KR960004824B1

KR960004824B1 - 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ii)

Info

Publication number: KR960004824B1
Application number: KR1019920022999A
Authority: KR
Inventors: 최수창; 남두현; 최훈; 김영관; 김세호; 임현주; 서미경
Original assignee: 주식회사럭키; 최근선
Priority date: 1992-12-01
Filing date: 1992-12-01
Publication date: 1996-04-16
Also published as: KR940014381A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀린계 화합물 및 그의 제조방법(Ⅱ)

본 발명은 그림 음성균과 양성균 및 혐기성균에 대해 탁월한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀린계 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 퀴놀론 고리의 3번 및 7번 위치가 특정 치환기로 치환되고 6번 위치에 불소를 8번 위치에 염소를 갖는 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.

1962년 날리딕산이 호기성 그람 음성균에 대하여 우수한 항균작용이 있다는 사실이 알려져(G. Y. Lesher, et al., J. Med Chem. 5, 1063-65(1962)) 요로감염의 치료약으로 처음 등장한 퀴놀론 카르복실산계 항균제는 계속하여 옥솔린산 (oxolinic acid)이나 시녹사신(cinoxacin)등의 개발로 이어졌으나 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없고 균들의 내성 문제 해결에도 별다른 진전이 없었다.

그후 이러한 단점을 해결하기 위한 꾸준한 연구한 진행되었으며 그 결과 6번 위치에 불소를 첨가함으로써 매우 향상된 항균력을 갖는 노르플록사신(norfloxacin ; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발되었고, 이어서 개발된 시프로플록사신(ciprofloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin)은 앞서 개발된 노르플록사신 보다도 증강된 항균력을 갖는 것으로 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

또한 8번 위치에 불소를 첨가하여도 항균력을 향상시킬수 있다는 새로운 사실이 도마갈라등에 의하여 보고되었고(J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 31, 983-91(1988) ), 이러한 연구결과 로메플록사신(lomefloxacin), 플레록사신(fleroxacin), CI-934, PD-117558, PD-117596등이 개발되었다. 이와 함께 8번 위치에 염소를 첨가하여도 항균력이 증가하는 것이 알려졌다. 특히 N-1 위치에 시클로프로필기가 치환된 경우 8번위치에 염소원자가 치환된 화합물이 높은 항균력을나타내었다(Sanchez J.P. et al., J. Med. Chem. 31, 983(1988)), 예를 들면 다이이찌(Daiichi)에서 개발한 DU-6859는 8번 위치에 염소와 7번 위치에 스피로시클로프로필기를 도입함으로써 그람 양성균, 그람 음성균 및 혐기성균에 대하여 광범위한 항균력을 보여주고 있다. 또 다른 예로 AM-1091을 들 수 있는데 , AM-1091은 7번 위치에 3-아미노 피롤리딜기와 8번 위치에 염소를 포함하여 그람 양성균 및 그람 음성균에서 시프로플록사신보다 좋은 항균력을 나탸내고 있다(Sanchez et al., J. Med. Chem. 31, 983(1988)).

그러나, 전술한 기존의 퀴놀론계 항균제들은 그람 음성균에 대한 항균력은 상당히 우수한 반면, 그람 양성균이나 혐기성균에 대해서는 상대적으로 항균력이 상당히 약할 뿐만 아니라 몇몇 퀴놀론 내성을 나타내는 균들에 대해서는 여전히 취약하다는 단점이 있다.

한편, 3번 위치의 카르복실산 치환체를 포스폰산(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull, 21, 1080(1973)), 술폰산(R. Albrecht, et al., Chim. Ther, 8, 45(1973) ; H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull, 21, 1080(1973)), 아세트산(M. Pesson, et al., CR Acad. Sci, ser. C 273, 907(1971)), 하이드록삼산(M. Pesson, et al., Eur. J. Med. Chem. 9, 585(1974)), 술폰아미드(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull, 21, 1080(1973))등으로 변형해 보려는 시도가 있었으나 항균효능을 나타내지는 않았으며 다만 카르복실산을 포밀기로 변형시킨 경우에만 약간의 항균력을 보여 주었을 뿐이었다.(H. Kondo et al., J. Med. Chem. 31, 221(1988)).

이에 본 발명자들은 하기 일반식 (가)로 표시되는 퀴놀론계 화합물의 정수, A 환고리에서 3번 위치의 카르복실기와 4번위치의 카르보닐기가 일반적으로 DNA 자이라제(DNA gyrase)와 작용하는데 필수적인 요소(R. Albrecht, et al., Prog. Drug Res. 21, 9(1977) ; Res. Clin. Forums)라는 점에 착안하여, 종래 퀴놀론계 항균제들의 취약점을 개선할 수 있는 3번 위치의 바람직한 치환체에 대하여 연구를 거듭한 결과, 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 항균활성을 나타내며 퀴놀론계 내성균에 대해서도 우수한 항균활성을 갖는 새로운 퀴놀론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 퀴놀론계 화합물을 제공하는데 있다.

상기 식에서, A는 일반식의 4~7원의 시클로아민기를 나타내며(이때, n은 0,1,2 또는 3이고, R은 C₁~C₄알킬 ; 히드록시 ; C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노 ; 또는 C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이다) ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알케닐기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃~C₇시클로알킬기를 형성하며 ; R³는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, C₁~C₄알킬, C₃~C₄알케닐, 니트로 또는 시아노기를 나타내거나 하기 일반식의 카르보닐 잔기를 나타낸다.

(식중, R⁴는 히드록시, 하나이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C₁~C₄알킬, C₁~C₄알콕시, C₁~C₄알킬티오, C₁~C₄알킬카르복실, C₁~C₄알콕시카르복실 또는 C₁~C₄알킬티오카르복실기를 나타낸다.)

7번 위치의 치환기 A가 1개의 치환기를 갖는 시클로아민인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경우에 따라서 (R)-또는 (S)-이성질체이거나 그의 혼합물일 수 있고, 2 이상의 치환기를 갖는 시클로 아민기인 경우에는 시스 또는 트란스 이성질체이거나 그의 혼합물이 될 수 있다. 또한 R¹과 R²가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되고, 이 경우 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체이거나 (R), (S)-이성질체의 혼합물로 존재하며 이들도 본 발명의 범위에 포함되며, 예컨데 치환기 A가 3-아미노 피롤리딘인 경우 화합물(Ⅰ)의 바람직한 형태는 (S)-이성질체이다.

치환기 A의 바람직한 예로는 치환되거나 비치환된 피페라지닐 또는 치환되거나 비치환된 피롤리디닐이며, 보다 바람직하기로는 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 3-메틸피페라지닐, 3,5-디메틸피페라지닐, 3-아미노메틸피롤리디닐, 3-(N-모노 또는 디 C₁~C₄알킬) 아미노메틸피롤리디닐, 3-아미노피롤리디닐, 3-(N-모노 또는 디 C₁~C₄알킬) 아미노피롤리디닐 또는 3-아미노-4-히드록시 피롤리디닐기이다.

바람직하게는 R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, Cl, C₁~C₃알킬 또는 C₃알케닐이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃~C₄시클로알킬기를 형성하며 ; 바람직하게는 R³는 R⁴로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R⁴는 상기 정의한 바와 동일하다)이다.

A가 치환되지 않거나 1 내지 3의 치환기 R (이때, R은 메틸, 에틸, 히드록시, 아미노, C₁~C₄알킬아미노기 또는 C₁~C₄알킬 아미노메틸기이다)로 치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐기인 것이 더욱 바람직하고, ; R¹및 R²가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, 메틸, 에틸 또는 알릴기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하는 것이 더욱 바람직하며 ; R⁴는 R⁴로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R⁴는 히드록시, 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있는 C₁~C₂알킬기, C₁~C₂알콕시기, (C₁~C₂알킬)카르복실기 또는 (C₁~C₂알콕시)카르복실기를 나타낸다)인 것이 더욱 바람직하다.

또한 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 약제학적 허용 가능한 무독성염, 수화물 및 용매화물등과 같이 본 발명의 분야에서 통상적인 방법에 의하여 얻어지는 변형물들도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산 및 황산과 같은 무기산 과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 및 말린산과 같은 유기 카르복실산, 또는 메틸술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법 A에 의해 제조할 수 있다.

[방법 A]

식중, R, R¹, R², R³및 n은 전술한 바와 동일한 의미이며, L 및 W는 통상의 이탈기를 나타낸다.

상기 방법 A에서 일반식(Ⅳ)의 화합물은 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 불활성 용매중, 10~180℃의 온도에서 10분 내지 24시간동안 혼합 교반함으로써 제조할 수 있다. 이때 화합물(Ⅲ)은 경우에 따라 산과의 염의 형태로 반응시킬 수 있는데, 이 경우 산은 염산, 황산, 인산, 초산, 포름산 등이 적당하다.

본 발명에 사용되는 불활성용매로는 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 물등을 사용할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 출발 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ)에 대하여 동량 또는 과량 사용하여 수행하는데, 이때 사용 가능한 산수용체의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피롤린, 디아자비시클로 운데켄(DBU)등이 있다.

상기 반응에 사용되는 화합물(Ⅲ)은 특히 질소 및 산소와 같은 헤테로 원자를 두개이상 포함한 경우에는 하기 반응기 1 및 2에서와 같이 필요하다면 보호시킨 형태로 반응시키거나, 보호기를 도입하지 않은 상태에서 출발 화합물(Ⅱ)와 먼저 반응시킨 후 보호기를 도입할 수 있다.

[반응식 1]

[반응식 2]

식중, P는 보호기를 나타낸다.

이러한 목적으로 사용될 수 있는 적당한 보호기로는 반응결과 수득되는 목적화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 사용가능하며, 펩티드, 아미노당, 핵산 또는 β-락탐계 화합물의 기술분야에서 아미노기의 보호기로 통항 사용되는 기가 사용되는데, 그 구체적인 예로는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐기등이 있다.

반응이 끝난 후 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨데, 용매중에서 0~130℃의 온도에서 산 또는 염기존재하 또는 부재하에서 수행한다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 및 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 바륨등의 알칼리금속 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염과 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드나 아세트산 나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물이나, 반응물에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜, 디메틸에테르벤젠 또는 아세트산 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.

또한, 보호기가 p-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 벤질옥시메틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β-요오도에톡시카르보닐기 등일 경우에는 환원 반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에, 따라 반응조건이 조금씩 다를수 잇으나 불활성 용매내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10~100℃의 온도에서 수소기류를 불어 넣어 수행하거나 -50~-10℃ 온도의 액체 암모니아중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는것이 일반적이다.

상기 방법 A에서 일반식(Ⅵ)의 화합물은 상기 반응에서 얻어진 화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅴ)를 전술한 바와 동일한 불활성 용매중 -30~50℃ 온도에서 10분 내지 24시간동안 혼합 교반함으로써 제조된다.

상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 출발 화합물(Ⅴ)를 출발 화합물(Ⅳ)에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며 화합물(Ⅴ)를 용매하에서 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅳ)를 첨가하거나, 반대로 화합물(Ⅳ)를 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅴ)를 첨가하여 반응 시킨다. 이때 염기로는 염화수소, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬, 메틸리튬, LHNDS(리튬헥사메틸디실라지드)와 같은 알킬리듐 또는 아민리튬이나 나트륨에톡시드 또는 나트륨메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시 등을 사용할 수 있다.

상기 반응에서 화합물(Ⅴ)의 이탈기 L은 C₁~C₄알킬(바람직하게는 메틸,에틸)알콕시, C₁~C₄알킬(바람직하게는 메틸, 에틸)티오이거나 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자가 적당하며, 화합물(Ⅴ)는 무수물형태()난 카보네이트()로 사용될 수도 있다. (여기서, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 C₁~C₄알킬기이거나 페닐기이다).

화합물(Ⅴ)가 옥살산 유도체인 경우 하기 반응식 3과 같이 염화 옥살산을 산 수용체 존재하에서 알코올 또는 티올과 반응시켜 얻을 수 있다.

[반응식 3]

식중 , R⁷은 각각 독립적으로 C₁~C₄알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸) 이거나,(여기서, X, Y 및 Z는 각각 F, Cl 또는 Br을 나타낸다)기이다.

R⁴가이고, 이때 R⁴가 히드록시 또는 카르복실산기인 경우에는 이에 상응하는 화합물(Ⅵ)의 에스테르를 염기로 가수분해함으로써 얻을 수도 있다. 이때 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등과 같은 알칼리금속 수산화물이 사용되며, 용매로는 물이나 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이나 또는 이들 용매와 물과의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 목적 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅵ)을 전술한 바와 동일한 불활성 용매중에서 R¹-W 및 R²-W(이때, W는 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기와 같은 통상적으로 유기 화학분야에서 널리 사용되는 이탈기를 나타낸다)와 -50~120℃(바람직하게는 -10~60℃)온도에서 30분 내지 24시간동안 혼합 교반함으로써 제조된다.

상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 일반식 R¹-W 및 R²-W의 화합물을 출발 화합물(Ⅵ)에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행할 수 있는데, 이때 일반식 R¹-W 및 R²-W의 화합물은 치환기의 종류에 따라 동시에 투입하거나 순차적으로 투입하여 반응시키며, 사용되는 염기는 전술한 바와 동일하다.

또한 안도(Ando) 등에 의하여, 통상의 엔을 형태의 경우에는 불화칼륨-셀라이트(KF-Celite)를 사용하면 C-알킬화가 O-알킬화보다 매우 우세하다는 것이 알려져 있는데 (T. Ando, et al., Chem, Lett, 755-8(1979), 이 방법은 본 발명에서도 유용하게 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 경우에 따라서 하기 방법 B와 같이 화합물(Ⅳ)에 R¹및 R²를 먼저 도입한 후 R³기를 도입함으로써 제조할 수 있다.

[방법 B]

식중, R, R¹, R², R³, n 및 L은 전술한 바와 동일한 의미이다.

상기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 출발화합물(Ⅳ)에 대하여 일반식 R¹-L 및 R²-L(R¹, R²및 L은 전술한 바와같다)의 화합물을 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며, 이때 반응조건은 상기 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조와 동일하다. 또한 이탈기 L은 C₁~C₄알킬(바람직하게는 메틸, 에틸)알콕시, C₁~C₄알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸)티오이거나 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자가 적당하다.

또한, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 경우에 따라서는 유기화학분야에서 통상적으로 사용하는 하기 방법 C와 같은 방법에 따라 제조할 수도 있다.

[방법 C]

식중, R, R¹, R², R³, n 및 L은 전술한 바와 동일한 의미이다.

상기 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물에 이탈기(L)를 도입시켜 제조할 수 있으며, 이때 반응조건을 일반식(Ⅵ)의 화합물 제조와 동일하다. 또한 이탈기 L은 C₁~C₄알킬(바람직하게는 메틸, 에틸) 알콕시, C₁~C₄알킬(바람직하게는 메틸, 에틸)티오이거나 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자가 적당하다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 바이엘의 연구진에 의해 개발된 독일연방공개 특허 DE 3,142,824 Al의 방법이나 츄(Chu)등에 의해 보고된 바 있는 방법(Chu DTW, et al., J. Med. Chem. 30, 504(1987))과 유사하게 하기 반응식 4의 방법에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 4]

즉, 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조산을 티오닐클로라이드(SOCl₂)와 반응시켜 3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드를 제조하고 이를 t-부틸 아세토아세테이트의 마그네슘염으로 처리한 후, 트리플루오로 아세트산으로 보호기를 제거하고 동시에 탈이산화탄소화 반응에 의하여 (3-클로로-2, 4, 5-트리플루오로페닐)-1, 3-부탄디온을 얻은 다음 이를 무수 아세트산중에서 트리에틸-오르토-포르메이트로 처리하고 계속하여 시클로프로필 아민과 치환반응시킨 후 그 반응물을 디메틸포름아미드 중에서 불화칼륨으로 환화반응시키면 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물이수득된다.

이상에서 언급한 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람-양성 및 그람-음성균을 포함하는 병원균에 대항 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균활성을 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제, 예컨데, 노르플록사신, 시프로플록사신등과 동등하거나 그 이상의 항균활성을 나나내고, 특히 그람 양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보일 뿐만 아니라 슈도모나스 균주에 대해서도 상당히 우수한 활성을 나타내고 있다. 더우기 본 발명에 따른 화합물은 3번 위치에 특징적인 치환기를 도입함으로써 3번 위치에서 카르복실기를 갖고 있는 기존의 퀴놀론계 화합물들에 대해 내성을 보이는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있으며, 또한 물에 대한 용해도가 매우 높고 동시에 유기용매에도 용해되는 강점을 갖고 있을 뿐만 아니라 약동력학적 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 높은 흡수율과 긴생체내 반감기를 나타내므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 이들이 치료학적 유효량과 약학적으로 혀용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제 등을 포함하는 약학조성물로 제공될 수 있으며, 이러한 조성물은 알려진 제약용담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.

이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제헌하는 것은 아니다.

[제조예 1]

3-아세틸-7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

a. 2, 3-디클로로-4, 5-디플루오로벤조일클로라이드의 합성

1ℓ 플라스크에 2, 3-디클로로-5-플루오로벤조산 150g(0.5몰)과 티오닐클로라이드(SOCl₂) 427ml를 넣고 1시간 가열 환류하였다. 반응이 끝난뒤 감압증류(120-106℃/4torr)하여 표제 화합물 114g을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 7.77(dd, J=0.77, 7.94Hz)

Mass(FAB, m/e) : 206

b. 2, 3-디클로로-디플루오로)-페닐-1, 3-부탄디올의 합성

환류장치를 한 플라스크에 분쇄한 마그네슘 13.4g과 무수 에틸알콜 55ml를 넣고 교반한 후 여기에 테트라클로로메탄 2.6ml를 가하고 30분간 교반한 후 톨루엔 100ml에 용해시킨 t-부톡시아세토아세테이트 80.8g을 30분간 가하였다. 그 후 40℃ 중탕에서 5시간 교반하고, 반응물을 얼음-물 중탕으로 0℃로 냉각하고 여기에 단계 a에서 합성한 화합물 114g(0.46몰)을 톨루엔 300ml에 용해시켜 40분간 가하고 같은 온도에서 1시간 교반하였다.

반응이 끝난 뒤 반응물에 얼음을 넣고 진한 황산을 조금씩 가하여 산성화(pH=1)시키고 분액깔때기에 넣어 층분리 후 물층을 톨루엔으로 추출하여 모았다. 다시 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축한 뒤 바로 냉각하고 트리플루오로아세트산 1.4ℓ를 넣고 1시간 교반하였다. 감압농축후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 120g을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 15.5~15.43(1H, bs), 7.37(1H, dd, J=9.99, 8.1Hz), 5.98(1H, s), 2.20(3H, s)

Mass(FAB, m/e) : 266

c. 1-(2, 3-디클로로-4, 5-디플루오로페닐)-2-시클로프로필아미노 메틸리딘-1, 3-부탄디온의 합성

2ℓ 플라스크에 단계 b에서 합성한 화합물 120g(0.45몰)과 아세트산 무수물 110g 및 트리에틸오르토포메이트 100g을 넣고 150℃ 중탕에서 5시간 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤 60℃로 중탕 온도를 낮추고 감압증류하여 끓는 점이 낮은 물질을 제거하였다. 다시 0℃로 온도를 낮추고 무수 에틸알콜 500ml를 넣은 뒤 시클로프로필아민 40ml를 에틸알콜 50ml에 희석시켜 10분간 가하였다. 중탕을 제거하고 상온에서 1시간 교반 후 여과하여 여과액을 다시 농축한 후 에틸알콜로 재결정하여 83%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 11.3(1H, bs), 7.24(1H, d, J=13.5Hz), 7.03(1H, dd, J=8.37, 8.1Hz), 2.76(1H, m), 2.47(3H, s), 0.75~0.63(4H, m)

Mass(FAB, m/e) : 334

d. 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-클로로-3-아세틸-1, 4-디히드로-4-옥코퀴놀린의 합성

2ℓ 플라스크에 단계 c에서 합성한 화합물 61g(0.18몰)과 불화칼륨 21.2g 및 디메틸포름아마이드 570ml를 넣고 120℃ 중탕에서 5시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 디메틸포름아미드를 감압증류로 제거하고 증류수 500ml를 가하여 1시간 가열환류하였다.생성된 고체를 여과하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 8.65(1H, s), 8.21(1H, dd, J=9.72, 8.64Hz), 4.19(1H, m), 2.71(3H, m), 1.27(2H, m), 1.03(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 298

e. 3-아세틸-7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 단계 d에서 합성한 화합물 253mg과 DBU 750mg 및 3-(t-부톡시카르보닐아미노) 피롤리딘 210mg을 피리딘 3.5ml에 녹인 다음 반응 혼합물을 ~60℃에서 15시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 농축시킨 다음 에틸아세테이트로 희석시키고 3% 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 여과액을 감압농축한 다음 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 높은 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 8.56(1H, s), 7.90(1H, d, J=13.50Hz), 4.76(1H, bs), 4.32(1H, m), 4.00~3.50(5H, m), 2.68(3H, s), 2.21(1H, m), 1.90(1H,m), 1.42(9H, s), 1.20~0.80(4H, m)

Mass(FAB, m/e) : 464

[제조예 2]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-(2-플루오로아세틸)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

a. 1-(2, 3-디클로로-4, 5-디플루오로)페닐-4-플루오로-1,3-부탄디온의 합성

100ml 플라스크에 60% NaH 17g과 0℃로 냉각된 에틸플루오로아세테이트 130ml를 넣은 뒤 0℃에서 중탕으로 냉각하였다. 여기에 1-아세틸-2, 3-디클로로-4, 5-디플루오로벤젠 0.032몰을 가하였다. 중탕을 제거한 후 1시간 30분간 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤 에틸아세테이트로 희석시킨 뒤 얼음-물을 넣어 층분리하였다. 유기층을 1N 염산용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 7.63(1H, dd, J=10.01, 8.11Hz), 6.51(1H, m), 4.50(2H, d, J=48.32Hz).

Mass(FAB, m/e) : 284

b. 1-(2, 3-디클로로-4, 5-디플루오로페닐)-2-시클로프로필아미노 메틸리딘-4-플루오로-1,3-부탄디온의 합성

100ml 플라스크에 단계 a에서 합성한 화합물 0.017몰과 아세트산 무수물 4.2g 및 트리에틸오르토포메이트 3.8g을 넣고 90℃ 중탕에서 10시간 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤 60℃로 냉각하고 감압으로 농축하였다. 다시 0℃로 냉각후 20ml 에틸알콜을 넣고 잘 녹인 후 시클로프로필아민 1.2ml를 20ml 에틸알콜에 희석시켜 10분간 가하였다. 중탕을 제거후 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체는 여과하고 여과액은 농축하여 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 11.22(1H, bs), 7.48(1H, dd, J=13.41, 3.12Hz), 7.13(1H, m), 5.49(2H, d, J=48.21Hz), 2.82(1H, m), 0.82(2H, m), 0.78(2H, m).

Mass(FAB, m/e) : 352

c. 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-클로로-3-(2-플루오로아세틸)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

100ml 플라스크에 단계 b에서 합성한 화합물 0.01몰과 불화칼륨 1.25g 및 디메틸포름아마이드 40ml를 넣고 150℃ 중탕에서 15시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 감압증류하여 농축하고 증류수 10ml를 가하여 1시간 가열환류하였다. 냉각후 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl)δ : 8.66(1H, s), 8.22(1H, dd, J=9.73, 8.63Hz), 5.64(2H, d, J=48.35Hz), 4.20(1H, m), 1.28(2H, m), 1.02(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 316

d. 7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-5-플루오로-8-클로로-3-(2-플루오로아세틸)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 합성

100ml 플라스크에 단계 c에서 합성한 화합물1.8밀리몰과 3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 2g 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데센(이하, "DBU"라 함) 0.35ml를 넣고 아세토니트릴 17ml에 녹여 17시간 가열환류하였다. 반응이 끝난 뒤 감압농축하고 클로로포름으로 희석시키고 물로 세척하여 정제 하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조농축하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.55(1H, s), 7.78(1H, d, J=14.02Hz), 5.68(2H, d, J=48.55Hz), 3.89~3.13(7H, m), 2.72(3H, s), 2.52(1H, m), 2.03(1H, m), 1.62(1H, m), 1.60(9H, s), 1.25~1.01(4H, m)

Mass(FAB, m/e) : 504

[제조예 3 내지 8]

제조예 1과 유사한 방법에 의하여 제조예 1의 단계 d에서 얻은 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

[제조예 9]

3-아세틸-7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

제조예 1의 단계 d에서 얻은 화합물 360mg과 피페라진 130mg을 피리딘 5ml에 녹여 반응용기에 넣고 DBU 820mg을 첨가한 후 40~50℃에서 15시간동안 가열교반시켰다. 반응 혼합물을 감압증류하여 농축시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 여과액을 감압 농축, 건조하였다.

건조한 잔사를 클로로포름 6ml에 녹이고 트리에틸아민 1ml을 첨가한 후 디-t-부톡시카보닐디카보네이트 350mg을 3ml의 클로로포름에 녹여 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨 후 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다.

유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 여과액을 감압농축하여 표제 화합물을 높은 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.63(1H, s), 7.81(1H, d, J=12.89Hz), 3.86(1H, m), 3.50~3.20(8H, m), 1.41(9H, s), 1.20~0.90(4H, m)

Mass(FAB, m/e) : 464

[제조예 10 내지 11]

제조예 9와 유사한 방법에 의하여 제조예 1의 단계 d에서 얻은 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

[제조예 12]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-트리플루오로아세토아세틸-1, 4-디히드록-4-옥소퀴놀린의 합성

건조한 반응용기에 수소화나트륨 30mg 및 무수 테트라하이드로푸란 1.5ml를 넣고 0℃로 냉가시킨 다음 에틸 트리플루오로 아세테이트 336ml를 첨가하였다. 여기에 제조예 1에서 합성한 화합물 0.36ml를 무수 테트라하이드로푸란 4ml에 녹여 천천히 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨후 소량의 물을 첨가한 후 감압증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석시키고 염산 수용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.71(1H, s), 7.89(1H, d,J=13.64Hz), 7.68(1H, s), 4.72(1H, bs), 4.30(1H, m), 4.00~3.50(5H, m), 2.06(1H, m), 1.89(1H, m), 1.40(9H, s), 1.20~1.00(4H, m)

Mass(FAB, m/e) : 560

[제조예 13 내지 21]

제조예 12와 유사한 방법에 의하여 제조예 3 내지 11의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

[제조예 22]

7-[3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-3-[2-(메톡시카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

환류장치를 한 플라스크에 60% NaH 0.07몰과 헥사메틸 인산아마이드 410ml 및 디메틸 카보네이트 0.6ml를 넣고 가열환류 하였다. 여기에 제조예 1에서 합성한 화합물 0.23물을 디메틸 카보네이트 900ml에 녹여 서서히 가하고 1시간 더 가열환류하였다. 반응이 끝난 뒤 0℃로 냉각하고 15% 아세트산 수용액 1ml를 조심스럽게 가하였다. 물과 에틸아세테이트로 층분리하고 유기층을 중화하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조 후 감압농축하고 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.59(1H, s), 7.83(1H, d, J=13.30Hz), 4.73(1H, bs), 4.29(1H, m), 4.20(2H, s), 4.0~3.67(8H, m), 2.19(1H, m), 1.93(1H, m), 1.47(9H, s), 1.23(2H, m), 1.08(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=522

[제조예 23 내지 27]

제조예 22와 유사한 방법에 의하여 제조예 3, 4, 6, 9 및 10으로부터 수득한 화합물을 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4]

[제조예 28]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-[2-(펜타플루오로에틸카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

100ml 반응용기에 수소화나트륨 0.2g가 페닐펜타플루오로 에틸아세테이트 2g을 넣고 테트라하이드로푸란 33ml를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 서서히 올리고 제조예 1에서 합성한 화합물 1g을 테트라하이드로푸란 33ml에 녹여 30분 동안 첨가한 후 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 5% HCl 수용액과 물로 세척한 뒤 유기층을 감압증류하였다. 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.71(1H, s), 7.91(1H, d, J=13.2Hz), 7.68(1H, s), 4.77(1H, bs), 4.42(1H, m), 3.8~3.29(5H, m), 2.19(1H, m), 1.72(1H, m), 1.32(9H, s), 1.18(2H, m), 0.99(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=610

[제조예 29 내지 32]

제조예 28과 동일한 방법에 의하여 제조예 5, 6, 8 및 9의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5]

[제조예 33]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2-(에틸옥살레이토)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응 용기에 수소화붕소나트륨 0.3g과 디에틸옥살레이트와 테트라하이드로푸란 6ml를 가하고 서서히 가열하였다. 이 혼합물에 제조예 1에서 합성한 화합물을 테트라하이드로푸란 33ml에 녹여서 30분동안 첨가하고 2시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 5% HCl 5ml로 세척한 다음 유기층을 감압증류하였다. 얻은 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.65(1H, s), 7.89(1H, d, J=13.1Hz), 7.84(1H, s), 4.80(1H, bs), 4.42(1H, q, J=7.2Hz), 4.33(1H, m), 4.20~3.84(5H, m), 2.22(1H, m), 1.94(1H, m), 1.40(9H, s), 1.30(5H, m), 1.12(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=564

[제조예 34 내지 37]

제조예 33과 동일한 방법에 의하여 제조예 5, 7, 9 및 11의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

[실시예 1]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-플루오로-8-클로로-3-[2, 2-디에틸-2-(메톡시카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 60% NaH 0.05물과 헥사메틸인산아마이드 8.6ml 및 디메틸포름아미드 1ml를 넣고 제조예 23에서 합성한 화합물 0.02몰을 디메틸포름아마이드 230ml에 녹여 가하였다. 30분간 교반한 후 에틸아이오다이드 0.1몰을 서서히 가하고 60℃ 중탕에서 6시간 교반하였다. 반응이 끝난뒤 에탈아세테이트로 희석시키고 얼음물로 세척한후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.54(1H, s), 7.81(1H, d, J=13.27Hz), 4.21(1H, m), 4.05~3.68(7H, m), 3.60(1H, m), 3.37(2H, m), 2.94(3H, s), 2.54(1H, m), 2.02(1H, m), 1.46(9H, s), 1.40~1.28(14H, m)

Mass(FAB, m/e)=592

[실시예 2 내지 12]

실시에 1과 유사한 방법에 의하여 제조예 22 내지 27에서 합성한 화합물과 알킬아이오다이드를 반응시켜 수득한 화합물을 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

[실시예 13]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-[2-메틸-2-(메톡시카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 60% NaH 94mmg과 헥사메틸인산아마이드 0.43ml 및 메틸아이오다이드 0.5×10^-4몰을 넣었다. 여기에, 제조예 29에서 합성한 화합물 4.1×10^-4몰을 무수 테트라히드로푸란 4ml에 녹여 서서히 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 끝난뒤 에틸 아세테이트와 물을 붓고 층분리 후 1N 염산용액으로 산성화하였다. 층분리 후 유기층을 물로 세척하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.67(1H, s), 7.91(1H, d, J=13.25Hz), 4.99(1H, q), 4.68(1H, bs), 4.22(1H, m), 4.0~3.49(8H, m), 2.23(1H, m), 1.91(1H, m), 1.47(9H, s), 1.40(3H, d), 1.21~1.09(4H, m)

Mass(FAB, m/e)=550

[ 실시예 14]

7-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라지닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-3-[2-메틸-2-(메톡시바르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 13과 동일한 방법으로 실시하에 제조예 26에서 합성한 화합물로 부터 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.65(1H, s), 7.90(1H, d, J=13.29Hz), 5.02(1H, q), 4.21(1H, m), 3.75(3H, s), 3.54(4H, m), 3.25(4H, m), 1.44(9H, s), 1.39(3H, d), 1.23(2H, m), 1.09(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=536

[실시예 15]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로로프로필-6-플루오로-3-[2-시클로프로필리덴-2-(메톡시카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 60% NaH 0.05 몰과 헥사메틸인사아마이드 8.6ml 및 디메틸포름아마이드1ml를 놓은 뒤 제조예 24에서 합성한 화합물 0.02 몰을 디메틸포름아마이드 35ml에 녹여 가한뒤 상온에서 1시간 교반하였다. 여기에 디브로모메탄 35ml를 일시에 가하고 75℃에서 6시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 에틸아세테이트와 얼음물의 혼합액에 붓고 층분리하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.66(1H, s), 7.89(1H, d, J=13.23Hz), 3.88(1H, s), 3.83~3.72(3H, m), 3.69(3H, s), 3.53(1H, m), 3.31~3.22(4H, m), 2.52(1H, m), 2.08(1H, m), 1.60(4H, s), 1.47(9H, s), 1.22(2H, m), 1.10(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=590

[실시예 16]

7-[4-t-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라지닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-3-[2-시클로프로필리덴-2-(메톡시카르보닐)아세틸-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 15와 동일한 방법으로 실시하여 제조예 27에서 합성한 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.67(1H, s), 7.93(1H, d, J=13.21Hz), 4.36(1H, bs), , 3.92(2H, m), 3.65(3H, s), 3.54~3.12(5H, m), 1.47(9H, s), 1.61(4H, s), 1.21(2H, m), 0.009(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=562

[실시예 17]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-[2-플루오로-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

플라스크에 60% NaH 13.4mg(3.35×10^-4몰)과 디메틸포름아미드 0.2ml를 0℃로 냉각하였다. 여기에 페닐트리플루오로아세테이트 80ml를 가하고 중탕을 제거하였다. 제조예 2에서 합성한 화합물 60mg(1.34×10^-4몰)을 디메틸포름아마이드 1.8ml에 녹여 30분간 가하고 상온에서 15분간 더 교반하였다. 반응이 끝난 혼합물을 에틸아세테이트와 물의 혼합액에 붓고 1N 염산용액으로 산성화하고 층분리 후 유기층을 물로 씻어주고 무수 항산 마그네슘으로 건조 후 농축하고 농축물을 다시 에틸아세테이트와 노말헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.65(1H, s), 7.90(1H, d, J=13.25Hz), 6.15(1H, q, J=49.39Hz), 4.21(1H, m), 3.57(3H, m), 3.38(1H, m), 3.19(3H, m), 2.42(1H, m), 2.07(1H, m), 1.68(1H, m), 1.38(9H, s), 1.18(2H, m), 0.88(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=590

[실시예 18]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

건조한 플라스크에 60% NaH 40.3mg(1.0×10^-4몰)과 디메틸포름아미드 2.7ml를 넣고 0℃로 냉각하였다. 여기에 페닐트리플루오로아세테이트 0.12ml를 가하고 중탕을 제거하였다. 제조예 2에서 합성한 화합물 90mg(2.01×10^-4몰)을 디메틸포름아마이드 2.4ml에 녹여 40분간 가하였다. 출발물질이 다 사라진 뒤 메틸아이오다이드 0.4ml를 일시에 가하고 물중탕으로 45℃로 가열한 후 2시간 더 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.65(1H, s), 7.89(1H, d, J=13.24Hz), 4.20(1H, m), 3.56(3H, m), 3.37(1H, m), 3.17(3H, m), 2.42(1H, m), 2.06(1H, m), 1.76(3H, d, J=7.83Hz), 1.67(1H, m), 1.39(9H, s), 1.17(2H, m), 0.87(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=604

[실시예 19]

7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-[2, 2-디에틸-2-(메톡시카르보닐)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

플라스크에 실시예 1에서 얻은 화합물과 트리플루오로 아세트산을 넣고 30분간 교반한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.57(1H, s), 7.51(1H, d, J=11.59Hz), 4.32(2H, m), 3.75(3H, s), 3.68(1H, m), 3.35(2H, m), 3.01(2H, m), 1.72(4H, q), 1.27~1.21(4H, m), 0.69(6H, t)

Mass(FAB, m/e)=492

[실시예 20 내지 36]

실시예 19와 동일한 방법에 의하여 실시예 2 내지 18에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 8에 나타내었다.

[표 8]

[실시예 37]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-3-[2, 2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 12에서 합성한 화합물 260mg을 N, N-디메틸포름아미드 3ml에 녹여 넣고 불화칼륨-셀라이트(1:1) 378mg을 첨가하여 실온에서 10분간 교반시킨 후 메틸아이오다이드 660mg을 반응 혼합물에 첨가하여 15시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 물로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 8.56(1H, s), 7.78(1H, d, J=13.70Hz), 4.70(1H, s), 4.30(1H, m), 4.10~3.50(5H, m), 2.18(1H, m), 1.87(1H, m), 1.40(15H, s), 1.15~0.80(4H, m)

Mass(FAB, m/e)=588

[실시예 38 내지 46]

실시예 37과 동일한 방법에 의하여 제조예 13 내지 21로 부터 수득한 화합물을 하기 표 9에 나타내었다.

[표 9]

[실시예 47]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로로프로필-6-플루오로-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응 용기에 제조예 12에서 합성한 화합물 340mg과 불화칼륨셀라이트(1:1) 353mg을 넣어 N, N-디메틸포름아미드 3.5ml에 용해시킨 다음 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 메틸아이오다이드 431mg을 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 여과하고 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 물로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ8.58(1H, s), 7.78(1H, d, J=13.70Hz), 4.91(1H, q, J=7.26Hz), 4.72(1H, bs), 4.30(1H, m), 4.00~3.50(5H, m), 2.15(1H, m), 1.92(1H, m), 1.42(9H, s), 1.39(3H, d, J=7.26Hz), 1.10~0.80(4H, m)

Mass(FAB, m/e)=574

[실시예 48 내지 57]

실시예 47과 유사한 방법에 의하여 제조예 12 내지 21에서 합성한 화합물과 알킬아이오다이드를 반응시켜 수득한 화합물을 하기 표 10에 나타내었다.

[표 10]

[실시예 58]

7-(3-아미노피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-3-[2, 2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 합성

반응용기에 실시예 37에서 얻은 화합물을 70mg을 메탄올 3ml에 녹인 다음 아세틸클로라이드 1ml를 천천히 첨가한 후 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압농축하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR(D₂O)δ8.62(1H, s), 7.52(1H, d, J=13.40Hz), 4.00~3.50(6H, m), 2.23(1H, m), 1.96(1H, m), 1.25(6H, s), 1.10~0.90(4H, m)

Mass(FAB, m/e)=488

[실시예 59 내지 78]

실시예 58과 동일한 방법에 의하여 실시예 38 내지 57에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 11에 나타내었다.

[표 11]

[실시예 79]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 28에서 합성한 화합물 100mg과 불화칼륨 95mg을 넣고 여기에, 디메틸포름아마이드 2ml을 더했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 240mg을 첨가한 후 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 5% HCl 용액으로 세척한 후 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃)δ8.85(1H, s), 7.92(1H, d, J=13.1Hz), 4.51(1H, s), 4.02(1H, m), 3.52~3.01(5H, m), 1.76(1H, m), 1.48(1H, m), 1.01(15H, s), 0.90(2H, m), 0.82(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=638

[ 실시예 80 내지 83]

실시예 79와 동일한 방법에 의하여 제조예 29 내지 32의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 12에 나타내었다.

[표 12]

[실시예 84 내지 86]

제조예 28, 29 및 31에서 수득한 화합물과 1, 3-디요오도 프로판을 실시예 79와 동일한 방법에 의하여 반응시켜 얻은 화합물을 하기 표 13에 나타내었다.

[표 13]

[실시예 87]

7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

실시예 79에서 합성한 화합물 170mg과 불화칼륨 95mg을 반응용기에 넣고 트리플루오로아세트산으로 녹이 다음 20분간 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 에틸에테르로 세척한 다음 건조 시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(D₂O) δ8.88(1H, s), 7.86(1H, d, J=13.2Hz), 3.99~2.45(6H, m), 2.01(1H, m), 1.84(1H, m), 1.15(6H, s), 1.1(2H, m), 0.92(2H, m)

Mass(FAB, m/e)=538

[실시예 88 내지 90]

실시예 87과 동일한 방법에 의하여 실시예 80 내지 82의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 14에 나타내었다.

[표 14]

[실시예 91 내지 93]

실시예 87과 동일한 방법에 의하여 실시예 84 내지 86의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 15에 나타내었다.

[표 15]

[실시예 94]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로로프로필-3-[2-메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 28에서 합성한 화합물 225mg과 불화칼륨 셀라이트 250mg을 넣고, 여기에 디메틸포름아마이드 5ml을 가했다.

이 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 0.6ml를 첨가한 후 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 세척한 후 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ8.74(1H, s), 8.02(1H, d, J=13.1Hz), 5.21(1H, q), 4.75(1H, m), 4.39(1H, m), 3.72~3.15(5H, m), 2.01(3H, d), 1.99(1H, m), 1.68(1H, m), 1.30(9H, s), 1.02(2H, m), 0.95(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 624

[실시예 95 내지 101]

실시예 94와 유사한 방법에 의하여 제조예 28, 29 및 31에서 합성한 화합물과 알킬아이오다이드를 반응시켜 수득한 화합물을 하기 표 16에 나타내었다.

[표 16]

[실시예 102]

7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2-메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

실시예 94에서 합성한 화합물 100mg을 반응용기에 넣고 트리플루오로아세트산으로 녹인 후 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 얻은 잔사를 에틸에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(D₂O) δ8.65(1H, s), 7.92(1H, d, J=13.4Hz), 4.75(1H, m), 4.33(1H, m), 3.70~3.09(5H, m), 1.98(3H, d), 1.85(1H, m), 1.54(1H, m), 0.95(2H, m), 0.93(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 524

[실시예 103 내지 109]

실시예 102에서 동일한 방법으로 실시예 95 내지 102에서 합성한 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 수득한 화합물을 하기 표 17에 나타내었다.

[표 17]

[실시예 110]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 33에서 합성한 화합물 150mg과 수산화 칼륨 150mg을 넣고, 여기에 디메틸포름아마이드 3ml을 가했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 0.6ml를 첨가한 후 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로프름으로 희석시키고 포화 염화 나트륨수용액으로 수회 세척한 후 유기층을 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ8.62(1H, s), 7.90(1H, d, J=12.9Hz), 4.82(1H, bs), 4.40(2H, q, J=7.4Hz), 4.32(1H, m), 4.15~3.79(5H, m), 2.19(1H, m), 1.91(1H, m), 1.39(15H, s), 1.28(5H, m), 1.00(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 592

[실시예 111 내지 114]

실시예 110과 동일한 방법에 의하여 제조예 34 내지 37의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 18에 나타내었다.

[표 18]

[실시예 115 내지 117]

실시예 110과 동일한 방법에 의하여 제조예 33, 34 및 36의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 19 나타내었다.

[표 19]

[실시예 118]

7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디메틸-2-(에틸옥살레이트)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

반응용기에 실시예 110에서 합성한 화합물 200mg을 넣고, 여기에 트리플루오로아세트산을 가하여 녹였다, 이 혼합물을 20분 동안 방치한 후 트리플루오로아세트산을 감압증류하여 제거하고 여기서 얻은 잔사를 에틸에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CF₃COOD) δ : 9.00(1H, s), 8.25(1H, d, J=13.3Hz), 4.87(1H, bs), 4.40(2H, q, J=7.3Hz), 4.29(1H, m), 4.00~3.65(5H, m), 2.09(1H, m), 1.82(1H, m), 1.29(6H, s), 1.10(2H, m), 0.94(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 492

[실시예 119 내지 122]

실시예 118과 동일한 방법에 의하여 실시예 111 내지 114의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 20에 나타내었다.

[표 20]

[실시예 123 내지 125]

실시예 118과 동일한 방법에 의하여 실시예 115 내지 117의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 21에 나타내었다.

[표 21]

[실시예 126]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2-메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 33에서 합성한 화합물 230mg과 불화칼륨-셀라이트 260mg을 넣고, 여기에 디메틸포름아마이드 5ml을 가했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 0.7ml를 첨가한 후 2시간 교반하였다. 반응 혼합믈을 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 세척한 다음 유기층을 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCL₃) δ : 8.78(1H, s), 7.99(1H, d, J=13.0Hz), 4.82(1H, bs), 5.32(1H, q), 4.78(1H, bs), 4.43(2H, q), 4.41(1H, m), 3.75~3.14(5H, m), 2.09(1H, m), 1.69(1H, m), 1.38(9H, s), 1.37~1.25(5H, m), 0.99(2H, m)

Mass(FAB, m/e) : 578

[실시예 127 내지 128]

실시예 126과 동일한 방법에 의하여 제조예 34 내지 36으로부터 수득한 화합물을 하기 표 22에 나타내었다.

[표 22]

[실시예 129]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2-알릴-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

실시예 126과 동일한 방법에 의하여 제조예 36에서 합성한 화합물과 알릴아이오다이드를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ : 8.90(1H, s), 8.00(1H, d, J=12.9Hz), 5.92(1H, m), 5.00~4.85(3H, m), 4.92(1H, bs), 4.39(2H, q, J=7.0), 3.75~3.32(5H, m), 3.29(1H, m), 3.05(2H, m), 2.29(1H, m), 2.01(1H, m), 1.39(1H, s), 1.25(5H, m), 1.00(2H, m).

Mass(FAB, m/e) : 618

[실시예 130]

7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2-메틸-2-(에틸옥살레이트)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

반응용기에 실시예 126에서 합성한 화합물 150mg을 넣고, 여기에 트리플루오로아세트산을 가해 녹혔다. 트리플루오로아세트산을 감압증류하여 제거하고 얻은 잔사를 에틸에테르로 씻어준 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ : 9.42(1H, s), 8.24(1H, d, J=12.9Hz), 4.95(1H, q), 4.64(1H, bs), 4.21(2H, q), 4.21(1H, m), 3.74~3.13(5H, m), 2.01(1H, m), 1.54(1H, m), 1.38(2H, m), 1.25~1.10(5H, m).

Mass(FAB, m/e) : 478

[실시예 131 내지 133]

실시예 126과 동일한 방법에 의하여 실시예 127 내지 129의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 23에 나타내었다.

[표 23]

[실시예 134]

7-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디에틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성

반응용기에 제조예 35에서 합성한 화합물 150mg과 불화칼륨-셀라이트 200mg을 넣고, 여기에 N, N'-디메틸포름아미드 5ml을 가하여 교반하였다. 이 혼합물에 에틸아이오다이드를 첨가하고 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 세척한 다음 유기층을 감압증류하여 제거한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ : 8.85(1H, s), 8.01(1H, d, J=13.3Hz), 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 4.1(1H, m), 3.75~3.62(3H, m), 3.48(1H, m), 3.29~3.09(4H, m), 2.45(1H, m), 1.95(1H, m), 1.72(5H, m), 1.39(9H, s), 1.13(5H, m), 0.95(5H, m), 0.65(6H, t).

Mass(FAB, m/e) : 662.

[실시예 135 내지 137]

실시예 134과 동일한 방법에 의하여 제조예 33, 34 및 36의 화합물로부터 수득한 화합불을 하기 표 24에 나타내었다.

[표 24]

[실시예 138]

7-(3-아미노메틸피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-3-[2, 2-디에틸-2-(에틸옥살레이트)아세틸]-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

반응용기에 실시예 134에서 합성한 화합물 100mg을 넣고, 여기에 트리플루오로아세트산을 가하여 녹인 후 20분 동안 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류하여 제거하고 에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CDCl₃) δ : 9.52(1H, s), 8.45(1H, d, J=12.9Hz), 4.39(1H, q, J=7.2Hz), 4.0(1H, m), 3.65~3.58(3H, m), 3.39(1H, m), 3.20~3.00(4H, m), 2.35(1H, m), 1.85(1H, m), 1.65(5H, m), 1.09(5H, m), 0.89(5H, m), 0.64(6H, t ).

Mass(FAB, m/e) : 562

[실시예 139 내지 141]

실시예 138과 동일한 방법에 의하여 실시예 l35 내지 137의 화합물로부터 수득한 화합물을 하기 표 25에 나타내었다.

[표 25]

[실시예 142]

3-[2-(카르복시카보닐)-2, 2-디메틸아세틸]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

반응용기에 실시예 113에서 합성한 화합물 100mg, 메탄올 1ml 및 테트라하이드로푸란 1.5ml를 넣고, 혼합물에 4M 수산화 리튬 수용액 480㎕를 첨가하였다. 바로 생성된 회색 침전을 분리해 내고 이것을 트리풀루오로아세트산으로 처리하였다. 트리풀로오로아세트산을 감압증류하여 제거하고 에틸에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CF₃COOD) δ : 9.52(1H, s), 8.35(1H, d, J=12.7Hz), 4.35(4H, m), 4.1(4H, m), 3.95(4H, m), 1.62(2H, m), 1.54(6H, s), 1.45(2H, m).

Mass(FAB, m/e) : 464

[실시예 143]

3-[2-(카르복시카보닐)-2-메틸아세틸]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염의 합성

실시예 142와 동일한 방법으로 실시예 128에서 합성한 화합물과 수산화 리튬 및 트리풀루오로아세트산을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.

¹H N.M.R(CF₃COOD) δ : 9.49(1H, s), 8.25(1H, d, J=13.0Hz), 5.32(1H, q), 4.29(1H, m), 3.95(4H, m), 3.85(4H, m), 1.60(2H, m), 1.49(5H, m).

Mass(FAB, m/e) : 450

[생물학적 실시예 1]

시험관내 (in vitro)에서의 항균력 검정

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 시프로플록사신 및 노르플록사신을 대조 약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, ㎍/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ml당 10⁷CFU를 갖는 표준 시험 균주를 5㎕씩 접종학 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 26에 나타내었다.

[표 26]

표준균주에 대한 항균력 검정

* 주) Bacillus : 바실러스 세레우스 Staphylococcus : 스타필로코커스 훼칼리스 Escherichia Coli : 이쉐리쉬아 콜라이 Bacillus megaterium : 바실러스 메가테리움 Acinetobacter calcoaceticus : 액시네토박토 칼코아세티커스 Micrococcus luteus : 마이크로코커스 루테우스 Citrobacter freundii : 시트로박터 프레운디 Klebsilla pneumoniae : 클랩씨엘라 뉴모니에 Staphylococcus aureus : 스타필로코커스 오레우스 Enterobacter aerogenes : 엔테로박터 에에로게네스 Staphylococcus epidermidis : 스타필로코커스 에피더미디스 Enterobacter cloacae : 엔테로박터 클로아쎄 Morbsiella morganii : 모르가넬라 모르가니 Shigella flexneri : 쉐겔라 플렉스네리 Salmonella typhimurium : 살모넬라 티피머리움 Proteus vulgaris : 프로테우스 불가리스 Pseudomonas aeruginosa : 슈도모나스 애루기노사 Shigella sonnei : 쉬겔라 손네이 Salmonella typhimurium : 살로넬라 티피머리움 Proterus mirabilis : 프로테우스, 미라빌리스 Serratia marcescens : 세라티아 마르세스센스 Providencia rettgeri : 프로비덴시아 레트게리

[생물학적 실시예 2]

급성 경구 독성시험

실시예 58 및 61로부터 얻은 화합물의 급성 경구 독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷생쥐에게 체중 1kg 당 10ml의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구투어 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-윌콕스(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중동 치사량치(LD₅₀, mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 27에 나타내었다.

[표 27]

급성 경구독성

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 퀴놀론계 화합물의 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염.

상기식에서, A는 일반식의 4~7원의 시클로아민기를 나타내며(이때, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R은 C₁~C₄알킬 ; 히드록시 ; C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노 ; 또는 C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이다) ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₄알킬 또는 C₃~C₄알케닐기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C₃~C₇시클로 알킬기를 형성하며 ; R³는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, C₁~C₄알킬, C₃~C₄알케닐, 니트로 또는 시아노기를 나타내거나 하기 일반식의 카르보닐잔기를 나타낸다.

(식중, R⁴는 히드록시, 하나이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C₁~C₄알킬 또는 C₁~C₄알콕시, C₁~C₄알킬티오, C₁~C₄알킬카르복실, C₁~C₄알콕시카르복실 또는 C₁~C₄알킬티오카르복실기를 나타낸다.
제 1항에 있어서, A는 5~6원의 시클로아민기로서 치환되지 않거나 1내지 3의 치환기 R(이때, R은 제1항에 정의한 바와 동일하다)로 치환될 수 있고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, R, Cl, C₁~C₃알킬 또는 C₃알케닐기이거나, R¹및 R₂此이부착되어 있는 탄소원자와 함꼐 C₃~C₄시클로알킬기를 형성하며, ; R³는 R⁴로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R⁴는 제1항에서 정의한 바와 동일하다)임을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, A는 치환되지 않거나 1내지 3의 치환기 R(이때, R은 메틸, 에틸, 히드록시, 아미노, C₁~C₄알킬아미노기 또는 C₁~C₄알킬아미노메틸기이다)로 치환 피페라지닐 또는 피롤리디닐기된이고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, 메틸, 에틸 또는 알릴기이거나, R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하며 ; R³는 R⁴로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R⁴는 히드록시, 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있는 C₁~C₂알킬기, C₁~C₂알콕시기, (C₁~C₂알킬) 카르복실기 또는 (C₁~C₂알콕시)카르복실기를 나타낸다)임을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, A는 3 위치에 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸 또는 N-에틸아미노메틸기로 치환된 피롤리디닐기이거나 피페라지니라, 3-메틸피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 또는 3, 5-디메틸피페라지닐기이고 ; 는 R¹불소원자, 메틸, 에틸 또는 알릴기이며, R²는 수소원자 메틸 또는 에틸기이거나 R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 형성된 시클로프로필기이며 ; 및 R³는 트리플루오로아세틸, (펜타플루오로에틸)카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록시 카르보닐, 카르복시 카르보닐 또는 (에틸카르복시)카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 4항중 어는 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염화수소산염 또는 삼불화초산염임을 특징으로 하는 화합물.
(1) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, (2) 상기 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하며, (3) 상기 수득한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식 R¹-W 및 R²-W (여기에서, W는 통상의 이탈기이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 포함하는, 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.

상기 식에서, R, R¹, R², R³, n은 제1항에서 정의한 바와같고, L은 통상의 이탈기이다.