KR960004826B1 - 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅳ) - Google Patents

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Description

신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(Ⅳ)

본 발명은 그람 음성균과 양성균 및 혐기성균에 대해 탁월한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀론계 화합물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

1962년 날리딕식산이 호기성 그람 음성균에 대하여 우수한 항균작용이 있다는 사실이 알려져(G. Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-65(1962)) 요도감염의 치료약으로 처음 등장한 퀴놀론 카복실산계 항균제는 계속하여 옥솔린산(oxolinic acid), 피로미드산(piromidic acid), 시녹사신(cinoxacin) 등의 개발로 이어졌으나 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없으며, 혈청에서의 낮은 농도와 조직에서의 짧은 반감기 등 생체내 활성이 부적합하여 요도감염증 치료에만 국한되었고, 이들을 보완하여 개발된 피페미드산(pipemidic acid)이나 로소삭신(rosoxaccin) 등은 상당히 향상된 항균 스펙트럼을 나타내었으며, 대부분의 장내 세균에도 낮은 최소억제농도(MIC) 값을 나타내었지만, 체내활성은 역시 미약하였다.

그후 이러한 단점을 해결하기 위한 연구가 꾸준히 진행되었으며 그 결과 6번 위치에 불소를 첨가함으로써 매우 향상된 항균력을 갖는 노르플록사신(norfloxacin ; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980)이 개발되었고, 이어서 개발된 에녹사신(enoxacin), 퍼플록사신(perfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 아미플록사신(amifloxacin) 및 시프로플록사신(ciprofloxacin)은 앞서 개발된 노르플록사신 보다도 증강된 항균력을 갖는 것으로 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

그러나, 전술한 기존의 퀴놀론계 항균제들은 그람 음성균에 대한 항균력은 상당히 우수한 반면, 그람 양성균이나 혐기성균에 대해서는 상대적으로 항균력이 상당히 약할 뿐만 아니라 몇몇 퀴놀론 내성을 나타내는 균들에 대해서는 여전히 취약하다는 단점이 있다.

한편, 3번 위치의 카복실산 치환체를 포스폰산(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull 21, 1080(1973)), 술폰산(R. Albrecht, et al., Chim. Ther, 8, 45(1973) ; H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull 21, 1080(1973)), 아세트산(M. Pesson, et al., CR Acad. Sci. ser. C 273, 907(1971)), 하이드록삼산(M. Pesson, et al., Eur. J. Med. Chem. 9, 585(1974)), 술폰아미드(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull 21, 1080(1973) 등으로 변형해 보려는 시도가 있었으나 항균효능을 나타내지는 않았으며 다만 카복실산을 포밀기로 변형시킨 경우에만 약간의 항균력을 보여주었을 뿐이었다.(H. Kondo et al., J. Med. Chem. 31, 221(1988)).

이에 본 발명자들은 퀴놀론계 화합물의 경우, 퀴놀론 고리에서 3번 위치의 카복실기와 4번 위치의 카보닐기가 일반적으로 DNA 기라제(DNA gyrase)와 작용하는데 필수적인 요소(R. Albrecht, et al., Prog. Drug Res. 21, 9(1977) ; Res. Clin. Forums)라는 점에 착안하여, 종래 퀴놀론계 항균제들의 취약점을 개선할 수 있는 3번 위치의 바람직한 치환제에 대하여 연구를 거듭한 결과, 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 항균활성을 나타내며 퀴놀론계 내성균에 대해서도 우수한 항균활성을 갖는 새로운 퀴놀론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물을 제공하는 것이다.

상기 식에서, A는 다음 일반식(가)로 표시되는 4 내지 7원의 시클로아민기로서,

여기서, R은 히드록시기, C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시 카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는 C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 아미노메틸기이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁내지 C₄알킬기 또는 C₃내지 C₄알케닐기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃내지 C₇시클로알킬기를 형성할 수 있고 ; R³는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁내지 C₄알킬기, C₃내지 C₄알케닐기, 니트로기 또는 시아노기이거나, 다음 일반식(나)의 카보닐기로서

여기서, R⁴는 히드록시기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않은 C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알콕시기, C₁내지 C₄알킬티오기, C₁내지 C₄알킬카복실기, C₁내지 C₄알콕시카복실기 또는 C₁내지 C₄알킬티오카복실기이다.

상기 일반식(I)에서 7위치의 치환기 A가 1개의 치환기를 갖는 시클로아민인 일반식(I)의 화합물은 경우에 따라서 (R)-또는 (S)-이성질체이거나 그의 혼합물일 수 있고, 2 이상의 치환기를 갖는 시클로아민기인 경우에는 시스 또는 트란스 이성질체이거나 그의 혼합물이 될 수 있다. 또한 R¹과 R²가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되고, 이 경우 상기 일반식(I)의 화합물은 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체이거나 (R), (S)-이성질체의 혼합물로 존재하며, 이들도 본 발명의 범위에 포함되며, 예컨데 치환기 A가 3-아미노피롤리딘인 경우 화합물(I)의 바람직한 형태는 (S)-이성질체이다.

치환기 A로서 바람직한 것은 상기 일반식(가)로 표시되는 5 내지 6원의 시클로아민기로서, 보다 바람직하게는 R이 C₁내지 C₄알킬기, 아미노기, C₁내지 C₄알킬아미노기, 아미노메틸기 또는 C₁내지 C₄알킬이 치환된 아미노메틸기이고, n은 0, 1 또는 2인 것들이며, 가장 바람직하기로는 피페라지닐기, n-메틸피페라지닐기, 3- 메틸피페라지닐기, 3, 5-디메틸피페라지닐기, 3-아미노피롤리디닐기, 3-(N-메틸 또는 에틸)아미노 피롤리디닐기, 3-아미노메틸피롤피디닐기 또는 3-(N-메틸 또는 에틸)아미노메틸피롤리디닐기 등이다.

또한 치환기 R¹및 R²의 가장 바람직한 예는 R¹과 R²가 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 메틸기, 에틸기 또는 아릴기이거나, R¹및 R²가 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기 또는 시클로펜틸기를 형성하는 것이다.

치환기 R³로는 상기 일반식(나)로 표시되는 카보닐기가 바람직하며, 보다 바람직하게는 R⁴가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알콕시기 또는 C₁내지 C₄알킬카복실기 또는 알킬티오카복실기인 것이고, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 에틸카복시카보닐기, 트리플루오로에틸카복시카보닐기 또는 에틸티오카복시카보닐기이다.

한편, 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 약제학적 허용 가능한 무독성염, 수화물 및 용매화물등과 같이 본 발명의 분야에서 통상적인 방법에 의하여 얻어지는 변형물들도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산 및 황산과 같은 무기산관의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 및 말린산과 같은 유기카복실산, 또는 메탈술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산 같은 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다음의 방법 A 내지 C 의해 제조될 수 있다.

[방법 A]

상기 식들에서, R, R¹, R², R³및 n은 전술한 바와 동일한 의미이며 ; L 및 W는 통상적으로 잘 알려진 이탈기를 나타낸다.

상기 방법 A에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 불활성 용매중에서 10 내지 180℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 혼합 교반함으로서 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 화합물(Ⅲ)은 경우에 따라 산과 염의 형태로 반응시킬 수 있는데, 이 경우 산은 염산, 황산, 인산, 초산 또는 포름산 등이 적당하다.

본 발명에 사용되는 불활성 용매로는 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1, 2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ)에 대하여 동몰량 또는 과량 사용하여 수행하는데, 이때 사용가능한 산 수용체의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 디아자비시클로운데센(DBU)등이 있다.

상기 반응에 사용되는 화합물(Ⅲ)은 특히 질소 및 산소와 같은 헤테로원자를 두개 이상 포함한 경우에는 다음 반응식 1 및 2에서와 같이 필요하다면 보호시킨 형태로 반응시키거나, 보호기를 도입하지 않은 상태에서 화합물(Ⅱ)와 먼저 반응시킨 후 보호기를 도입할 수 있다.

[반응식 1]

[반응식 2]

상기 식들에서, P는 보호기를 나타낸다.

이러한 목적으로 사용될 수 있는 적당한 보호기로는 반응결과 수득되는 목적화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 사용하능하며, 펩티드, 아미노당, 핵산 또는 β-락탐계 화합물의 기술분야에서 아미노기의 보호기로 통상 사용되는 기가 사용되는데, 그 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐 또는 테트라히드로피라닐기등이 있다.

그런 다음, 상기 반응에서 얻어진 화합물(Ⅳ)을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 전술한 바와 동일한 불활성 용매중에서 -30 내지 50℃ 온도에서 10분 내지 24시간 동안 혼합 교반함으로써 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 화합물(Ⅴ)를 화합물(Ⅳ)에 대하여 등몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며, 화합물(Ⅴ)를 용매중에서 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅳ)를 첨가하거나 반대로 화합물(Ⅳ)를 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅴ)를 첨가하여 반응시킨다. 이때 사용되는 염기는 염화수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리늄, 메틸리튬, HMDS와 같은 알킬리튬, 아민리튬 또는 나트륨에톡시드나 나트륨메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드 등을 사용할 수 있다.

상기 반응에서 화합물(Ⅴ)의 이탈기 L은 C₁내지 C₄알킬, 알콕시, C₁내지 C₄알킬티오 또는 할로겐원자가 적당하며, 화합물(Ⅴ)는 무수물 형태()나 카보네이트()로 사용될 수도 있다. (여기서 R⁵및 R⁶은 각각 C₁내지 C₄알킬기이거나 페닐기이다.)

화합물(V)가 옥살산 유도체인 경우 다음 반응식 3과 같이 염화옥살산을 산수용체 존재하에서 알코올 또는 티올과 반응시켜 얻을 수 있다.

[반응식 3]

상기 식들에서, R⁷은 C₁내지 C₄알킬기 또는(여기서, X, Y 및 Z는 각각 F, Cl또는 Br)이다.

R⁵가 히드록시이거나 카복실산기인 경우에는 이에 상응하는 화합물(Ⅵ)의 에스테르를 염기로 가수분해함으로써 얻을 수도 있다. 이때 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등과 같은 알칼리금속 수산화물이 사용되며, 용매로는 물이나 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등이나 이들 용매와 물과의 혼합물을 사용할 수 있다.

이어서, 상기 반응에서 얻어진 화합물(Ⅵ)을 전술한 바와 동일한 불활성 용매중에서 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물들과 -50 내지 120℃, 바람직하게는 -10 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 혼합 교반함으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 화합물(Ⅶ) 및 화합물(Ⅷ)을 화합물(Ⅵ)에 대하여 등몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행할 수 있는데, 이때 화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)는 치환기의 종류에 따라 동시에 투입하거나 순차적으로 투입하여 반응시키며, 사용되는 염기는 전술한 바와 동일하다. 상기 반응에서 화합물(Ⅶ) 및(Ⅷ)의 이탈기 W는 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기와 같은 통상적으로 유기 화학분야에서 널리 사용되는 이탈기가 적당하다.

또한 안도(Ando)등에 의하여, 통상의 엔올 형태의 경우에는 불화칼륨-셀라이트(KF-Celite)를 사용하면 C-알킬화가 O-알킬화보다 매우 우세하다는 것이 알려져 있는데 (T. Ando. et al., Chem. Lett. 755-8(1979), 이 방법은 본 발명에서도 유용하게 적용될 수 있다.

상기 일반식(I)의 화합물들은 경우에 따라서 다음의 방법 B에서와 같이 화합물(Ⅳ)에 R¹및 R²을 먼저 도입한 후 R³기를 도입함으로써 제조할 수도 있다.

[방법 B]

상기 식들에서, R, R¹, R², R³, n 및 L은 전술한 바와 동일한 의미이다.

또한, 상기 일반식(I)의 화합물들은 경우에 따라서는 유기 화학분야에서 통상적으로 사용하는 다음 방법 C와 같은 반응에 따라 제조할 수도 있다.

[방법 C]

상기 식들에서, R, R¹, R², R³, n 및 L은 전술한 바와 동일한 의미이다.

이상에서 설명한 바와 같은 방법 A, B 또는 C에 따라 얻어진 일반식(I)의 화합물이 아미노 보호기로 보호되어 있는 경우 이를 제거해야만 한다. 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨데, 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 산 또는 염기존재하 또는 부재하에서 수행한다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 또는 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 톨루엔술폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소 또는 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화바륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드 또는 아세트산 나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물이나, 반응물에 따라 에탄올, 디옥산 에틸렌글리콜, 디메틸에테르벤젠 또는 아세트산 등이나 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.

또한, 보호기가 p-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 벤질옥시메틸, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥사카보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카보닐, β-요오도에톡시카보닐기 등일 경우에는 환원 반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다른 수 있으나 불활성 용매내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도에서 수소기류를 불어 넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 바이엘의 연구진에 의해 개발된 독일연방 공개 특허 DE 3,142,824 Al의 방법이나 츄(Chu) 등에 의해 보고된 바 있는 방법(Chu DTW, et al., J. Med. Chem. 30, 504(1987)과 유사하게 다음의 일련의 반응들에 의해 제조할 수 있다.

상기 식들에서, Et는 에틸기이고 ; TEA는 트리플루오로아세트산이며 ; Ac는 아세틸기이고 ; DMF는 디메틸포름아미드이다.

즉, 2, 4, 5-트리플루오로벤조산을 티오닐클로라이드(SOCl₂)와 반응시켜 2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 제조하고 이를 t-부틸 아세토아세테이트의 마그네슘염으로 처리한 후, 트리플루오로 아세트산으로 보호기를 제거하고 동시에 탈이산화탄소화 반응에 의하여 1-(2, 4, 5-플루오로페닐)-1, 3-부탄디온을 얻은 다음 이를 무수 아세트산중에서 트리에틸-O-포르메이트로 처리하고 계속하여 시클로프로필아민과 치환반응시킨 후 그 반응물을 디메틸포름아미드중에서 불화칼륨으로 환화반응시키면 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.

이상에서 언급한 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람-양성 및 그람-음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균활성을 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제, 예컨데, 노르플록사신, 시프로플록사신등과 동등하거나 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람 양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보일 뿐만 아니라 슈도모나스 균주에 대해서도 상당히 우수한 활성을 나타내고 있다. 더우기 본 발명에 따른 화합물은 3번 위치에 특징적인 치환기를 도입함으로써 3번 위치에 카복실기를 갖고 있는 기존의 퀴놀론계 화합물들에 대해 내성을 보이는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있으며, 또한 물에 대한 용해도가 매우 높고 동시에 유기용매에도 용해되는 강점을 갖고 있을 뿐만 아니라 약동력학적 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 높은 흡수율과 긴 생체내 반감기를 나타내므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 이들의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제 등을 포함하는 약학조성물로 제공될 수 있으며, 이러한 조성물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.

이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[제조예 1]

2-클로로-4, 5-디플루오로아세토페논의 합성

반응 용기에 3, 4-디플루오로클로로벤젠 30.0g과 알루미늄 클로라이드 58.7g을 넣고 교반하면서 반응 혼합물의 온도를 35∼40℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드 20.93g을 천천히 첨가한 다음 4시간동안 100℃로 가열 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 묽힌 다음 얼음과 물로 처리하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조 여과하고 여과액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 높은 진공하에서 증류하여 표제 화합물을 31.0g 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 7.49(1H, dd, J=10.70, 8.54Hz), 7.28(1H, dd, J=10.70, 8.54Hz), 2.65(3H, s)

b.p= 90℃(10∼15mmHg)

[제조예 2]

1-(2-클로로-4, 5-디플루오로페닐)-1, 3-부탄디온의 합성

반응 용기에 제조예 1에서 얻은 화합물 28.0g, 무수 아세트산 30.0g과 보론 트리플루오라이드-아세트산착화합물 55.25g을 넣고 19시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물에 4몰 나트륨 아세테이트 수용액을 넣고 가열 환류시킨 다음 메틸렌 클로라이드 추출하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 표제 화합물을 35g 얻었다.

m.p= 63℃

¹H NMR(CDCl₃) :δ 12.40(1H, s), 7.49(1H, dd, J=8.54, 10.70Hz), 7.29(1H, dd, J=7.02, 9.48Hz), 6.27(1H, s), 2.20(3H, s)

Mass(m/e)=M⁺(232), M⁺-CH₃(217), M⁺-Cl(197), M⁺-CH₂COCH₃(175)

[제조예 3]

1-(2-클로로-4, 5-디플루오로페닐)-2-시클로프로필아미노메틸렌-1, 3-부탄디온의 합성

반응 용기에 제조예 2에서 얻은 37.92g, 트리에틸오르소포메이트 36.23g과 무수 아세트산 39.94g을 넣고 3시간동안 가열환류시켰다.

반응 혼합물을 높은 진공하에서 증류하여 잔사를 얻고, 잔사를 에탄올 70ml로 묽힌 후 시클로프로필아민 16g을 첨가하면서 교반시켰다. 반응중 생성된 고체를 여과하여 건조해서 표제 화합물을 39.12g 얻었다.

m.p= 116∼118℃

¹H NMR(CDCl₃) :δ 11.15(1H,bs), 7.34(1H, d, J=13.00Hz), 7.27(1H, dd, J=6.72, 9.76Hz), 7.18(1H, dd, J=8.24, 9.77Hz), 2.83(1H, m), 2.52(3H, s), 0.88∼0.67(4H, m)

Mass(m/e)=M⁺(299), M⁺-Cl(264)

[제조예 4]

3-아세틸-1-시클로프로필-1, 4-디히드로-6, 7-디플루오로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 3에서 얻어진 화합물 211.7g과 불화칼륨 82.07g을 N, N-디메틸포름아미드 2.4ℓ로 묽힌 후 2.5 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 물로 잔사를 씻어준 후 건조하여 표제 화합물을 170.0g 얻었다.

m.p= 167∼169℃

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.60(1H, s), 8.27(1H, dd, J= 10.38, 8.85Hz), 7.75(1H, dd, J=11.29, 6.41Hz), 3.45(1H, m), 2.77(3H, s), 1.43∼1.14(4H, m)

Mass(m/e)=M⁺(263), M⁺-CH₃(248), M⁺-COCH₃(220)

[제조예 5]

1-(2-플루오로아세토)아세틸-2-클로로-4, 5-디플루오로벤젠의 합성

잘 건조한 50ml 플라스크에 60% 수산화나트륨 1.72g(0.12몰)을 넣고 소금-물 중탕으로 -15℃로 냉각하였다. 노말 헥산으로 수소화나트륨의 오일을 씻어 준 다음 에틸 플루오로아세테이트 12.75ml(0.13몰)를 가하였다. 3분동안 교반하여 잘 섞은 다음 제조예 4에서 얻어진 화합물 6g(0.032몰)을 가하고 1시간동안 -15℃에서 0℃로 온도를 올리면서 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 반응물에 에틸아세테이트 30ml를 넣어 묽힌 뒤 분액 깔대기에 옮기고 얼음-물 10ml를 넣어 잘 흔들어 주었다. 여기에 10% 염산용액 20ml를 넣어 산성화시킨 다음 층 분리하고 유기층을 물 5ml로 3회 씻어 주었다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압농축하여 얻은 고체를 에틸아세테이트 10ml로 재결정하여 정제해서 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 7.55(1H, dd, J=10.26, 8.64Hz), 7.32(1H, dd, J=9.72, 7.8Hz), 6.45(1H, d, J=3.24Hz), 4.95(2H, d, J=46.98Hz)

Mass(m/e, FAB)=251

[제조예 6]

5-(1-클로로-4, 5-디플루오로)페닐-2-(1-시클로프로필아민)메틸렌-4-플루오로-3-1, 3-부탄디온의 합성

100ml 플라스크에 제조예 5에서 합성한 화합물 4.26g(0.017몰)과 무수 아세트산 4.17g(0.041몰), 그리고 트리에틸오르소포메이트 3.78g(0.025몰)를 넣고 80∼90℃ 중탕에서 20시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 온도를 60℃로 냉각시키고 감압으로 (2토르) 끓는점이 낮은 물질들을 제거하였다. 반응물을 얼음-물 중탕으로 0℃로 냉각시키고 여기에 에탄올 20ml에 섞은 시클로프로필아민 1.18ml(0.016몰)를 서서히 가하였다. 다 가한 뒤 에탄올 30ml를 더 넣고 상온에서 1시간동안 강하게 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 에탄올로 씻어주고 여과액을 모두 모아 다시 농축한 뒤 에탄올로 재결정하고 정제하여서 연갈색 고체상의 표제 화합물 3.54g(수율 65.5%) 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 11.16(1H, bs), 7.33(1H, d), 7.29(1H, dd, J=5.13, 3.78Hz), 7.16(1H, dd, J=4.86, 4.32Hz), 5.46(2H, d, J=26.19 Hz), 2.88(1H, m), 0.88∼0.73(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=318

[제조예 7]

1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-3-플루오로아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

100ml 플라스크에 제조예 6에서 합성한 화합물 3.54g(0.01몰)과 건조한 불화칼륨 1.25g, 그리고 건조한 디메틸포름아미드 36ml를 넣고 130∼140℃에서 17시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 내부온도를 60℃로 낮추고 2토르의 감압으로 디메틸포름아미드를 제거하였다. 생성 혼합물에 증류수 8ml를 넣고 30분간 가열환류하였다. 0℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과후 물 10ml로 씻어 주고 갈색 고체상의 표제 화합물을 3.06g(수율 97.6%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.71(1H, s), 8.23(dd, J=10.53, 8.37Hz), 7.79(1H, dd, J=10.80, 5.94Hz), 5.65(2H, d, J=48.33Hz), 3.50(1H, m), 1.40∼1.19 (4H, m)

Mass(m/e, FAB)=282

[제조예 8]

3-아세틸-7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 4에서 합성한 화합물 489mg과 1, 8-디아자비시클로-[5, 4, 0]-운데-7-센(DBU) 304mg 및 피페라진 186mg을 피리딘 5ml에 녹인 다음 40∼50℃에서 15시간동안 반응 혼합물을 가열교반시킨 후 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축시킨 다음 메틸렌클로라이드 묽히고 수세한 후 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 건조한 다음 클로로포름 7ml에 녹이고 트리에틸아민 1ml를 혼합한 다음 디-t-부틸디카보네이트 450mg을 클로로포름 4ml에 녹여 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 1시간동안 교반시켜준 후 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 물로 여러번 씻어 주었다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.56(1H, s), 8.06(1H, dd, J=12.82Hz), 7.29(1H, d, J=6.72Hz), 3.66(4H, m), 3.45(1H, m), 3.22(4H, m), 2.76(3H, s), 1.50(9H, s), 1.40∼1.00(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=430

[제조예 9 및 10]

피페라진 대신, 각각 3, 5-디메틸 피페라진 및 3-메틸 피페라진을 사용하여 제조예 8에서와 동일한 방법으로 실시하여서 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하였다.

[제조예 11]

3-아세틸-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-메틸)피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 4에서 합성한 화합물 215mg과 DBU 228mg 및 4-메틸 피페라진 100mg을 피리딘 3ml에 녹여 반응 용기에 넣고 60∼80℃에서 15시간 동안 가열 교반시킨 후 반응 혼합물을 갑압 증류하여 농축시킨 다음 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어준 후 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압, 증류하여 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.56(1H, s), 78.1(1H, d, J=13.44Hz), 6.82(1H, d, J=7.33Hz), 3.90(1H, m), 3.43(4H, m), 2.78(3H, s), 2.60(4H, m), 2.42(3H, s), 1.30∼1.10(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=344

[제조예 12 내지 17]

4-메틸 피페라진 대신에 각각 3-(S)-(N-t-부톡시카보닐)-아미노피롤리딘, 3-(S)-(N-t-부톡시카보닐, N-메틸)-아미노피롤리딘, 3-(S)-(N-t-부톡시카보닐, N-에틸)-아미노피롤리딘, 3-(N-t-부톡시카보닐)-아미노메틸 피롤리딘, 3-(N-t-부톡시카보닐, N-메틸)-아미노메틸 피롤리딘 및 3-(N-t-부톡시카보닐, N-에틸)아미노메틸을 피롤리딘을 사용하여 제조예 11에서와 동일한 방법으로 실시하여서 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하였다.

[제조예 18]

1-시클로프로필-6-플루오로-3-플루오로아세틸-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

100ml 플라스크에 제조예 7에서 합성한 화합물 0.5g(1.78×10^-3몰)과 피페라진 0.18g(2.14×10^-3몰) 그리고 DBU 0.32ml(2.14×10^-3몰)를 넣고 건조한 아세토니트릴 16.5ml로 녹인 뒤 10시간동안 가열환류하였다. 반응이 끝난 뒤 감압증류하여 아세토니트릴을 제거하고 생성된 고체를 클로로포름 20ml에 녹이고 물 3ml로 3회 씻어주었다. 무수 마그네슘 술페이트로 유기층을 건조하고 농축건조하여 표제 화합물을 정량적수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.66(1H, s), 8.0(1H, d, J=12.69Hz), 7.32(1H, d, J=7.29Hz), 5.68(2H, d, J=48.87Hz), 3.5(1H, m), 3.26(4H, m), 3.10(3H, m), 1.37(2H, m), 1.80(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=348

[제조예 19]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-플루오로아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

50ml 플라스크에 제조예 18에서 합성한 화합물 0.62g(1.78×10^-3몰)과 트리에틸아민 0.87ml 그리고 클로로포름 20ml를 넣고 상온에서 교반시켰다. 여기에 4.7ml에 녹인 디-t-부틸디카보네이트 0.39g(1.78×10^-3몰)을 5분동안 첨가하고 상온에서 35분간 교반하였다.

반응이 끝난 뒤 농축하여 고체를 얻었으며 헥산-에틸아세테이트(2 : 8 부피비)를 용리액으로 하는 관크로마토그래피로 정제하였다. 연갈색 고체상의 표제 화합물을 0.52g(수율 65.5%) 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.67(1H, s), 8.02(1H, d, J=13.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.29Hz), 5.68(2H, d, J=48.6Hz), 4.48(1H, m), 3.66(4H, m), 3.24(4H, m), 1.50(9H, s), 1.37(2H, m), 1.18(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=448

[제조예 20]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오르-3-히드록시카보닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

가지 두개 달린 10ml 플라스크에 시프로플록사신 0.5g(1.36×10^-6몰)과 클로로포름 13ml 및 트리에틸아민 0.66ml(3당량)을 넣고 상온에서 잘 저어 주었다. 여기에 클로로포름 1ml에 녹인 디-t-부틸디카보네이트 0.3g(1당량)을 5분간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 상온에서 50분간 계속 교반하였다. 이때 반응이 진행되면서 점차 연노랑의 맑은 용액 상태가 되었다. 반응은 클로로포름-메탄올(5 : 1 부피비)를 전개액으로 하는 TLC로 확인하였다. 반응이 끝난 뒤 감압으로 용매를 제거하고 다시 에틸아세테이트 20ml에 묽힌 뒤 0.1N 염산 용액 3ml로 2회 씻어주고 증류수 1ml로 2회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 농축하여 깨끗한 흰색분말의 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.78(1H, s), 8.05(1H, d, J=12.69Hz), 7.39(1H, d, J=6.75Hz), 3.68(4H, m), 3.54(1H, m), 3.29(4H, m), 1.50(9H, s), 1.45(2H, m), 1.22(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=432

[제조예 21]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오르-3-트리플루오로아세토아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

건조된 반응 용기에 수소화나트륨 50mg몰과 무수 테트라히드로푸란 1ml를 넣고 0℃로 냉각시킨 다음 에틸트리플루오로 아세테이트 0.28ml를 첨가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 가온한 다음 제조예 8에서 합성한 화합물 215mg몰을 무수 테트라히드로푸란 2ml에 녹여 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시킨 후 물을 소량 첨가하고 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 메틸렌클로라이드 묽힌 후 묽은 염산 수용액으로 씻어주고 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압증류하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.70(1H, s), 8.04(1H, d, J=12.82Hz), 7.83(1H, s), 7.33(1H, d, J=6.71Hz), 3.67(4H, m), 3.54(1H, m), 3.25(1H, m), 3.25(4H, m), 1.50(9H, s), 1.50∼1.10(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=526

[제조예 22 내지 30]

제조예 11, 10, 9 및 12 내지 17에서 얻어진 화합물 각각을 제조예 21에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 1]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)]아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 21에서 합성한 화합물 263mg을 N, N-디메틸포름아미드 3ml에 녹이고 불화칼륨-셀라이트(1 : 1)290mg을 첨가한 후 실온에서 10분간 교반시킨 다음 메틸요오드 0.6ml를 반응혼합물에 첨가하여 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 여러번 씻어준 다음 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압, 증류하여 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.66(1H, s), 8.09(1H, d, J=12.69Hz), 7.34(1H, d, J=6.75Hz), 3.69(4H, m), 3.50(1H, m), 3.26(4H, m), 1.53(9H, s), 1.52(6H, s), 1.40∼1.20(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=554

[실시예 2 내지 14]

제조예 22 내지 30에서 얻어진 화합물 각각을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 다음 일반식(I'a)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 11 내지 14]

실시예 11 내지 13은 제조예 21, 25 및 28에서 얻어진 화합물을 메틸요오드 대신 에틸요오드를 사용하여, 그리고 실시예 14는 제조예 21에서 얻어진 화합물을 메틸요오드 대신 디브로모부탄을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 일반식 (I'a)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 15]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로실-6-플루오로-3-[2-메틸-2-(트리플루오로세토)]아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응 용기에 제조예 21에서 합성한 화합물 263mg을 N, N-디메틸포름아미드 3ml에 녹이고 불화칼륨-셀라이트(1 : 1) 290mg을 첨가한 후 실온에서 10분간 교반시킨 다음 메틸요오드 0.6ml를 반응 혼합물에 첨가하여 1.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 여러번 씻어 주었다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과하고, 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.69(1H, s), 8.03(1H, d, J=13.43Hz), 7.30(1H, d, J=7.33Hz), 4.93(1H, q, J=7.32Hz), 3.66(4H, m), 3.48(1H, m), 3.25(4H, m), 1.50(9H, s), 1.44(3H, d, J=6.72Hz), 1.40∼1.15(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=540

[실시예 16 및 17]

제조예 24 및 28에서 얻은 화합물 각각을 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 다음 일반식(I'b)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 18 내지 23]

실시예 18 내지 20에서는 제조예 21, 25 및 28에서 얻어진 화합물 각각을 메틸요오드 대신 에틸요오드를 사용하여, 그리고 실시예 21 내지 23에서는 제조예 21, 25 및 28에서 얻어진 화합물 메틸요오드 대신 알릴브로미드를 사용하여 실시예 15에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 일반식(I'b)의 화합물을 얻었다.

[실시예 24]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(2-메톡시카보닐)-아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

잘 건조한 250ml 3-네트 플라스크에 환류장치를 하고 60% 수소화나트륨 290mg(7.2×10^-3몰), 헥사메틸포스포르아미드 409μl(2.33×10^-3몰), 그리고 디메틸카보네이트 6ml를 넣은 뒤 가열환류 시켰다. 여기에 디메틸카보네이트 90ml에 녹인 제조예 8에서 합성한 화합물 1g(2.33×10^-3몰)을 자동주사기 주입장치를 이용하여 분당 1.6ml씩 가하였다. 모두 가한 뒤 1시간 더 가열환류하였다. 반응이 끝난 뒤 반응물을 0℃로 냉각하고 15% 아세트산 수용액 10ml를 조심스럽게 가하였다. 물 20ml를 더 넣고 분액깔때기에 옮기고 에틸아세테이트 20ml를 넣어 층분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 10ml로 2회 세척하고 물 5ml로 2회 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압농축하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드-아세토니트릴(8 : 1.5부피비)용리액으로 사용하는 관크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체상의 표제 화합물을 1.02g(수율 90%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.61(1H, s), 8.05(1H, d, J=13.5Hz), 7.25(1H, d), 4.18(2H, s), 3.74(3H, s), 3.66(4H, m), 3.47(1H, m), 3.23(4H, m), 1.50(9H, s), 1.27∼1.12(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=488

[실시예 25]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(2-메틸-2-메톡시카보닐)-아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

잘 건조된 가지 두개 달린 5ml 플라스크에 60% 수소화나트륨 49mg(12.3×10^-4몰)과 99% 헥사메틸포스포르아미드 37.5μl(2.05×10^-4몰) 그리고 건조한 테트라히드로푸란 1.5ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 여기에 건조한 테트라히드로푸란 1ml에 녹인 실시예 24에서 합성한 화합물 100mg(2.05×10^-4몰)을 주사기로 20분간 가하였다. 그후 메틸요오드 383μl를 가하고 상온에서 40분간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 반응물에 에틸아세테이트 10ml를 부어 묽힌 뒤 차가운 물 5ml를 조금씩 넣었다. 거품이 더 이상 일지 않을때 까지 교반시킨 뒤 에틸아세테이트 5ml를 더 붓고 층 분리하였다. 유기층을 물 3ml로 3회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술포페이트로 건조하고 농축하였다. 혼합 생성물을 메틸렌클로라이드-아세토니트릴(8 : 1.15 부피비)을 용리액으로 하여 관크로마토그래피로 정제하여 연노랑 고체상의 표제 화합물 68mg(수율 66%)를 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.63(1H, s), 8.06(1H, d, J=13.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.29Hz), 4.89(1H, q, J=6.75Hz), 3.71(3H, s), 3.66(4H, m), 3.45(1H, m), 3.22(4H, m), 1.49(9H, s), 1.44(3H, d, J=6.75Hz), 1.34∼1.15(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=502

[실시예 26]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2, 2-디메틸-2-메톡시카보닐)아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

가지 두개 달린 25ml 플라스크에 60% 수소화나트륨 98.4mg(2.46×10^-3몰)과 99% 헥사메틸포스포르아미드 428μl(2.46×10^-3몰) 그리고 메틸요오드 3.06ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 여기에 건조한 테트라히드로푸란 4ml에 녹인 실시예 244에서 합성한 화합물 200mg(4.10×10^-4몰)을 1시간에 걸쳐 가하였다. 다 가한 뒤 상온에서 1시간 더 교반하였다.

반응이 끝난 뒤 반응물을 에틸아세테이트 10ml와 찬물 5ml 혼합액에 부었다. 분액깔때기에 옮긴 뒤 포화 염화나트륨 용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml를 더 가한 뒤 층분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 5ml로 2회 씻고 물 3ml로 3회 세척한 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 농축하고 노말 헥산-에틸아세테이트(1 : 1 부피비)의 용리액으로 관크로마토그래피를 통해 정제하여 고체상의 표제 화합물을 72.4mg(수율 34%)얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.67(1H, s), 8.08(1H, d, J=12.69Hz), 7.29(1H, d, J=6.75Hz), 3.67(3H, s), 3.64(4H, m), 3.43(1H, m), 3.21(4H, m), 1.50(9H, s), 1.48(6H, s), 1.33(2H, m), 1.16(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=516

[실시예 27]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(1-메톡시카보닐)시클로프로필카보닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 60% 수소화나트륨 19.7mg(4.92×10^-4몰)과 헥사메틸 포스포르아미드 85.7μl(4.92×10^-4몰) 그리고 테트라히드로푸란 1ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 건조한 테트라히드로푸란 2.3ml에 녹인 실시예 24에서 합성한 화합물 100mg(2.05×10^-4몰)을 5분간에 걸쳐 가하였다. 상온에서 1시간 더 교반한 후 메틸렌브로마이드 353μl을 가하고 6시간 가열환류시켰다. 반응이 끝난 뒤 에틸아세테이트 5ml를 넣어 묽히고 분액 깔때기로 옮겼다. 얼음물 1ml와 10% 염산용액 1ml를 넣고 층분리하였다. 유기층을 물 2ml로 2회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압농축하였다. 헥산-에틸아세테이트(2 : 3 부피비)을 용리액으로 하여 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 37mg을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.49(1H, s), 8.04(1H, d, J=13.4Hz), 7.28(1H, d, J=7.80Hz), 3.65(4H, m), 3.60(3H, s), 3.43(1H, m), 3.20(4H, m), 1.60(4H, m), 1.58∼1.33(4H, m), 1.51(9H, s)

Mass(m/e, FAB)=514

[실시예 28]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(1-히드록시카보닐)시클로프로필카보닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 실시예 27에서 합성한 화합물 20mg(4.10×10^-5몰)을 넣고 메탄올 300μl와 테트라히드로푸란 100μl를 넣어 용해하였다. 여기에 수산화칼륨 2.7mg(4.10×10^-5몰)을 넣고 80℃ 중탕에서 4일간 교반하였다.

반응물을 감압농축한 후 물 3ml를 넣고 에틸아세테이트 2ml로 2회 씻어주었다. 물층을 10% 염산용액으로 pH 1로 산성화시킨 뒤 클로로포름 2ml로 3회 추출하였다. 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압농축하여 고체상의 표제 화합물을 8.3mg(수율 42%) 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.49(1H, s), 8.04(1H, d, J=13.5Hz), 7.28(1H, d, J=7.83Hz), 3.65(4H, m), 3.42(1H, m), 3.21(4H, m), 1.50(9H, s), 1.66∼1.32(8H, m)

Mass(m/e, FAB)=500

[실시예 29]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-히드록시아테틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

메탄올 50ml에 85% KOH 2.3g을 넣어 녹인 뒤 5℃로 냉각하였다. 제조예 8에서 합성한 화합물 1.5g(3.5밀리몰)을 조금씩 넣었다. 15분간 교반후 오르소-요오도벤조산 2.5g을 가한 뒤 40℃ 중탕에서 12시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 1/3부피로 농축하고 메틸렌클로라이드-물(2 : 1부피비)을 놓어 층분리한 다음 농축하여 깨끗한 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 메틸렌클로라이드 10ml에 녹여 5℃로 냉각하고 5% 황산용액 10ml를 소량씩 가한 뒤 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 층분리하고 K₂CO₃로 건조후 농축하였다. 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.60(1H, s), 7.96(1H, d, J=13.5Hz), 7.24(1H, d, J=7.29Hz), 4.83(2H, d, J=3.24Hz), 3.95(1H, bs), 3.58(4H, m), 3.41(1H, m), 3.18(4H, m), 1.42(9H, s), 1.31∼1.10(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=446

[실시예 30]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(1-에틸렌디아민)카보닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

잘 건조한 플라스크에 실시예 29에서 합성한 화합물 86mg(0.2밀리몰)을 넣었다. 질소하에서 메틸렌클로라이드 6ml를 넣어 완전 용해후 얼음물 중탕으로 0℃로 냉각하였다. N-메틸모포린 66μl를 넣고 에틸클로포메이트 57.6μl를 조금씩 가하고 같은 온도에서 30분간 교반후 감압으로 끓는 점이 낮은 물질을 모두 제거하였다. 다시 새로운 메틸렌클로라이드 6ml를 넣어 0℃로 냉각하고 에틸렌디아민 13.4μl를 가하였다.10분 뒤 중탕제거하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 감압농축하고 클로로포름-아세토니트릴(6 : 4 부피비)의 혼합액에 1% 후니그 베이스(Hunig base)를 섞어 용리액으로 하여 관크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 10.06(1H, bs), 8.75(1H, s), 7.95(1H, d, J=13.5Hz), 3.61(8H, m), 3.39(1H, m), 3.16(4H, m), 1.43(9H, s), 1.28∼1.10(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=473

[실시예 31]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(1-페닐렌디아민)카보닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

에틸렌디아민 대신에 페닐렌디아민을 사용하여 실시예 30에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물을 합성하였다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.79(1H, s), 7.98(1H, d, J=12.69Hz), 7.46(2H, d, J=9.18Hz), 7.25(1H, d, J=6.75Hz), 6.57(2H, d, J=9.18Hz), 3.58(4H, m), 3.38(1H, m), 3.18(4H, m), 1.43(9H, s), 1.23∼1.10(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=521

[실시예 32]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(2-플루오로-2-트리플루오로아세토)아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

5ml 플라스크에 60% 수소화나트륨 13.4mg(3.35×10^-4몰)와 디메틸포름아미드 0.2ml를 넣고 0℃로 냉각하였다. 여기에 페닐트리 플루오로아세테이스 80μl(1.34×10^-3몰)를 5분동안 넣은 뒤 상온으로 올렸다. 디메틸포름아미드 1.8ml에 녹인 제조예 19에서 합성한 화합물 60mg(1.34×10^-4몰)을 30분간에 걸쳐 가하고 상온에서 15분간 더 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 반응물을 에틸아세테이트 20ml로 묽혔다. 여기에 얼음조각 2ml 부피를 넣고 잘 저어 주었다. 분액깔대기로 옮기고 0.1N 염산용액 3ml로 3회 씻어주었다. 그런 다음 물 3ml로 2회 씻어주고 포화 탄산수소나트륨 용액 3ml로 2회 씻어주고 다시 물 2ml로 3회 씻어준 뒤 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압농축한 다음 에틸에테르 10ml에 녹인 뒤 노말 헥산 10ml를 소량씩 떨어뜨려 고체화하였다. 원심분리 후 고체를 얻고 고체를 에틸에테르 2ml로 3회 씻어 정제하여 연갈색 고체상의 표제 화합물을 50.8mg얻었다(수율 70%).

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.62(1H, s), 8.01(1H, d, J=12.96Hz), 7.28(1H, d, J=6.75Hz), 6.16(1H, d, J=49.41Hz), 3.60(4H, m), 3.51(1H, m), 3.23(4H, m), 1.38(9H, s), 1.36(2H, m), 1.14(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=544

[실시예 33]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-(2-플루오로-2-메틸-2-트리플루오로아세토)아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

잘 건조한 5ml 플라스크에 60% 수소화나트륨 40.3mg(1.0×10^-3몰)과 디메틸포름아미드 2.7ml를 넣고 0℃로 냉각하였다. 여기에 페닐트리플루오로아세테이트 120μl(8.04×10^-4몰)를 5분동안 가한 다음 중탕을 치우고 디메틸포름아미드 2.4ml에 녹인 제조예 19에서 합성한 화합물 90mg(2.01×10^-4몰)을 40분간에 걸쳐 가하였다. TLC(헥산-에틸에세테이트(2 : 3 부피비)로 출발물질이 다 사라짐을 확인한 후 메틸요오드 376μl를 일시에 가하고 물 중탕으로 45℃로 올려 1시간 30분간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 감압으로 과량의 메틸요오드와 디메틸포름아미드를 제거하였다(중탕온도 40℃). 생성물을 클로로포름에 녹여 70-230메쉬 실리카를 1cm 채운 직격 2cm 관에 빠르게 여과한 다음 농축시키고, 이것을 다시 에틸에테르-노말헥산(1 : 1 부피부)혼합액 2ml로 고체화시켰다. 고체화 되기 시작할때 노말헥산 9ml를 더 첨가하여 고체를 많이 석출시킨 다음 원심분리하여 연갈색 고체상의 표제 화합물을 84.9mg 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.60(1H, s), 8.0(1H, d, J=12.96Hz), 7.29(1H, d, J=6.21Hz), 3.64(4H, m), 3.42(1H, m), 3.23(4H, m), 1.76(3H, d, J=7.38Hz), 1.52(9H, s), 1.89(2H, m), 1.39(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=558

[실시예 34]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2-에틸-2-트리플루오로아세토)아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

메틸요오드 대신에 에틸요오드를 사용하여 실시예 33에서와 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.67(1H, s), 8.06(1H, d, J=12.96Hz), 7.30(1H, d, J=6.75Hz), 5.0(1H, t), 3.66(4H, m), 3.48(1H, m), 3.23(4H, m), 1.98(2H, m), 1.97∼1.36(4H, m), 1.57(9H, s), 1.03(3H, t, J=7.56Hz)

Mass(m/e, FAB)=554

[실시예 35]

3-(2, 2-디브로모)아세틸-7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

에틸아세테이트 3ml에 쿠프릭브로마이드 223.6mg을 현탁시키고 가열환류하였다. 이 혼합물에 제조예 8에서 얻은 화합물을 클로로포름 3ml에 녹여 천천히 첨가하고 4시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과한 뒤 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.65(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.06Hz), 7.31(1H, d, J=7.31Hz), 4.90(2H, s), 3.68(4H, m), 3.48(1H, m), 3.24(4H, m), 1.49(9H, s), 1.38(2H, m), 1.15(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=588

[실시예 36]

3-(2-브로모)아세틸-7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 8에서 얻은 화합물을 사염화탄소 15ml에 녹이고 N-브로모석신이미드 90mg을 첨가한 후에 6시간동안 가열환류시켰다. 이 혼합물을 여과한 다음 용매를 감압증류로 제거하고 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.69(1H, s), 8.05(1H, d, J=12.82Hz), 7.83(1H, s), 7.31(1H, d, J=6.71Hz), 3.66(4H, m), 3.48(1H, m), 3.24(4H, m), 1.50(9H, s), 1.38(2H, m)), 1.20(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=508

[실시예 37]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2-에틸옥살레이토)아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

100ml 반응용기에 들어있는 수소화나트륨 0.26g과 디에틸옥살레이트에 테트라히드로푸란 5ml를 더하고 서서히 가열하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 33ml에 녹인 제조예 8에서 얻은 화합물을 첨가하고 2시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 5% 염산 수용액으로 여러번 씻어준 뒤 유기층을 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.69(1H, s), 8.08(1H, s), 8.03(1H, d, J=11.6Hz), 7.32(1H, d, J=7.29Hz), 4.39(2H, q), 3.66(4H, m), 3.49(1H, m), 3.24(4H, m), 1.50(9H, s), 1.39(5H, m), 1.22(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=530

[실시예 38]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2-에틸옥살레이토-2-메틸(아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 37에서 얻은 화합물 100mg과 불화칼륨-셀라이트 80mg에 디메틸포름아미드 2ml를 가했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸요오드 40mg을 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 포화소금물로 여러번 씻은 뒤 유기층을 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.71(1H, s), 8.0(1H, d, J=12.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 5.12(1H, q), 4.4(3H, q), 3.62(4H, m), 3.45(1H, m), 3.15(4H, m), 1.45(9H, s), 1.40(5H, m), 1.31(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=544

[실시예 39]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2, 2-디메틸-2-에틸옥살레이토)아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 38에서 얻은 화합물 120mg과 불화칼륨 60mg에 디메틸포름아미드 2.8ml을 더했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸요오드 35mg을 가했다. 이 반응혼합물을 12시간 교반시킨 후 에틸아세테이트로 묽히고 포화소금물로 여러번 씻어준 다음 유기층을 분리하여 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.73(1H, s), 7.99(1H, d, J=13.5Hz), 7.29(1H, d, J=6.75Hz), 4.20(2H, q), 3.64(4H, m), 3.45(1H, m), 3.22(4H, m), 1.49(9H, s), 1.36(6H, s), 1.34(2H, m), 1.26(5H, m)

Mass(m/e, FAB)=558

[실시예 40]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-3-(2-에틸티오옥살레이토)아세틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응 용기에 들어있는 수소화나트륨 80mg과 디에틸티오옥살레이트에 테트라히드로푸란 2ml를 더한 후에 가열환류하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 10ml에 녹아 있는 3-아세틸-7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린을 40분동안 첨가하고 30분 더 가열환류시켰다.

반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 5% 염산수용액으로 씻어준 뒤 유기층을 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.63(1H, s), 8.02(1H, d, J=13.5Hz), 7.95(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.1Hz), 3.64(4H, m), 3.47(1H, m), 3.25(4H, m), 3.00(2H, q), 1.49(9H, s), 1.31(5H, m), 1.18(2H, m).

Mass(m/e, FAB)=546

[실시예 41]

7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-3-[2-(2-트리플루오로에틸)옥살레이토]아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응 용기에 들어있는 수소화나트륨 50mg에 테트라히드로푸란 5ml에 녹아 있는 3-아세틸-7-(N-t-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 130mg을 첨가하고 교반하였다. 이 혼합물에 트리플루오로에틸옥살레이트 240μl을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 5% 염산 수용액으로 씻어준 다음 유기층을 분리하였다. 이것을 감압증류하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 상기의 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.72(1H, s), 8.13(1H, s), 7.99(1H, d, J=13.5Hz), 7.31(1H, d, J=8.1Hz), 4.70(2H, q), 3.65(4H, m), 3.49(1H, m), 3.23(4H, m), 1.49(9H, s), 1.36(2H, m), 1.24(2H, m).

Mass(m/e, FAB)=584

[실시예 42]

1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)]아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 합성

반응 용기에 실시예 1에서 합성한 화합물 111mg을 메탄올 2ml에 녹이고 아세틸클로라이드 1ml를 천천히 첨가하면서 교반시켰다. 반응물을 30분 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 얻은 잔사를 에테르로 씻어주고 건조하여 표제화합물을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.66(1H, s), 7.70(1H, d, J=12.81Hz), 7.52(1H, d, J=13.32Hz), 3.62(1H, m), 3.47(4H, m), 3.35(4H, m), 1.30∼1.00(10H, m).

Mass(m/e, FAB)=454

[실시예 43 내지 64]

실시예 2 내지 23에서 얻은 화합물을 실시예 24에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 반응시켜서 다음 일반식(Ia)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 65]

1-시클로프로필-6-플루오로-3-(2-메톡시카보닐)아세틸-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 24에서 합성한 화합물 20mg에 트리플루오로 아세트산 0.5ml를 넣고 5분 교반뒤 농축하였다. 포화 탄화수소나트륨용액 1ml를 넣고 녹인 뒤 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 수세하고 무수 마그네슘술포네이트로 건조한 뒤 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) :δ 8.61(1H, s), 8.03(1H, d, J=13.5Hz), 7.30(1H, d, J=6.48Hz), 4.48(1H, m), 4.19(2H, s), 3.74(3H, s), 3.27(4H, m), 3.11(4H, m), 1.33(2H, m), 1.16(2H, m).

Mass(m/e, FAB)=388

[실시예 66 내지 76]

실시예 24 내지 34에서 얻어진 화합물을 실시예 65와 같은 제조방법으로 하여 다음 일반식(Ib)의 화합물을 얻었다.

[실시예 77]

3-(2, 2-디브로모)아세틸-1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성

실시예 35에서 얻은 화합물을 트리플루오로 아세트산으로 녹인 다음 상온에서 10분동안 교반하였다. 용해를 감압증류로 제거한 뒤에 관크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CF₃COOD) :δ 9.95(1H, s), 8.38(1H, d, J=12.82Hz), 8.03(1H, d, J=6.71), 7.3(1H, s), 4.28(1H, m), 4.15(4H, m), 3.89(4H, m), 1.81(2H, m), 1.53(2H, m).

Mass(m/e, FAB)=488

[실시예 78]

3-(2-브로모)아세틸-1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린트리플루오로아세트산염의 합성

실시예 36에서 얻은 화합물을 실시예 77에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CF₃COOD) :δ 9.45(1H, s), 8.33(1H, d, J=12.21Hz), 7.95(1H, d, J=6.71Hz), 4.75(2H, s), 4.19(1H, m), 4.09(4H, m), 3.98(4H, m), 1.73(2H, m), 1.45(2H, m).

Mass(m/e, FAB)=408

[실시예 79]

1-시클로프로필-3-(2-에틸옥살레이토)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성

실시예 37에서 얻은 화합물을 트리플루오로아세트산으로 녹인 다음 20분 동안 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 에틸에테르로 씻어준 뒤 건조시켜 상기의 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CF₃COOD) :δ 9.48(1H, s), 8.3(1H, d, J=13.5Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 7.45(1H, s), 4.61(2H, q), 4.1(1H, m), 4.0(4H, m), 3.81(4H, m), 1.72(2H, m), 1.52(5H, m).

Mass(m/e, FAB)=458

[실시예 80]

1-시클로프로필-3-(2-에틸옥살레이토-2-메틸)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성

실시예 38에서 얻어진 화합물을 실시예 79에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 제조하였다.

¹H NMR(CF₃COOD) :δ 9.29(1H, s), 8.04(1H, d, J=12.15Hz), 7.9(1H, d, J=5.94Hz), 4.5(2H, q), 4.08(1H, m), 3.91(4H, m), 3.65(5H, m), 1.62(2H, m), 1.48∼1.20(8H, m).

Mass(m/e, FAB)=444

[실시예 81]

1-시클로프로필-3-(2, 2-디메틸-2-에틸옥살레이토)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성

실시예 39에서 얻어진 화합물을 실시예 79에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) :δ 9.08(1H, s), 7.94(1H, d, J=12.96Hz), 7.63(1H, d, J=7.29Hz), 4.10(2H, q), 3.90(1H, m), 3.60(4H, m), 3.30(4H, m), 1.34(2H, m), 1.02(6H, s), 0.99(5H, m)

Mass(m/e, FAB)=458

[실시예 82]

1-시클로프로필-3-(2-에틸티오옥살레이토)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로 아세트산염의 합성

실시예 40에서 얻어진 화합물을 실시예 79에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CD₃COOD) :δ 8.79(1H, s), 7.88(1H, d), 7.69(1H, d), 3.75(1H, m), 3.60(4H, m), 3.45(4H, m), 3.0(2H, q), 1.32(2H, m), 1.27(3H, t), 1.17(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=446

[실시예 83]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-3-[2-(트리플루오로에틸)옥살레이토]아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성.

실시예 41에서 얻어진 화합물을 실시예 79에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR(아세톤-d₆) :δ 8.81(1H, s), 7.99(1H, d), 7.70(1H, s), 5.0(2H, q), 3.85∼3.60(9H, m), 1.4∼1.2(4H, m).

Mass(m/e, FAB)=484

[실시예 84]

1-시클로프로필-3-(2-카복시)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염의 합성.

실시예 37에서 얻어진 화합물 100mg을 메탄올 1ml와 테트라히드로푸란 1.5ml에 녹인 다음 4M 수산화리튬 용액 470μl을 첨가하였다. 이때 생긴 리튬염을 분리하고 트리플루오로 아세트산으로 처리하였다. 트리플루오르아세트산은 감압증류로 제거하고 남은 잔사를 에틸에테르로 씻어 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CF₃COOD) :δ 9.45(1H, s), 8.32(1H, d), 7.95(1H, d), 4.15(1H, m), 4.0(4H, m), 3.79(4H, m), 1.70(2H, m), 1.42(2H, m)

Mass(m/e, FAB)=402

[실시예 85]

1-시클로프로필-3-(2-에틸옥살레이토)아세틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 나트륨염의 합성

수산화 나트륨 41mg와 디메틸술폭시드 4ml의 혼합물에 디메틸술폭시드 1ml에 녹인 실시예 84에서 얻은 화합물을 천천히 첨가하였다. 진공감압증류로 용매를 제거시키고 에틸에테르로 여러번 씻어 주어 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) :δ 8.2(1H, s), 7.7(1H, d), 7.6(1H, s), 7.5(1H, d), 3.45(1H, m), 3.20∼2.75(8H, m), 1.2∼0.8(4H, m)

Mass(m/e, FAB)=400

시험관내(in vitro)항균력 검정

본 발명에 따른 화합물들의 유용성을 공지의 화합물인 사이프로플록사신(Ciprofloxacin) 및 노르플록사신(Norfloxacin)을 대조 약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, μg/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 연속 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ml당 10⁷CFU를 갖는 표준시험 균주를 50μl씩 접종하고 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.

주) Bacillus cereus : 바실러스 세레우스

Bacillus megaterium : 바실러스 메가테리움

Micrococcus luteus : 마이크로코커스 루테우스

Staphylococcus aureus : 스타필로코커스 오레우스

Staphylococcus epidermidis : 스타필로코커스 에피더미디스

Morganella morganii : 모르가넬라 모르가니

Proteus vulgaris : 프로테우스 불가리스

Salmonella typhimurium : 살모넬라 티피머리움

Serratia marcescens : 세라티아 마르세스센스

Staphylococcus faecalis : 스타필로코커스 훼칼리스

Acinetobacter calcoaceticus : 엑시네토박토 칼코아세티커스

Citrobacter freundii : 시트로박터 프레운디

Enterobacter aerogenes : 엔테로박터 에어로게네스

Enterobacter cloacae : 엔테로박터 클로아쎄

Shigella flexneri : 쉬겔라 플렉스네리

Pseudomonas aeruginosa : 슈도모나스 애루기노사

Proteus mirabilis : 프로테우스 미라빌리스

Providencia rettgeri : 프로비덴시아 레트게리

Escherichia coli : 이쉐리쉬아 콜라이

Klebsiella pneumoniae : 클렙씨엘라 뉴모니애

Salmonella typhimurium : 살모넬라 티피머리움

Shigella sonnei : 쉬겔라 손네이

급성 경구 독성시험

본 발명의 화합물 I-46 및 I-49의 급성 경구독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 체중 1kg당 10ml의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상의 관측하고, 리츠필드-월콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등치사량치(LD₅₀, mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

Claims (6)

1. 다음 일반식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염.

   상기 식에서, A는 다음 일반식(가)로 표시되는 4 내지 7원의 시클로아민기로서,

   여기서, R은 히드록시기, C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는 C₁내지 C₄알킬 또는 C₁내지 C₄알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 아미노메틸기이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁내지 C₄알킬기 또는 C₃내지 C₄알케닐기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃내지 C₇시클로알킬기를 형성할 수 있고 ; R³는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁내지 C₄알킬기, C₃내지 C₄알케닐기, 니트로기 또는 시아노기이거나, 다음 일반식(나)의 카보닐기로서,

   여기서 R⁴는 히드록시기, 하나이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알콕시기, C₁내지 C₄알킬티오기, C₁내지 C₄알킬카복실기, C₁내지 C₄알콕시카복실기 또는 C₁내지 C₄알킬티오카복실기이다.
2. 제1항에 있어서, A는 상기 일반식(가)로 표시되는 5 내지 6원의 시클로아민기이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁내지 C₄알킬기 또는 C₃내지 C₄알케닐기이거나, R¹과 R²은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃내지 C₆시클로알킬기를 형성하고 ; R³는 상기 일반식(나)로 표시되는 카보닐기인 화합물.
3. 제2항에 있어서, A는 일반식(가)로 표시되는 5 내지 6원의 시클로아민기로서, 여기서 R은 C₁내지 C₄알킬기, 아미노기, C₁내지 C₄알킬아미노기, 아미노메틸기 또는 C₁내지 C₄알킬로 치환된 아미노메틸기이며, n은 0, 1 또는 2이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁내지 C₄알킬 또는 C₃내지 C₄알케닐기이거나, R¹와 R²은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃내지 C₆시클로알킬기를 형성하고 ; R³는 상기 일반식(나)로 표시되는 카보닐기로서, 여기서 R⁴는 히드록시기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않은 C₁내지 C₄알킬기, C₁내지 C₄알콕시기 또는 C₁내지 C₄알킬 카복실기 또는 알킬티오카복실기인 화합물.
4. 제3항에 있어서, A는 피페라지닐 3-메틸피페라지닐기, N-메틸피페라지닐기, 3, 5-디메틸피페라지닐기, 3-아미노피롤리디닐기, 3-N-메틸아미노피롤리디닐기, 3-아미노메틸피롤리디닐기, 3-N-메틸아미노메틸피롤리디닐기 또는 3-N-에틸아미노메틸피롤리디닐기이고, ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 불소원자, 메틸기, 에틸기 또는 알릴기이거나 R¹과 R_W그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기 또는 시클로펜틸기를 형성하고 ; R³는 메톡시카보닐기, 트리플루오로아세틸기, 에틸카복시카보닐기, 트리플루오로에틸카보닐기 또는 에틸티오카복시카보닐기인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 트리플루오로아세트산염인 화합물.
6. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻은 후 ; 이 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고 ; 이어서 이 일반식(Ⅵ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물 및 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

   R¹-W (Ⅶ)

   R²-W (Ⅷ)

   상기식들에서, R, R¹, R², R³및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, L 및 W는 각각 이탈기이다.