロモジフルオロメタンまたはブロモクロロジフ
ルオロメタンがあげられる。反応条件は、前述した第２
工程のそれと同様である。

【００３２】ただし化合物(XIV) から(XIX) を得る反応
に使用する塩基は２〜１０倍モルである。

【００３３】第６工程：本工程は、化合物(XVII)または
(XIX) を、溶媒中、フッ素化剤で処理し、化合物(XVII
I) または(VII) を得る工程である。

【００３４】本反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル
類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類ま
たはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類があげられる。

【００３５】本反応に使用するフッ素化剤は、弗化水
素、四弗化ホウ素銀(AgBF₄) または弗化水銀があげられ
る。

【００３６】本反応は加熱下に行われ、使用溶媒の沸点
近くに加熱することが好ましい。反応時間は５乃至２０
時間である。

【００３７】化合物(IV)，(II)および（Ｖ）は、反応式
（Ｃ）に従って製造される。

【００３８】反応式（Ｃ）

【００３９】

【化８】

【００４０】式中、Ｒ¹ ，Ｒ_a ¹⁰ およびＸは前述したも
のと同意義を示し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一または異な
ってアルキル基またはＲ¹¹，Ｒ¹²が結合している窒素原
子とともに、さらに場合によっては酸素もしくは硫黄原
子またはスルフィニル基、スルホニル基と一緒になって
形成する環状アミノ基を示す。

【００４１】第７工程：本工程は、溶媒中または無溶媒
で化合物(VII) と塩化チオニルとの反応で化合物(VIII)
を得る工程である。

【００４２】本反応に使用する溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジ
エチルエーテルがあげられる。

【００４３】本反応に使用する塩化チオニルの量は、化
合物(VII) に対して等モル以上である。

【００４４】本反応には触媒量のピリジンまたはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを使用することもある。

【００４５】反応温度は室温から使用溶媒の沸点温度ま
で自由に選択される。反応は塩化水素ガスの発生が止む
まで続けられ、反応終了後溶媒および過剰の塩化チオニ
ルを留去し、残渣をそのまま次の反応に使用してもよい
し、これを減圧蒸留によって精製後使用してもよい。

【００４６】第８工程：本工程は、化合物(VIII)とマロ
ン酸ジエステル(CH₂(CO₂Ｒ_a ¹⁰)₂)との反応により化合物
(IX)を得る工程である。

【００４７】まずマロン酸ジエステルをマグネシウムエ
トキシドと反応させて、エトキシマグネシウムマロン酸
ジエステルとする。この反応は通常ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類
を溶媒として、等モルのマロン酸ジエステルとマグネシ
ウムエトキシドを加熱還流下、１乃至１０時間撹拌する
ことによって行われる。反応後反応混合物はマグネシウ
ムエトキシマロン酸ジエステルの懸濁液となっている
が、ここに等モルの酸クロリド(VIII)を冷却下または室
温で滴下、撹拌し、化合物(IX)とする。この反応は５時
間以内に完結する。

【００４８】第９工程：本工程は、化合物(IX)を加水分
解、脱炭酸することにより、化合物（Ｘ）を得る工程で
ある。

【００４９】化合物(IX)を触媒量乃至等モルのｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物の存在下に、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンを溶媒として３乃至２０時間加熱
還流することにより得られる。

【００５０】第１０工程：本工程は、化合物（Ｘ）とオ
ルトギ酸エチルとの反応で化合物(XI)を得る工程であ
る。

【００５１】化合物（Ｘ）を過剰量の無水酢酸およびオ
ルトギ酸エチルとともに無溶媒で加熱還流することによ
り得られる。反応は１乃至５時間で完結する。反応後過
剰の無水酢酸およびオルトギ酸エチルを減圧留去し、得
られる残渣をそのまま次の反応に供してもよいし、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してもよ
い。

【００５２】第１１工程：本工程は化合物(XI)または化
合物(XII) とシクロプロピルアミンとの反応で化合物(X
III)を得る工程である。

【００５３】化合物(XI)または(XII) と等モル乃至２倍
モルのシクロプロピルアミンをベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素などの不活性溶媒中、冷却
下または室温で反応させることにより化合物(XIII)が得
られる。この反応は通常１乃至３時間で完結する。

【００５４】第１２工程：本工程は、化合物(VIII)とジ
置換アミノアクリル酸(R¹¹R¹²NCH=CHCO₂R_a ¹⁰) との反応
で化合物(XII) を得る工程である。

【００５５】化合物(VIII)と等モルの３−ジ置換アミノ
アクリル酸エステルをテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ムまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温または
加熱下に１乃至１５時間反応させることにより化合物(X
II) が得られる。

【００５６】第１３工程：本工程は、溶媒中、塩基の存
在下、化合物(XIII)を閉環反応に付すことにより化合物
(IV)を得る工程である。

【００５７】本反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類またはア
セトニトリル等のニトリル類があげられる。

【００５８】本反応に使用する塩基としては、水素化ナ
トリウム、フッ化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、またはカリウム−ｔ−ブトキシドがあげられる。

【００５９】化合物(XIII)に対して等モル乃至２倍モル
の塩基の存在下室温乃至使用溶媒の沸点温度において反
応させることによって化合物(IV)が得られる。反応時間
は通常１乃至１０時間である。

【００６０】第１４工程：本工程は、化合物(IV)を加水
分解することにより化合物(II)を得る工程である。

【００６１】本工程は前述した第１工程と同様に行うこ
とができる。ただし、副反応を避けるためには酸性条件
下で行う方が好ましい。

【００６２】第１５工程：本工程は、化合物(II)または
化合物(IV)からそのホウ素錯体（Ｖ）を得る工程であ
る。

【００６３】化合物(II)または化合物(IV)から化合物
（Ｖ）への変換は例えば特開昭59-67290号公報記載の方
法に従ってホウフッ化水素酸または三フッ化ホウ素を反
応させることによって行うことができる。

【００６４】上記のようにして製造される各化合物は、
各反応の混合物から例えばロ過、濃縮、抽出、蒸留など
通常の処理によって得られ、さらに必要に応じて再結晶
法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段に
よって精製される。

【００６５】なお反応式Ｄ，Ｅにおいて、出発原料とし
て用いられる３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安
息香酸(XIV) は、下記の反応式に示すように、公知化合
物４−ヒドロキシ−3,5,6 −トリフルオロフタル酸(XX)
を水または水性溶媒中、加熱脱炭酸することによって製
造される。

【００６６】反応式（Ｆ）

【００６７】

【化９】

【００６８】

【発明の効果】本発明により得られる化合物(II)および
（Ｖ）とピペラジン誘導体(III) との反応（反応式Ａ、
およびＢ）により得られるキノロンカルボン酸誘導体
（Ｉ）はすぐれた抗菌活性を示す。

【００６９】反応式（Ａ）

【００７０】

【化１０】

【００７１】反応式（Ｂ）

【００７２】

【化１１】

【００７３】上記式中、Ｒ¹ は前述したものと同意義を
示し、ＹＨはピペラジン誘導体を示す。

【００７４】なお化合物（Ｉ）をＡまたはＢ法で得る方
法は、特開平2-124873号公報に記載されている。

【００７５】次に実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。

【００７６】

【実施例】

（実施例１）３−ジフルオロメトキシ−2,4,5 −トリフ
ルオロ安息香酸(VII) の合成−エステル経由法３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸(XIV)2
0.0g(0.104モル) をエタノール500ml に溶解、濃硫酸５
mlを加えて４時間加熱還流した後、エタノールを減圧留
去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ヒドロキシ−2,4,
5 −トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XV:Ｒ¹³＝OE
t)16.9gを無色粉末として得た。

【００７７】 MSスペクトル(CI):m/e 221(M⁺+1),175(M⁺-OC₂H₅) 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステル(XV:Ｒ¹³＝OEt)8.83g(0.
04モル) をジメチルホルムアミド４０mlに溶解、氷冷撹
拌下６０％水素化ナトリウム1.76g(0.044 モル) を少量
ずつ添加し、添加終了後、氷冷下３０分間撹拌した。こ
の反応混合物を200ml 容ステンレス製オートクレーブに
移し、これにクロルジフルオロメタン28.0g(0.32モル)
を含むジメチルホルムアミド100ml を添加し、加圧下９
５−100 ℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加え、トルエンで
抽出した。トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル(XVI: Ｒ¹³＝OEt)4.85g を無色液体として得た。

【００７８】 MSスペクトル(CI):m/e 271(M⁺+1),225(M⁺-OC₂H₅) 前記の方法で得られた３−ジフルオロメトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XVI: Ｒ¹³＝OE
t)5.79g(0.021 モル) をエタノール４０mlに溶解、６％
水酸化ナトリウム水溶液２０mlを添加して一夜室温に放
置した。反応混合物に濃塩酸3.5ml を加えて酸性とし、
減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸(VII)5.2
2gを無色粉末として得た。

【００７９】融点６８−７０℃ MSスペクトル(CI):m/e 243(M⁺+1),225(M⁺-OH),223(M⁺-
F),192(M⁺-CF₂),175(M⁺-CF₂-OH) NMR スペクトル(CDCl₃, δ):6.67(1H,t,J=72Hz,-OCH
F₂),7.83(1H,m,aromH),10.74(1H,br,COOH) （実施例２）３−ジフルオロメトキシ−2,4,5 −トリフ
ルオロ安息香酸(VII) の合成−アミド経由法３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸(XIV)1
00.0g(0.52モル) をベンゼン４００mlに溶解、塩化チオ
ニル３００mlを加えて３時間加熱還流した後、溶媒およ
び過剰の塩化チオニルを減圧留去して、３−ヒドロキシ
−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸クロリドを得た。これ
を氷冷撹拌下、２８％アンモニア水1500ml中へ滴下し、
２時間撹拌を続けた後、一夜室温に放置、希塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−ヒドロキシ
−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸アミド(XV:Ｒ¹³＝NH₂)
88.2g を無色粉末として得た。

【００８０】 MSスペクトル(CI):m/e 192(M⁺+1),175(M⁺-NH₂) 融点１５３−１５５℃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフ
ルオロ安息香酸アミド(XV:Ｒ¹³＝NH₂)5.00g(0.026 モ
ル) をジメチルホルムアミド130ml に溶解、炭酸カリウ
ム4.70g(0.034 モル) およびクロルジフルオロメタン6.
8g(0.079モル) を加え、オートクレーブ中100 ℃で３時
間撹拌した。反応終了後、水500ml を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸
エチルの１：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキ
シ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸アミド(XVI: Ｒ¹³＝
NH₂)5.08g を無色針状結晶として得た。

【００８１】融点１０２−１０４℃ MSスペクトル(CI):m/e 242(M⁺+1),225(M⁺-NH₂) 上記のようにして得た３−ジフルオロメトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸アミド(XVI: Ｒ¹³＝NH₂)15.53g
(0.064モル) を濃硫酸２０mlに懸濁、氷冷撹拌下亜硝酸
ナトリウム6.60g(0.096 モル) の水溶液３０mlを徐々に
滴下、その後加温し、３０分間加熱還流した。室温にま
で放冷後水５０mlを加え、クロロホルムで抽出、有機層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
て、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安
息香酸(VII)15.59g を無色粉末として得た。このものは
融点、MSスペクトル、NMR スペクトルにより、前述のエ
ステル経由法で得られたものと同一物であることが確認
された。

【００８２】（実施例３）３−ジフルオロメトキシ−2,
4,5 −トリフルオロ安息香酸(VII) の合成−直接法水酸化ナトリウム2.18g(0.052 モル) に水５mlを加え溶
解後、ジメチルホルムアミド２０mlを加え、３−ヒドロ
キシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸(XIV)4.97g(0.026
モル) を氷冷下少量ずつ加えた。添加終了後、氷冷下３
０分間撹拌した。この反応混合物を200ml 容ステンレス
製オートクレーブに移し、これにクロルジフルオロメタ
ン24.0g(0.277 モル) を含むジメチルホルムアミド100m
l を添加し、加圧下100 〜110 ℃で５時間撹拌した。反
応終了後水に加え、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：酢酸エチル−エタノールの９：１混合液）に付し、
３−ジフルオロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香
酸(VII)2.00gを無色粉末として得た。

【００８３】このものは融点、MSスペクトル、NMR スペ
クトルにより、前述のエステル経由法およびアミド経由
法で得られたものと同一物であることが確認された。

【００８４】（実施例４）2,4,5 −トリフルオロ−３−
トリフルオロメトキシ安息香酸(VII) の合成３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸エチル
エステル(XV:Ｒ¹³＝OEt)5.0g(0.023モル) をジメチルホ
ルムアミド２０mlに溶解、氷冷撹拌下６０％水素化ナト
リウム1.0g(0.025モル) を少量ずつ添加し、添加終了
後、氷冷下３０分間撹拌した。次いでジフルオロジブロ
モメタン28.0g(0.13モル) を含むジメチルホルムアミド
130ml を添加し、室温で２３時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を水300ml に注加、トルエンで抽出し、
トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオロブロモメト
キシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸エチルエステル(X
VII:Ｒ¹³＝OEt,Ｘ^a ＝Br)5.60gを無色液体として得た。

【００８５】 MSスペクトル(CI):m/e 351(M⁺+3),349(M⁺+1) 次いでこの３−ジフルオロブロモメトキシ−2,4,5 −ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル(XVII:Ｒ¹³＝OEt,Ｘ
^a ＝Br)1.50g(0.0043 モル) をトルエン１０mlに溶解、
ホウフッ化銀(AgBF₄)2.50g(0.013モル) を加えて遮光、
撹拌下８時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
トルエン）に付して、2,4,5 −トリフルオロ−３−トリ
フルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII: Ｒ¹³
＝OEt)1.12g を無色液体として得た。

【００８６】 MSスペクトル(CI):m/e 289(M⁺+1),269(M⁺-F) 上記のようにして得た2,4,5 −トリフルオロ−３−トリ
フルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII: Ｒ¹³
＝OEt)5.05g(0.0175モル) をエタノール100ml溶解、１
Ｎカセイソーダ19.3ml(0.0193 モル) を添加して室温に
２時間放置した。これに１Ｎ塩酸19.3mlを加えた後、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固し、2,4,
5 −トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸
(VII)3.98gを無色粉末として得た。

【００８７】 MSスペクトル(CI):m/e 261(M⁺+1),243(M⁺-OH) NMR スペクトル(CDCl₃, δ):7.88(1H,m,aromH) （実施例５）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル(IV:Ｒ¹
＝OCHF₂,Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）の合成３−ジフルオロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香
酸(VII: Ｘ＝Ｆ，Ｒ¹＝OCHF₂)5.22g(0.0216モル) をベ
ンゼン300 mlに溶解、塩化チオニル１５mlを加えて３時
間加熱還流した。反応後、ベンゼンおよび過剰の塩化チ
オニルを減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸クロリド(VIII:Ｘ＝Ｆ，Ｒ¹ ＝
OCHF₂)を得た。

【００８８】一方、マグネシウムエトキシド2.80g(0.02
38モル) とマロン酸ジエチルエステル3.81g(0.0238モ
ル) を無水ジエチルエーテル６０ml中１時間撹拌下加熱
還流することにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジ
エチルエステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これ
に室温で撹拌下、上記の酸クロリドを無水ジエチルエー
テル５０mlに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間撹
拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸３５mlを加えて激しく撹
拌してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去、３−ジフルオロメトキシ−
2,4,5 −トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルエス
テル(IX:Ｘ＝Ｆ，Ｒ₁ ＝OCHF₂,Ｒ_a ¹⁰ ＝Et)7.07gを褐色
液体として得た。

【００８９】 MSスペクトル(CI):m/e 385(M⁺+1),339(M⁺-OC₂H₅) 次いでこれをジオキサン200ml に溶解、ｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物4.52g(0.0238モル) を添加し、６時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水100ml
と炭酸水素ナトリウム2.52g(0.03モル) を加え、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ジフルオロメトキシ−
2,4,5 −トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
（Ｘ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ₁ ＝OCHF₂,Ｒ_a ¹⁰ ＝Et)5.66gを赤褐色
液体として得た。

【００９０】次いでこれに無水酢酸２０mlとオルトギ酸エチル６mlを
添加し、２時間加熱還流後減圧下、過剰の無水酢酸、オ
ルトギ酸エチルを留去した。残渣をジクロルメタン200m
l に溶解、氷冷撹拌下シクロプロピルアミン1.25g(0.02
2 モル) を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝９：１混合液）に付し、３−
シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロメトキシ
−2,4,5 −トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
エステル（XIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ¹ ＝OCHF₂ ，Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）
3.29g をアメ色液体として得た。

【００９１】MSスペクトル(CI)：m/e 380(M⁺+1) 次いでこれを無水ジエチルエーテル150ml に溶解、６０
％水素化ナトリウム0.39g(0.0098モル) を室温で撹拌下
少量ずつ添加した。添加終了後、さらに室温で１時間撹
拌、１Ｎ塩酸を激しく撹拌しつつ加え反応液全体を酸性
とした。反応混合物を濾過、水洗、次いでジエチルエー
テルで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（IV：
Ｒ¹ ＝OCHF₂ ，Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）1.44g を無色針状結晶とし
て得た。

【００９２】融点２２４−２２６℃ MSスペクトル(CI)：m/e 360(M⁺+1) （実施例６）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（II：Ｒ¹ ＝OCHF₂ ）の合
成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（IV：Ｒ¹ ＝OCHF₂ ，
Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）1.40g(0.0039モル) に酢酸９ml、濃硫酸1.
2ml および水７mlを加え、１時間加熱還流した。室温に
まで放冷後、反応混合物を氷水中に注加し析出する結晶
を濾集、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（II：Ｒ¹ ＝OCHF₂ ）1.09g を無色針状結晶
として得た。

【００９３】融点２０２−２０７℃ MSスペクトル(CI)：ｍ／ｅ３３２（Ｍ^＋＋１）元素分析値（％）：C₁₄ H₉F₄NO₄ として（実施例７）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・BF₂ キレート（Ｖ：Ｒ
¹ ＝OCHF₂ ）の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（IV：Ｒ¹ ＝OCHF₂ ，
Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）9.50g(0.0265モル) をメチルイソブチルケ
トン１５０mlに溶解、三フッ化ホウ素−エーテル錯体5.
63g を加えて６時間加熱還流した。反応液を氷冷し析出
する結晶を濾取、ジエチルエーテル、次いでクロロホル
ムで洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−スルボン酸・BF₂ キレート（Ｖ：Ｒ
¹＝OCHF₂ ）6.15g を無色粉末として得た。

【００９４】融点２２５−２３３℃ MSスペクトル(CI)：m/e 380(M⁺+1) 元素分析値(%) ：C₁₄ H₈BF₆NO₄・1/2H₂Oとして（実施例８）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（IV：
Ｒ¹＝OCF₃，Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）の合成 2,4,5 −トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息
香酸（VII:Ｘ＝Ｆ，Ｒ¹ ＝OCF₃）を出発原料とし、実施
例５と同様の方法により、１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（IV：Ｒ¹ ＝OCF₃，Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）を無色針状結晶
として得た。

【００９５】融点１６０−１６１℃ MSスペクトル(CI)：m/e 378(M⁺+1) （実施例９）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・BF₂ キレート（Ｖ：
Ｒ¹＝OCF₃）の合成実施例８で得た化合物より実施例７と同様の方法で、１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・BF₂ キレート（Ｖ：Ｒ¹ ＝OCF₃）を
無色粉末として得た。

【００９６】融点２６６−２７１℃ MSスペクトル(CI)：m/e 398(M⁺+1) 元素分析値(%) ：C₁₄ H₇BF₇NO₄・1/2H₂Oとして（実施例１０）３−フルオロメトキシ−2,4,5 −トリフ
ルオロ安息香酸(VII) の合成−エステル経由法クロルジフルオロメタンの代わりにブロムフルオロメタ
ンを用いること以外は実施例１と同様の方法により、３
−フルオロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸
（VII:Ｒ¹ ＝OCF₃，Ｘ＝Ｆ）を無色粉末として得た。

【００９７】融点８４−８６℃ MSスペクトル(CI)：m/e 225(M⁺+1),207(M⁺-OH) （実施例１１）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−８−フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成３−フルオロメトキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸
（VII:Ｘ＝Ｆ，Ｒ¹ ＝OCH₂F ）を出発原料として実施例
５と同様の方法により、１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（IV：Ｒ¹ ＝OCH₂F ，Ｒ_a ¹⁰ ＝Et）を無色粉末として得
た。

【００９８】融点１８１−１８３℃ MSスペクトル(CI)：m/e 342(M⁺+1) （実施例１２）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−８−フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−フルオ
ロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（IV：Ｒ¹ ＝OCH₂F ，Ｒ
_a ¹⁰ ＝Et）7.48g から実施例６と同じ方法により１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−フルオロメト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸6.36g を無色粉末として得た。

【００９９】融点２０３−２０４℃ MSスペクトル(CI)：m/e 314(M⁺+1) （参考例１）３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安
息香酸（XIV)の合成４−ヒドロキシ−3,5,6 −トリフルオロフタル酸(XX)27
00g 及び水６リットルをオートクレーブにいれ、窒素置
換して１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、室温ま
で冷却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶を濾過
し、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した。無色の粉末
として３−ヒドロキシ−2,4,5 −トリフルオロ安息香酸
(XIV) 1623g を得た。

【０１００】融点１４４−１４６℃ MSスペクトル(CI)：m/e 192(M⁺) NMR スペクトル(CD₃OD，δ):4.94(1H,bs, −OH),7.25(1
H,m,aromH) （参考例２）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸の合成

【０１０１】

【化１２】

【０１０２】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・BF₂ キレート2.58g(0.
0068モル) をジメチルスルホキシド２０mlに溶解、２−
メチルピペラジン1.63g(0.016 モル) を加えて一夜室温
に放置した。反応混合物を水100ml 中に注加、析出する
黄色結晶を濾取、水洗した。この結晶をトリエチルアミ
ン１５mlを含む８０%メタノール５００mlに溶解し、３
時間加熱還流後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで
洗浄し、淡黄色粉末2.30g を得た。これを水５０mlに溶
解、不溶物を濾去、濾液を１Ｎカセイソーダ液でpH7.50
とし、析出する結晶を濾取、水洗、次いでエタノールで
洗浄し、目的化合物1.74g を微黄色微細針状結晶として
得た。

【０１０３】融点２２３−２２５℃ MSスペクトル(CI)：ｍ／ｅ４１２（Ｍ^＋＋１）元素分析値（％）：C₁₉H₂₀F₃N₃O₄・H₂O として（参考例３）１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−［（３Ｓ) −メチル−１−ピ
ペラジニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩の合成１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸1.82g(0.0055モル) と（２Ｓ）−メチ
ルピペラジン1.20g(0.012 モル) をピリジン３０mlに溶
解し、105 −110 ℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去、
残渣を水洗して得られる粉末（フリー体）をクロロホル
ムとメタノールの１：１混合液400ml に溶解、濃塩酸１
mlを加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとメタノー
ルの１：１混合液で洗浄し、標記の目的化合物1.84g を
微黄色粉末として得た。

【０１０４】融点２８３−２８６℃（分解） MSスペクトル(CI)：m/e 412(M⁺+1) 元素分析値(%) ：C₁₉H₂₁ClF₃N₃O₄としてなお本反応に使用した２−メチルピペラジンは特開平2
−124873号公報に示した方法により得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者井上輝比古山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社内宇部研究所内 (72)発明者藤原義巳山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社内宇部研究所内 (72)発明者勝部哲嗣山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社内宇部研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】を有する化合物。式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。
【請求項２】式【化２】を有する化合物。式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基を示
し、Ｒ_a ¹⁰ は低級アルキル基を示す。
【請求項３】式【化３】を有する化合物。式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基を示
す。
【請求項４】式【化４】を有する化合物。式中、Ｒ¹ は弗素置換メトキシ基を示
す。