KR960001918B1 - 8-메톡시키놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Description

8-메톡시키놀론 카르복실한 유도체의 제조 중간체의 제조방법
본 발명은 뛰어난 항균 활성을 갖는 1-시클로프로필-8-메톡시퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체에 관한 것이다.
지금까지, 6위에 할로겐 원자를 갖는 소위 할로겐화퀴놀론 카르복실산 중에서, 1위에 시클로프로필기를 갖고, 8위에 메톡시기를 갖는 화합물은 알려져 있지 않았다.
발명자들은 1위에 시클로프로필기를 가지며, 8위에 메톡시기를 갖는 뛰어난 할로겐화 퀴놀론 카르복실산계 항균제를 개발하기 위하여 그 제조법에 대해서 예의 검도를 거듭하고, 유용한 중간체가 되는 일면의 신규 화합물을 알아내고 본 발명을 완성했다.
본원 제1의 발명은 일반식(XXXII)
[식중, Q는 아미노기, 시아노기, 카르바모일기 또는 카르복시기를 나타내고, X, Y1및 Y2는 동일 또는 상이하고 할로겐원자를 나타낸다]로 표시되는 화합물에 관한 것이고, 본원의 제2의 발명은 일반식(XXXIII)
[식중, X 및 Y2는 상기와 동일한 의미히고, R11은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다]로 표시되는 화합물에 관한 것이고, 본원의 제3의 발명은 일반식(XXXⅣ)
[식중, X 및 Y2는 상기와 동일한 의미이다]로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(XXXⅡ)에 있어서의 Y1및 화합물(XXXⅡ), (XXXⅢ) 및 (XXXⅣ)에 있어서 X 및 Y2는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 특히 불소원자가 바람직하다.
화합물(XXXⅡ)에 있어서, X, Y1및 Y2는 상이해도 좋다. 화합물(XXXⅡ)에 있어서 Q는 아미노기, 시아노기, 카르바모일기 또는 카르복시기를 나타낸다.
화합물(XXXⅢ)에 있어서의 R11은 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1∼4의 알킬기, 즉 저급 알킬기를 나타내고, 특히 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
화합물(XXXⅡ) 및 (XXXⅢ)은 이하에 표시하는 반응경로[F']에 의하여 또, 화합물 (XXXⅣ)는 (B'법)에 의하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물(XXXⅡ)의 Q가 아미노기인 화합물(XXXⅡa)는 반응경로 [G]에 의해서도 제조할 수 있다.
[경로 F']
[B'법]
[경로 G]
(상기 식중, X, Y1, Y2및 R11은 상기와 동일한 의미를 가지며, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸과 같은 C1∼4알킬기, 즉 저급 알킬기를 나타낸다).
반응경로[F'], (B'법) 및 반응경로[G]의 각 공정(공정 1∼19)를 이하에 상세히 설명한다.
반응경로[F']의 제1공정에서 제7공정은, 화합물(XXXⅡa), (XXXⅡb), (XXXⅡc) 및 (XXXⅡd)를 얻기 위한 공정이다.
제1공정 : 본 공정은 화합물(XⅧ')에 용매중 나트륨메틸라토를 반응시키므로써 메톡시 화합물(XⅨ')를 얻는 공정이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸술폭시드등의 술폭시드류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류 및 메탄올(바람직하게는 메탄올)을 들 수 있다.
나트륨 메틸라토의 사용량은 0.5∼1.5배몰(바람직하게는 등 몰)이다.
반응온도는 0∼100℃ (바람직하게는 10∼30℃)이고, 반응시간은 1∼48시간(바람직하게는 5∼24시간)이다.
제2공정 : 본 공정은 화합물(XⅨ')에 용매의 존재하, 또는 무용매로 암모니아를 반응시켜서 아미노 화합물(XX')를 얻는 공정이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 상기의 제1공정과 동일한 용매를 들 수 있지만 본 반응은 무용매로 행하는 것이 바람직하다.
암모니아의 사용량은 등몰 이상이면 좋고, 무용매인 경우에는 매우 과잉의 암모니아를 사용하여 오토클레이브 중에서 실시한다.
반응온도 0∼100℃, (바람직하게는 10∼30℃)이고, 반응시간은 1∼48시간(바람직하게는 5∼24시간)이다.
제3공정, 제4공정 : 본 공정은 화합물(XX')의 시아노기를 80%(v/v)황산으로 부분적으로 가수분해하여 아미드 화합물(XXI')로 하고(제3공정), 다시 계속해서 50%(v/v) 황산으로 아미드기를 가수분해하여 카르복실산 화합물(XXⅡ')로 하는 동시에 (XXⅡ')의 탈탄산 반응도 동시에 실시하여 화합물(XXXⅡa)를 얻는 공정(제4공정이다.
일련의 반응은 50∼150℃(바람직하게는 80∼120℃)에서 실시되고, 반응 시간은 제3공정에 대해서 15분∼4시간(바람직하게는 30분∼2시간), 제4공정에 대해서 30분∼6시간(바람직하게는 1∼3시간)이다.
제5공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅡa)의 아미노기를 디아조화한 후에 시아노기를 변환하여 화합물(XXXⅡb)를 얻는 공정이고, 문헌 (H, Koopman, Recl, Tray, Chim, Pays-Bas, 80, 1075, (1961))에 기재의 방법에 따라 실시된다.
제6공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅡb)의 시아노기를 부분적으로 가수분해하여 아미드 화합물(XXXⅡc)를 얻는 공정이고, 상기의 제3공정과 동일하게 실시된다.
제7공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅡc)의 아미드기를 가수분해하여 화합물(XXXⅡd)를 얻는 공정이다. 이 가수분해 반응은 산성 또는 알칼리성 조건하에 통상의 방법에 따라 실시된다.
반응경로[F']의 제8공정에서 제14공정은 화합물(XXXⅢa) 및 (XXXⅢb)를 얻기 위한 공정이다.
제8공정 : 본 공정은 용매중 또는 무용매로 화합물(XXXⅡd)와 염화티오닐과의 반응이고, 화합물(XXⅦ')를 얻는 공정이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디에틸에테르를 들 수 있다.
본 반응에 사용되는 염화티오닐의 양은, 화합물(XXXⅡd)에 대해서 등몰 이상이다.
본 반응에는 촉매량의 피리딘 또는 디메틸포름아미드를 사용할 수도 있다.
반응온도는 실온에서 사용용매의 비점 온도까지 자유롭게 선택된다. 반응은 염화수소가스의 발생이 정지될 때까지 계속되고, 반응 종료후 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류 제거하고, 잔류물을 그대로 다음의 반응에 사용해도 좋고, 이것을 감압 증류에 의하여 정제후 사용해도 좋다.
제9공정 : 본 공정은 화합물(XXⅦ')와 말론산 디에스테르(CH2(CO2R12)2)와의 반응에 의하여 화합물(XXⅧ')를 얻는 공정이다.
우선, 말론산디에스테르를 마그네슘 에톡시드와 반응시켜서 에톡시마그네슘 말론산디에스테르로 한다. 이 반응은 통상 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르류를 용매로 하고, 등몰의 말론산디에스테르와 마그네슘 에톡시드를 가열환류하에, 1 내지 10시간 교반함으로써 실시된다. 반응후 반응 혼합물은 마그네슘 에톡시말론산 디에스테르의 현탁액이 되어 있지만, 여기에서 등몰의 산클로리드(XXⅦ')를 냉각하 또는 실온에서 적가하고, 교반하여 화합물(XXⅧ')로 한다. 이 반응은 5시간 이내에 완결한다.
제10공정 : 본 공정은 화합물(XXⅧ')을 가수분해, 탈탄산함으로써 화합물(XXⅨ')를 얻는 공정이다.
화합물(XXⅧ')을 촉매량 내지 등몰의 p-톨루엔 술폰산·1 수화물의 존재하에 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 용매로서 3 내지 20시간 가열환류 함으로써 얻어진다.
제11공정 : 본 공정은 화합물(XXⅨ')와 에틸 오르토포르메이트와의 반응이고, 화합물(XXX')를 얻는 공정이다.
화합물(XXⅨ')를 과잉량의 무수초산 및 에틸 오르토포르메이트와 함께 무용매로 가열환류함으로써 얻어진다. 반응은 1 내지 5시간에 완결한다. 반응후 과잉의 무수초관 및 에틸 오르토포르메이트을 감압 증류 제거하고, 얻어지는 잔류물을 그대로 다음의 반응에 제공해도 좋고, 이것을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제해도 좋다.
제12공정 : 본 공정은 화합물(XXX')과 시클로프로필아민과의 반응이고 화합물(XXX')을 얻는 공정이다.
화합물(XXX')과 등몰 내지 2배 몰의 시클로프로필아민을 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 불활성 용매중, 냉각하 또는 실온에서 반응시킴으로써 화합물(XXXI')가 얻어진다. 이 반응은 통상 1 내지 3시간에 완결한다.
제13공정 : 본 공정은 용매중, 염기의 존재하에, 화합물(XXXI')을 고려화반응을 이용함으로써 화합물(XXXⅢa)을 얻는 공정이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 또는 아세트니트릴 등의 니트릴류를 들수 있다.
본 반응에 사용하는 염기로서는 수소화나트륨, 플루오르화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 칼륨-t-부톡시트를 들 수 있다.
화합물(XXXI')에 대해서 등몰 내지 2배몰의 염기의 존재하에 실온 내지 사용 용매의 비점온도에서 반응시킴으로써 화합물(XXXⅢa)가 얻어진다. 반응시간은 통상 1 내지 10시간이다.
제14공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅢa)를 가수분해 함으로써 화합물(XXXⅢb)를 얻는 공정이고, 산성 또는 알칼리성 조건하에 통상의 방법에 따라서 실시된다.
(B'법)의 제15공정은 화합물(XXXⅢ)에서 불소화 붕소킬레이트 화합물(XXXⅣ)을 얻기 위한 공정이고, 예를 들면 일본 특개소 59-67290호 공보 기재의 방법에 따라 히드로플루오로보릭산 또는 3불화 붕소를 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응경로 [G]의 제16공정에서 제19공정은 화합물(XXXⅢ)의 Q가 아미노기인 화합물(XXXⅡz)를 얻기 위한 다른 방법이다.
제16공정 : 본 공정은, 화합물(XXXV)에 용매중에 프탈아미드 칼륨을 반응시켜서 화합물(XXXⅥ)를 얻는 공정이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알콜류(바람직하게는 상기 아미드류 및 술폭시드류)를 들 수 있다.
프탈이미드 칼륨의 사용량은 등몰∼수배몰(바람직하게는 등물∼2배몰)이고, 반응온도는 0∼100℃(바람직하게는 20∼50℃), 반응시간은 0.5∼20시간(바람직하게는 1∼8시간)이다.
제17공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅥ)의 니트로기를 환원하여 아미노 화합물(XXXⅦ)을 얻는 공정이고, 통상의 니트로기를 환원반응이 적용된다.
제18공정 : 본 공정은 화합물(XXXⅦ)의 아미노기를 용매중 아질산알킬에 의하여 디아조화하여 아미노기를 제거하고 화합물(XXXⅧ)을 얻는 공정이다.
본 반응에 사용하는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류(바람직하게는 디메틸포름아미드)를 들 수 있다.
아질산 알킬로서는 아질산메틸, 아질산에틸, 아질산프로필, 아질산 이소프로필, 아질산 부틸, 아질산 아밀, 아질산 이소아밀 등을 들 수 있다.
반응온도는 0∼100℃(바람직하게는 10∼80℃)이고, 반응시간은 15분∼10시간(바람직하게는 30분∼5시간)이다.
제19공정: 본 공정은 화합물(XXXⅧ)의 프탈이미드기를 가수분해하여 아미노 화합물(XXXⅡa)를 얻는 공정이고, 히드라진 수화물을 사용하여 통상의 방법에 따라 실시한다.
상기와 같이하여 제조되는 각 화합물은 각 반응의 혼합물에서 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 증류 등 통상의 처리에 의하여 얻을 수 있고, 다시 필요에 따라 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제수단에 의하여 정제된다.
본 발명에 의하여 얻어지는 화합물(XXXⅢb) 및 (XXXⅣ)을 이하에 표시하는 (A'법) 및 (B"법)에 의하여 1위에 시클로프로필기를 가지며, 8위에 메톡시기를 갖는 할로겐화 퀴놀론 카르복실산 화합물(Ia)에 유도된다. 이 할로겐화 퀴놀론 카르복실산유도체(Ia)는 뛰어난 항균활성을 나타낸다. 특히, 클로로 또는 플루오로 퀴놀론 카르복실산 유도체(Ia)가 뛰어난 항균활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물(XXXⅡ), (XXXⅢ) 및 (XXXⅣ)는 항균체로서 유용한 퀴놀론 카르복실산 유도체의 합성 중간체이다.
[A'법]
[B"법]
[상기 식중 YH는 피페라진, 아미노피롤리딘 또는 아미노피페리딘 유도체를 나타낸다].
화합물(Ia)를 (A'법) 또는 (B"법)으로 얻는 방법은 일본국 특개소 63-198664호 공보에 상세히 기재되어 있다.
다음에 실시예 및 참고예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예]
[실시예 1]
[3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로아닐린(XXXⅡa : X=Y1=Y2=F)의 합성]
펜타플루오로벤조니트릴(XⅧ' : X=Y1=Y2=F) 160.0g (0.83몰)을 메탄올 2.5ι에 용해시키고, 교반하에 실온에서 나트륨메톡시트 44.8g(0.83몰)의 메탄올 용액 1.6ι를 적가했다. 적가 종류후 실온에서 하룻밤 방치, 용매를 감압증류 제거, 잔류물을 톨루엔-물로 진탕하고, 톨루엔층을 수세, 무수황산 나트륨으로 건조 후, 가압 증류 제거하고, 남은 고형물을 n-헥산으로 세정하여 4-메톡시-2, 3, 5, 6-테트라플루오로벤조니트릴 160.7g(XⅨ : X=Y1=Y2=F)를 무수 침상 결정으로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 205(M+), 190(M+-CH3), 162(M+-CH3-CO)
오토크레이브 중에 액체 암모니아 150ml와 상기에서 얻은 4-메톡시-2, 3, 5, 6-테트라플루오로벤조니트릴(XⅨ : X=Y1=Y2=F) 100.0g(0.49몰)을 채우고, 실온에서 하룻밤 정치했다. 암모니아를 제거후, 남은 고형물을 수세하고, 2-아미노-4-메톡시-3, 5, 6-트리플루오로벤조니트릴(XX' : X=Y1=Y2=F) 84.4g을 무색분말로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 202(M+), 172(M+-CH2=0), 159(M+-CH3-CO)
이어서, 이 2-아미노-4-메톡시-3, 5, 6-트리플루오로벤조니트릴(XX' : X=Y1=Y2=F)84.4g(0.42몰)에 물 50ml와 진한 황산 200ml를 첨가하고 100℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 빙수를 주입하고, 탄산 칼륨으로 중화했다. 석출하는 결정을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압증류 제거하고, 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로아닐린(XXXⅡa : X=Y1=Y2=F)57.6g을 무색침상결정으로서 얻었다.
융점 45-47℃
MS 스펙트럼 : m/e 177(M+), 147(M+-CH2=0)
NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ) : 3.65(2H, br, -NH2), 4.02(3H, s -OCH3), 6.22-6.36(1H, m, aromH)
[실시예 2]
[3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조니트릴(XXXⅡb : X=Y1=Y2=F)의 합성]
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로아닐린(XXXⅡa : X=Y1=Y2=F) 1.01g(0.0056몰)을 초산 3ml, 물 25ml, 진한 황산 1.68g(0.0168몰)의 혼합액에 용해시키고, 0℃로 냉각후, 아질산나트륨 0.46g(0.0066몰)을 함유하는 수용액 1ml를 교반하에 0∼3℃에서 적가했다. 적가 종료후, 동일온도에서 30분간 교반하고, 디아조늄염 용액을 얻었다.
한편, 황산구리 5 수화물 1.80g(0.0072몰)을 물 10ml에 용해시키고, 이에 시안화칼륨 1.95g(0.03몰)을 함유하는 수용액 5ml를 교한하 20℃ 이하에서 적가하여 얻어진 갈색 투명용액에 탄산수소나트륨 4.92g(0.048몰)을 첨가후, 벤젠 30ml를 첨가했다.
이 2층이된 용액에 심하게 교반하면서 상기의 디아조늄염 용액을 30∼45℃에서 적가하고 적가 종료후, 반응혼합액을 65℃까지 가열했다. 실온으로 냉각후, 벤젠층을 분리하여 취하고, 수세 건조후, 감압증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용매 : 톨루엔)하여 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조니트릴(XXXⅡb : X=Y1=Y2=F)0.77g을 적색 유상물로서 얻었다.
IR 스펙트럼(필름법, υmaxcm-1) : 2250, 1620, 1500, 1480, 1120, 1080
[실시예 3]
[3-메톡시-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드(XXXⅡc : X=Y1=Y2=F)의 합성]
실시예 2에서 얻은 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루올벤조니트릴(XXXⅡb : X=Y1=Y2=F) 1.24g(0.007몰)에 진한 황산 5ml와 물 1.2ml를 첨가하고, 100∼140℃에서 30분 가열후, 방수에 붓고, 초산 에틸로 추출했다. 초산에틸층을 수세하여 건조후, 감압건조하고 3-메톡시 2, 4, 5-트리플루오로벤즈아미드(XXXⅡc : X=Y1=Y2=F) 1.10g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점 131-133℃
MS 스펙트럼 : m/e 205(M+), 189(M+-NH2)
[실시예 4]
[ 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(XXXⅡd : X=Y1=Y2=F)의 합성]
실시예 3에서 얻은 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤즈아미드(XXXⅡc : X=Y1=Y2=F) 46.4g(0.226몰)을 물 900ml에 현탁하고, 1N수산화나트륨 226ml(0.226몰)을 가하고 교반하에 2시간 가열 환류했다. 실온까지 방냉후, 초산에틸로 추출하여 미반응물을 제거하고 수층을 염산으로 산성화 했다. 석출하는 결정을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 건조후, 감압 증류 제거하여 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(XXXⅡd : X=Y1=Y2=F) 37.1g을 무색침상결정으로 얻었다.
융점 155-117℃
MS 스펙트럼 : m/e 206(M+), 189(M+-OH), 161(M+-COOH)
NMR 스펙트럼(CDCl3, δ) : 4.09(3H, s, OCH3), 7.50-7.62(1H, m, aromH), 8.0-10.0(1H, br, COOH)
[실시예 5]
[1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르산(XXXⅢa : Y2=F, R12=에틸)의 합성]
실시예 4에서 얻은 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(XXXⅡd : X=Y1=Y2=F) 1.14g(0.0055몰)을 건조 벤젠 10ml에 용해하고, 염화티오닐 5ml를 가하여 1시간 가열환류했다. 반응후, 벤젠 및 과잉의 염화티오닐을 완전히 증류 제거하고, 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조산 클로리드(XXXⅦ' : X=Y1=Y2=F)를 얻었다.
한편, 마그네슘 에톡시드 0.68g(0.006몰)과 말론산디에틸에스테르 0.96g(0.006몰)을 무수디에틸에테르 15ml중, 1시간 가열환류함으로써 에톡시마그네슘 말론산디에틸에스테르의 디에틸에테르 현탁액을 얻었다. 이에 교반하에, 실온에서 상기의 산클로리드를 디에틸에테르 10ml에 용해한 액을 적가하고, 다시 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고 초산에틸로 추출하고 초산 에틸층을 수세, 건조후 감압건조하여 고체로 하고 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조일말론산디에틸에스테르(XXⅧ' : X=Y1=Y2=F, R12=에틸)1.8g을 갈색 유상물로서 얻었다.
이것을 디옥산 30ml에 용해하고, 촉매량의 p-툴루엔 술폰산을 가하고, 20시간 가열 환류하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 초산 에틸로 추출했다. 초산에틸층을 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 물로 세정하고 건조후, 감압 건조하여 고체로 하여 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조일초산에틸에스테르(XXⅨ' : X=Y1=Y2=F, R12=에틸) 1.45g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 276(M+), 189(M+-CH2COOC2H5), 161(M--COCH2COOC2H5)
이와 같이하여 얻어진 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조일 초산에틸에스테르(XXⅨ' : X=Y1=Y2=F, R12=에틸) 1.40g(0.005몰)에 무수초산 3.5ml와 에틸 오르토포르메이트 1.1ml를 첨가하고, 1시간 가열환류후, 감압농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, 빙냉 및 교반하에, 시클로프로필아민 0.38g(0.006몰)을 적가하고, 다시 30분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 톨루엔-초산에틸의 9:1혼합액)시키고, 3-시클로프로필아미노-2-(3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)아크릴리산 에틸에스테르(XXXI' : X=Y1=Y2=F, R12=에틸) 1.23g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 343(M+), 189(M+-Prc-NH-CH=C(CO2Et)
(Ptc: 시클로프로필을 나타낸다)
이어서, 이 3-시클로프로필아미노-2-(3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로벤조일) 아크릴산에틸에스테르(XXXI' : X=Y1=Y2=F, R12=에틸) 1.20g(0.0035몰)을 무수테트라히드로푸란 30ml에 용해하고, 60% 수소화나트륨 150mg(0.0035몰)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하고 1N 염산으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 수세, 건조후, 감압 농축하고 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에스테르(XXXⅢa : X=Y2=F, R12=에틸) 0.83g을 무색침상 결정으로 얻었다.
융점 180-182℃
MS 스펙트럼 : m/e 323(M+), 251(M+-CO2Et), 41(C3H5 +)
[실시예 6]
[1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(XXXⅢb : Y2=F)의 합성]
실시예 5에서 얻어진 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르폭실산에틸에스테르(XXXⅢa : X=Y2=F, R12=에틸) 0.48g(0.0015몰)을 메탄올 20ml에 용해하고, 4%(w/v)수산화나트륨 수용액 10ml를 첨가하여 실온에서 5시가 방치한 후, 농축염산으로 산성으로 하여 석출하는 결정 여과하여 수집하여 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(XXXⅢb : X=Y2=F) 0.34g을 무색말상 결정으로서 얻었다.
융점 184-185℃
MS 스펙트럼 : m/e 295(M+), 251(M+-CO2)
원소분석치 : (C14H11F2NO4로서)
이론치(%) : C : 56.95, H : 3.76, N : 4.75
분석치(%) : C : 56.90, H : 3.84, N : 4.56
[실시예 7]
[1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·BF2-킬레이트(XXXⅣ : X=Y2=F)의 합성]
실시예 5에서 얻어진 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸(XXXⅢa : X=Y2=F, R12=에틸) 1.0g(0.003몰)을 42% 히드로플루오로보릭산 20ml에 현탁하고, 90∼100℃에서 3시간 교반후, 물에 붓고, 석출하는 결정을 여과하여 수집하여 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디하드로-4-옥시퀴놀린-3-카르복실산·BF2-킬레이트(XXXⅣ : X=Y2=F) 1.1g을 무색분말로서 얻었다.
융점 224-226℃
원소분석치 : (C14H10BF4NO4로서)
이론치(%) : C : 49.01, H : 2.94, N : 4.08
분석치(%) : C : 49.24, H : 3.01, N : 3.79
[실시예 8]
[3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로아닐린(XXXⅡa : X=Y1=Y2=F)의 합성]
(실시예 1의 다른 방법)
(1) 4-메톡시-2, 3, 5, 6-테트라플루오로니트로벤젠(XXXV : X=Y1=Y2=F) 5.41g(0.024몰)을 디메틸포름아미드 100ml에 용해하고 프탈이미드 칼륨 4.62g(0.025 몰)을 가하여 실온에서 3시간 교반했다. 반응종료후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 톨루엔에 용해, 톨루엔층을 수세, 건조후, 감압 농축하고 얻어진 유상물을 실시카겔컬럼크로마토그래피(용매 : 톨루엔)시키고, 4-메톡시-1-프탈이미드-3, 5, 6-트리플루오로니트릴벤젠(XXXⅥ : X=Y1=Y2=F) 5.07을 담황색 분말상 결정으로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 352(M+), 306(M+-NO2), 291(M+-NO2-CH3)
(2) 4-메톡시-2-프탈이미드-3, 5, 6-트리플루오로니트로벤젠(XXXⅥ : X=Y1=Y2=F) 4.2g(0.012몰)을 초산 150ml에 용해하고, 5% 팔라듐-탄소 1.3g을 첨가하고 실온에서 심하게 교반하면서 1시간 수소가스를 통했다. 반응 종료후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축, 석출하는 결정을 톨루엔으로 세정하고, 4-메톡시-2-프탈이미드-3, 5, 6-트리플루오로니트로벤젠(XXXⅦ : X=Y1=Y2=F) 2.93g을 무색 모래상 결정으로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 322(M+), 307(M+-CH3)
(3) 아질산 이소아밀 1.66g(0.0144몰)을 디메틸포름아미드 9ml에 용해시키고, 이에 4-메톡시-2-프탈이미드-3, 5, 6-트리플루오로아닐린(XXXⅦ : X=Y1=Y2=F) 2.90g(0.009몰)의 디메틸포름아미드 용액 18ml를 교반하 60∼65℃에서 적가했다. 적가 종료후, 동일온도에서 1시간 교반하고, 용매를 감압증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 톨루엔)시키고 N-(3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로페닐)프탈이미드(XXXⅧ : X=Y1=Y2=F) 2.18g을 무색분말상 결정으로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 307(M+), 276(M+-OCH3)
(4) N-(3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로페닐)프탈이미드(XXXⅧ : X=Y1=Y2=F) 2.15g(0.007몰)을 에탄올 30ml에 현탁하고, 히드라진 수화물 1.1g(0.02몰)을 첨가하여 교반하 2시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각후, 여과하고 여액을 감압농축, 잔류물을 톨루엔에 용해, 톨루엔층을 수세, 건조후, 감압농축하고 3-메톡시-2, 4, 5-트리플루오로아닐린(XXXⅡa : X=Y1=Y2=F) 1.06g을 담갈색 침상결정으로서 얻었다.
MS 스펙트럼 : m/e 177(M+), 147(M+-CH2=O)
[참고예 1]
[1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(1-피페라지닐)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염의 합성]
실시예 7에서 얻어진 킬레이트 화합물(XXXⅣ : X=Y2=F) 0.11g을 디메틸술폭시드 0.5ml에 용해하고, 무수 피페라진 0.11g(0.0012몰)을 첨가하고, 실온에 하룻밤 방치했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 50ml에 붓고, 석출하는 킬레이트 화합물(Ⅵ')의 황색결정을 여과하여 수집하고, 이것을 80% 에탄올 30ml와 트리에틸아민 5ml의 혼합액에 용해시키고, 4시간 가열환류했다. 반응액을 열시 여과하여 불용물을 제고, 여액을 감압 농축하여 얻어진 결정을 에탄올로 세정하고 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(1-페페라지닐)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.07g을 무색분말결정으로서 얻었다(융점 177∼178℃).
이 결정을 에탄올 30ml에 현탁시키고, 농축염산 1ml를 첨가후, 용매를 감압농축, 잔류물을 에탄올로 세정하여 목적 화합물의 염산염 0.06g을 무색분말로서 얻었다.
융점 246-248℃ (분해)
원소분석치 : (C18H20FN3O4·HCl 1/20H2O로서)
이론치(%) : C : 53.14, H : 5.45, N : 10.33
분석치(%) : C : 53.31, H : 5.47, N : 10.36
[참고예 2]
[1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염의 합성]
실시예 6에서 얻어진 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(XXXⅢb : X=Y2=F) 0.09g(0.0003몰)을 디메틸술폭시드 0.5ml에 용해시키고, N-메틸피페라진 0.12g(0.0012몰)을 첨가하여 70℃에서 6시간 교반했다. 반응 후, 동일온도에서 용매 및 과잉의 N-메틸피페라진을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 초산에틸로 세정 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 에탄올)을 이용하고, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.03g을 무색분말상 결정으로서 얻었다(융점 211∼214℃).
이것으로 부터 참고예 1과 동일한 방법에 의하여 염산염 0.02g을 무색분말로서 얻었다.
융점 225-228℃(분해)
원소분석치 : (C19H22FN3O4·HCl·H2O로서)
이론치(%) : C : 53.08, H : 5.86, N : 9.78
분석치(%) : C : 53.12, H : 5.54, N : 9.68
[참고예 3]
[1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((3-메틸-1-피페라지닐)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·염산염의 합성]
실시예 7에서 얻어진 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·BF2-킬레이트 5.8g(0.017몰)을 디메틸술폭시드 4ml에 용해하고 2-메틸피페라진 6.8g(0.068몰)을 첨가, 실온에 하룻밤 방치했다. 반응 후, 용매 및 과잉의 2-메틸 피페라진을 감압증류 제거하고, 잔류몰을 디에틸 에테르로 세정하고 킬레이트 화합물(Ⅵ')의 황색 결정을 얻었다.
이것을 80% 에탄올 200ml와 트리에틸아민 30ml의 혼합액에 용해시키고, 4시간 가열환류했다.
실온으로 냉각 후, 불용물을 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축하여 얻어지는 결정을 에탄올로 세정했다. 이어서 얻어진 결정을 에탄올 100ml에 현탁시키고, 농축염산 3ml를 첨가후, 용매를 감압증류 제거하고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 염산염 2.7g을 무색분말로서 얻었다.
융점 262-264℃(분해)
원소분석치 : (C19H22FN3O4·HCl로서)
이론치(%) : C : 55.40, H : 5,63, N : 10.20
분석치(%) : C : 55.14, H : 5.67, N : 10.18

Claims (3)

  1. 일반식(XXXⅢa)의 화합물을 가수분해함을 특징으로 하는 일반식(XXXⅢb)의 화합물, 그 수화물 또는 알카리염을 제조하는 방법:
    [R12는 저급 알킬기를 나타내고, X 및 Y2는 서로 동일 또는 상이하며 할로겐원자를 타나낸다.]
  2. 일반식(XXXI')의 화합물을 고리화시킴을 특징으로 하는 일반식(XXXⅢ)의 화합물, 그 수화물 또는 알카리염을 제조하는 방법:
    [R11는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, X, Y1및 Y2는 서로 동일 또는 상이하며 할로겐원자를 나타낸다.]
  3. 일반식(XXXⅢ)의 화합물과 히드로플루오로보릭산을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(XXXⅣ)의 화합물을 제조하는 방법:
    [R11는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, X 및 Y2는 서로 동일 또는 상이하여 할로겐원자를 나타낸다].
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