KR960004823B1 - 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅰ) - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 그람 음성균과 양성균 및 혐기선균에 대해 탁월한 항균력을 나타내는 신규한 튀놀론계 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 퀴놀론 고리의 3번 및 7번 위치가 특정 치환기로 치환되고 6번 및 8번 위치에 불소를 갖는 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.
1962년 날리딕산이 호기성 그람 음성균에 대하여 우수한 항균작용이 있다는 사실이 알려져(G.Y.Lesher, et al., Med. Chem. 5, 1063-65(1962)) 요로감염의 치료약으로 처음 등장한 퀴놀론 카르복실산계 항균제는 계속하여 옥솔린산(oxolinic acid)이나 시녹사신(cinoxacin) 등의 개발로 이어졌으나 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없고 균들의 내성 문제 해결에도 별 다른 진전이 없었다.
그후 이러한 단점을 해결하기 위한 꾸준한 연구가 진행되었으며 그 결과 6번 위치에 불소를 첨가함으로써 매우 향상된 항균력을 갖는 노르플록사신(norfloxacin ; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발되었고 이어서 시프로플록사신(ciprofloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin)은 앞서 개발된 노르플록 사신보다 증강된 항균력을 갖는 것으로 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.
또한 8번 위치에 불소를 첨가하여 항균력을 향상시킬 수 있다는 새로운 사실이 도마갈라 등에 의하여 보고되었고(J.M. Domagala, et el., J. Med. Chem. 31, 983-91(1988)), 이러한 연구결과 로메플록사신(lomefloxacin), 플레록사신(fleroxacin), CI 934, PD-117558, PD-117596 등 다양한 퀴놀론 카르복실산 유도체들의 개발되었다.
그러나, 전술한 기존의 퀴놀론계 항균제들은 그람 음성균에 대한 항균력은 우수한 반면, 그람 양성군에 대해서는 항균력이 비교적 약한 뿐만 아니라 몇몇 균들은 여전히 퀴놀론 내성을 나타내며, 더우기 혐기성균에 대해서는 항균력이 떨어지는 단점을 가지고 있다.
한편, 3번 위치의 카르복실산 치환체를 포스폰산(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull, 21, 1080(1973)), 술폰산(R. Albrecht, et al., Chim. Ther. 8, 45(1973) ; H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull 21, 1080(1973)), 아세트산(M. Pesson, et al., CR Acad, Sci, ser, C 273, 907(1971)), 하이드록삼산(M. Pesson, et al., Eur. J. Med. Chem. 9, 585(1974)), 술폰아미드(H. Yanagisawa, et al., Chem. Pharm. Bull 21, 1080(1973)) 등으로 변형해 보려는 시도가 있었으나 항균력을 나타내지 않았으며 다만 카르복실산을 포밀기로 변형시킨 경우에만 약간의 항균력을 보여주었을 뿐이었다(H. Kondo et al., J. Med Chem. 31, 221(1988)).
이에 본 발명자들은 하기 구조식(가)로 표시되는 퀴놀린계 화합물의 경우, A환 고리에서 3번 위치의 카르복실기와 4번 위치의 카르보닐기가 일반적으로 DNA 자이라제(DNA gyrase)와 작용하는데 필수적인 요소(R. Albrecht, et al., Prog. Drug Res. 21, 9(1977)) ; Res. Clin. Forums)라는 점에 착안하여, 종래 퀴놀론계 항균제들의 단점을 개선할 수 있는 3번 위치의 바람직한 치환체에 대하여 연구를 거듭한 결과, 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 항균활성을 나타내며 퀴놀론계 내성균에 대해서도 우수한 항균활성을 갖는 새로운 퀴놀론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 퀴놀론계 화합물을 제공하는데 있다.
상기 식에서, A는 일반식의 4 내지 7원의 시클로아민기를 나타내여(이때, n은 0,1,2 또는 3이고, R은 C1~C4알킬 ; 히드로시 ; C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노 ; 또는 C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이다) ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C1~C4알킬, C3~C4알케닐 또는 벤질기이거나, R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C7시클로알킬기를 형성하거나 옥심 또는 C1~C4알킬옥심을 형성하며 ; R3은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, C1~C4알킬, C3~C4알케닐, 벤질, 니트로 또는 시아노기를 나타내거나 하기 일반식의 카르보닐 잔기를 나타낸다.
(식중, R4는 히드록시, 하나이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬카르복실, C1~C4알콕시카르복실 또는 C1~C4알킬티오카르복실기를 나타낸다)
상기 식에서 7 위치의 치환기 A가 1개의 치환기를 갖는 시클로아민인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경우에 따라서 (R)-또는 (S)-이성질체이거나 그의 혼합물일 수 있고, 2 이상의 치환기를 갖는 시클로아민기인 경우에는 시스 또는 트란스 이성질체이거나 그의 혼합물일 수 있다. 또한 R1과 R2가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되고, 이 경우 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체 또는(R), (S)-이성질체의 혼합물로 존재하며, 이들도 본 발명의 범위에 포함되며, 예컨데 치환기 A가 3-아미노 피롤리딘인 경우 화합물(Ⅰ)의 바람직한 형태는 (S)-이성질체이다.
치환기 A의 바람직한 예로는 치환되거나 비치환된 피페라지닐 또는 치환되거나 비치환된 피롤리디닐이며, 보다 바람직하기로는 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 2-메틸피페라지닐 2, 6-디메틸피페라지닐, 3-아미노메틸피롤리디닐, 3-(N-모노 또는 디 C1~C4알킬)아미노메틸피롤리디닐, 3-아미노피롤리디닐, 3-(N- 모노 또는 디 C1~C4알킬)아미노피롤리디닐, 3-아미노-4-히드록시 피롤리디닐기 등이다.
바람직하게는 R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F,CI, C1~C3알킬, C3알케닐 또는 벤질기이거나, R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C6시클로 알킬기를 형성하며 ; R3는로 치환된 카르보닐 잔기 (이때, R4는 상기 정의한 바와 동일하다)이다.
가장 바람직하게는 A는 치환되지 않거나 1 내지 3의 치환기 R(이때 R은 메틸, 에틸, 히드록시, 아미노, C1~C4알킬아미노 또는 C1~C4알킬아미노 메틸기이다)로 치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐기이고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나, R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기 또는 시클로헥실기를 형성하며 ; R3는 R4로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R4는 히드록시, 하나이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1~C2알킬기, C1~C2알콕시기, C1~C2알킬티오, (C1~C2알킬)카르복실기, (C1~C2알콕시)카르복실기, (C1~C2알킬)티오카르복실기를 나타낸다)이다.
또한, 본 발명의 분야에서 통상적인 방법에 의하여 전환되는 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 수화물 및 용매화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 혀용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산 같은 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법 A에 의해 제조할 수 있다.
[방법 A]
상기 식에서, R,R1,R2,R3및 n은 전술한 바와 동일한 의미를 가지며, L 및 W는 통상의 이탈기를 나타낸다.
상기 반응식에서 일반식(Ⅳ)의 화합물은 출발 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 불활성 용매중, 10 내지 180℃의 온도에서 10분 내지 24시간동안 혼합 교반함으로써 제조할 수 있다. 이때 화합물(Ⅲ)은 경우에 따라 산과의 염의 형태로 반응시킬 수 있는데, 이 경우 산은 염산, 황산, 인산, 초산, 포름산 등이 적당하다.
본 발명에 사용되는 불활성용매로는 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1, 2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 물등을 사용할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 출발 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ)에 대하여 동량 또는 과량 사용하여 수행하는데, 이때 사용 가능한 산수용체의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디아자비시클로운데센(DBU) 등이 있다.
상기 반응에 사용되는 출발 화합물(Ⅲ)은 특히 질소 및 산소와 같은 헤테로 원자 두개이상을 포함하는 경우에는 하기 반응식 1 및 2에서와 같이 필요하다면 보호시킨 형태로 반응시키거나, 보호기를 도입시키지 않은 상태에서 출발 화합물(Ⅱ)와 먼저 반응시킨 후 보호기를 도입할 수도 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
상기 식에서, P는 보호기를 나타낸다.
이러한 목적으로 사용될 수 있는 적당한 보호기로는 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 변형시키지 않고 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 사용가능하며, 펩티드, 아미노당, 헥산 또는 β-락탐계 화합물의 기술분야에서 아미노기의 보호기로 통상 사용되는 기가 사용되는데, 그 구체적인 예로는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실린, 디페닐포스피닐, 테트라하이드로피라닐기 등이 있다.
반응이 끝난 후 아미노 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨데, 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 이때 사용 가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플로오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화 바륨 등의 알칼리금속 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염과 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드나 아세트산 나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물이나 반응물에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜, 디메틸에테르벤젠 또는 아세트산 또는 이들 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.
또한, 보호기가 p-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 벤질옥시케틸기, 벤질옥사카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β-요오드에톡시카르보닐기 등일 경우에는 환원반응을 이용하여 보호기를 효과적으로 제거할 수 있다. 환원 반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응 조건이 조금씩 다를 수 있으나 불활성 용매내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도에서 수소기류를 불어 넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃온도의 액체 암모니아중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.
상기 방법 A에서 일반식(Ⅵ)의 화합물은 상기 반응에서 얻어진 화합물(Ⅳ)와 화합물(Ⅴ)를 전술한 바와 동일한 불활성 용매중, -30℃ 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 24시간동안 혼합 교반함으로써 제조된다.
상기 반응은 일반적을 염기 존재하에서 출발 화합물(Ⅴ)를 출발 화합물(Ⅳ)에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며, 화합물(Ⅴ)를 용매하에서 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅳ)를 첨가하거나, 반대로 화합물(Ⅳ)를 염기와 혼합한 후 화합물(Ⅴ)를 첨가하여 반응시킨다. 이때 사용되는 염기는 염화 수소, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬, 메틸리튬, LHMDS(리튬 헥사메틸디실라지드)와 같은 알킬리튬 또는 아민리튬이나 나트륨 에톡시드 또는 나트륨메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시 등을 사용할 수 있다.
상기 반응에서 화합물(Ⅴ)의 이탈기 L은 C1~C4알틸(바람직하게는 메틸 또는 에틸)알콕시, C1~C4알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)티오이거나 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자가 적당하며, 화합물(Ⅴ)는 무수물 형태()나 카보네이트 형태() (여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1~C4알킬기이거나 페닐기이다)로 사용될 수도 있다.
화합물(Ⅴ)가 옥살산 유도체인 경우 하기 반응식 3과 같이 염화옥살산을 산 수용체 존재하에서 알코올 또는 티올과 반응시켜 얻을 수 있다.
[반응식 3]
상기 식에서, R6은 각각 독립적으로 C1~C4알킬기(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이거나(여기서, X, Y 및 Z는 각각 F, CI 또는 Br을 나타낸다)기이다.
이고, 이때 R4가 히드록시기이거나 카르복실산기인 경우에는 이에 상응하는 화합물(Ⅵ)의 에스테르를 염기로 가수분해함으로써 얻을 수도 있다. 이때 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화바륨등과 같은 알칼리 금속 수산화물이 사용되며, 용매로는 물이나 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이나 또는 이들 용매와 물과의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅵ)을 전술한 바와 동일한 불활성 용매중에서 일반식 R1-W 및 R2-W의 화합물(이때, W는 할로겐원자, 토실기 또는 메실기와 같이 통상적으로 유기 화학분야에서 널리 사용되는 이탈기를 나타낸다)와 -50 내지 120℃, 바람직하게는 -10 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 24시간 동안 혼합 교반함으로써 제조된다.
상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 일반식 R1-W 및 R2-W의 화합물 출발 화합물(Ⅵ)에 대하여 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행할 수 있는데, 이때 일반식 R1-W 및 R2-W의 화합물은 치환기의 종류에 따라 동시에 투입하거나 순차적으로 투입하여 반응시키며 사용되는 염기도 전술한 바와 동일하다.
또한, 안도(Ando) 등에 의하여, 통상의 엔올 형태의 경우에는 불화칼륨-셀라이트(KF-Celite)를 사용하면 C-알킬화가 O-알킬화보다 매우 우세하다는 것이 알려져 있으며(T. Ando, et al., Chem. Lett. 755-8(1979)), 스콜라스티코(Scolastico) 등은 하기 반응식 4와 같은 방법에 의해 옥심을 제조하는 방법을 보고한 바 있는데(C. Scolastico, et al., Synthesis 850(1985)), 이러한 방법들은 본 발명에서도 유용하게 적용할 수 있다.
[반응식 4]
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 경우에 따라서 하기 방법 B와 같이 화합물(Ⅳ)에 R1및 R2을 먼저 도입한 후 R3기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
[방법 B]
식중 R,R1,R2,R3,n 및 L는 전술한 바와 동일한 의미이다.
상기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 출발 화합물(Ⅳ)에 대하여 R1-L 및 R2-L(여기서, R1,R2및 L은 전술한 바와 동일하다)을 동몰량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며, 이때 반응조건은 상기 일반식(Ⅵ) 화합물의 제조와 동일하다.
또한, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경우에 따라서는 유기화학분야에서 통상적으로 사용하는 하기 방법 C에 따라 제조할 수도 있다.
[방법 C]
상기 식에서, R,R1,R2,R3,n 및 L는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅳ) 화합물에 이탈기(L)를 도입시켜 제조할 수 있으며, 이때 반응조건은 일반식(Ⅵ) 화합물 제조와 동일하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 바이엘의 연구진에 의해 개발된 독일연방 공개 특허 DE 3,142,824 Al의 방법이나 츄(Chu)등에 의해 보고된 바 있는 방법(Chu DTW, et al., J. Med. Chem. 30, 504(1987))과 유사하게 하기 반응식 5의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 5]
즉, 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산을 티오닐클로라이드(SOCl2)와 반응시켜 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드를 제조하고 이를 t-부틸 아세토아세테이트와 반응시킨 후, 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 1-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-부탄디온을 얻은 다음 이를 트리에틸-o-포르메이트로 처리한 후 시클로프로필아민과 반응시킨 후 계속하여 디메틸포름아미드중에서 불화칼륨으로 환화반응시키면 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.
이상에서 언급한 본 발명에 따른 화합물들은 여러가지 그람-양성 및 그람-양성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균활성에 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제(예컨데, 노르플록사신, 시프로플록사신등)와 동등하거나 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람 양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보일 뿐만 아니라 슈도모나스 균주에 대해서도 상당히 우수한 활성을 나타내고 있다. 더우기 본 발명에 따른 화합물은 3번 위치에 특징적인 치환기를 도입함으로써 3번 위치에 카르복실기를 갖고 있는 기존의 퀴놀론계 화합물들에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있으며, 또한 물에 대한 용해도가 매우 높고 동시에 유기용매에도 용해되는 장점을 갖고 있을 뿐만 아니라 약동력학적 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 높은 흡수율과 긴 생체내 반감기를 나타내므로 인간을 포함한 동몰의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 이들의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제 등을 포함하는 약학 조성물로 제공될 수 있으며, 이러한 조성물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.
하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 범위가 이에 의해 제한받지는 않는다.
[제조예 1]
3-아세틸-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
a. 1-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-2-t-부톡시카보닐-1,3-부탄디온의 합성
250ml 반응용기에 마그네슘 1.49g 및 에탄올 6.91ml와 사염화탄소 0.2ml를 첨가하고 반응용기의 온도가 60℃가 되도록 하여 3시간 동안 교반하고 톨루엔 5ml에 용해돈 t-부틸아세토 아세테이트 9.68g을 천천히 가하였다. 그 뒤, 반응용기의 온도롤 0℃로 냉각시키고 톨로엔 10ml에 희석시킨 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조일 클로라이드 10g을 10분동안 첨가하고 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 황산 1.5ml와 찬물 24ml를 첨가하고 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 100ml로 2회 추출하고 물로 세척한 후 감압증류하여 목적 화합물 14.96g을 얻었다(수율=93%).
1H NMR(CDCl3)δ : 17.2(1H,s), 7.13(1H,m), 2.49(3H,s), 1.28(9H,s), 14.17(1H,s), 7.13(1H,m), 2.28(3H,s), 1.25(9H,s)
Mass (FAB, m/e)=335
b. 1-(2,3,4,5-테트라플루오로)페닐-1,3-부탄디온의 합성
반응 용기에 단계 a에서 합성한 화합물 13g을 첨가햐여 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 100ml를 10분동안 첨가하였다. 감압증류로 트리플로오로아세트산을 제거하고 에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물 10.47g을 얻었다(수율=98%).
1H NMR(CDCl3)δ : 15.9(1H,s), 7.65(1H,m), 6.25(3H,s), 2.20(3H,s).
Mass(FAB, m/e)=235
c. 1-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-2-(시클로프로필아미노메틸리딘-1,3-부탄디온의 합성
100ml 반응용기에 단계 b에서 합성한 화합물 7.02g 및 아세트산 무수물 6.79ml와 트리에틸-o-포르메이트 7.64ml를 첨가하고 2시간동안 가열환류시켰다. 그 후 감암증류로 용매를 제거하고 0℃로 낮춘 반응용기에 에탄올 12ml와 사이클로프로필아민 2.23g을 첨가하여 4시간 더 교반하고 여과한 다음 헥산으로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 7.25g을 얻었다(수율=80%).
1H NMR(CDCl3)δ : 11.18(1H,bs), 7.42(1H,dd,J=13.4,3.0Hz) 7.1(1H,m), 2.86(1H,m), 2.49(3H,s), 0.86(2H,m), 0.72(2H,m).
Mass(FAB, M/E)=302
d. 3-아세틸-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
250ml 반응용기에 단계 C에서 합성한 화합물 11.5g 및 불화칼륨 41.6ml와 디메틸포름아마이드 130ml를 첨가하고 1시간 동안 가열환류시켰다. 감압증류하여 용매를 제거시키고 남은 잔사에 물 64ml를 가하여 1시간 동안 다시 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과한 고체를 에틸아세테이트 25ml에서 재결정하여 목적 화합물 9.01g을 얻었다(수율=84%).
1H NMR(CDCl3)δ : 8.56(1H,s), 8.0(1H,m), 3.97(1H,m), 2.66(3H,s), 1.34(2H,m), 1.23(2H,m).
Mass(FAB, m/e)=282
[제조예 2]
3-아세틸-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피레라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1에서 합성한 화합물 210mg, 1,8-다아자비시클로[5,4,0]운데-7-센(DBU) 730mg과 1-메틸피페라진 100mg을 피리딘 3.5ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 40 내지 50℃에서 15시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척한 후 건조, 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.58(1H,s), 7.92(1H,dd), 3.90(3H,m), 3.40(4H,m), 2.78(3H,s), 2.58(4H,m), 2.40(3H,s), 1.28~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=362
[제조예 3]
3-아세틸-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-t-부톡시 카보닐-3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1에서 합성한 화합물 190mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 718mg과 2-메틸 피페라진 105mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 50 내지 60℃에서 16시간동안 가열 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척한 후 건조, 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 클로로포름 2ml에 용해시킨 다음 트리에틸아민 115mg을 첨가하고 디-t-부틸디카보네이트 220mg을 클로로포름 1ml에 녹여 반응 혼합물에 첨가하고 30분간 교반한 후 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 여과액을 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.56(1H,s), 7.92(1H,d,J=13.10Hz), 3.91(2H,m), 3.50~3.00(7H,m), 2.79(3H,s), 1.48(9H,s), 1.28(3H,d), 1.25~1.00(4H,m).
Mass(FAB, m/e)=462
[제조예 4]
3-아세틸-1-시클로프로필-7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1에서 합성한 화합물 1.45g, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 5.68g과 2,6-디메틸피페라진 740mg을 피리딘 15ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 50℃에서 13시간동안 가열 교반하였다.
반응 혼합물을 제조예 3과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.50(1H,s), 7.87(1H,dd,J=11.61,1.89Hz), 4.20(2H,m), 3.82(1H,m), 3.89(2H,m), 3.13(2H,m), 2.66(3H,s), 1.49(9H,s), 1.45(3H,d,J=7.29Hz), 1.44(3H,d,J=7.29Hz), 1.20~1.00(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=476
[제조예 5]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 216mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데 -7-센 320mg과 3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 225mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 60 내지 80℃에서 15시간동안 가열 교반시킨 후 제조예 2와 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.53(1H,s), 7.84(1H,dd,J=13.70,1.50Hz), 4.77(1H,bs), 4.32(1H,m), 4.00~3.50(5H,m), 2.74(3H,s), 2.24(1H,m), 1.93(1H,m), 1.46(9H,s), 1.24(2H,m), 1.12(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=448
[제조예 6]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 198mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 290mg과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘 210mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 60 내지 80℃에서 13시동안 가열 교반시킨 후 반응 혼합물을 감압 증류하여 얻은 잔사를 제조예 2와 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.53(1H,s), 7.84(1H,dd,J=13.70,1.50Hz), 4.32(1H,m), 4.0~3.50(5H,m), 2.92(3H,s), 2.73(1H,m), 2.24(1H,m), 1.93(1H,m), 1.46(9H,s), 1.24(2H,m), 1.13(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=426
[제조예 7]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1에서 합성한 화합물 190mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 680mg과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리딘 255mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 50 내지 60℃에서 14시동안 가열 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 농축시킨 잔사를 제조예 2와 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.51(1H,s), 7.81(1H,dd,J=13.84,1.51Hz), 4.31(1H,m), 4.0~3.10(7H,m), 2.79(3H,s), 2.25(1H,m), 1.94(1H,m), 1.46(9H,s), 1.25~1.10(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=476
[제조예 8]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 190mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 308mg과 3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘 162mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 50-65℃에서 7시간동안 가열 교반시킨 후 반응 혼합물을 감압증류시켜 얻은 잔사를 제조예 2와 같이 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.38(1H,s), 7.75(1H,d,J=14.04Hz), 5.10(1H,s), 3.90~3.00(7H,m), 2.65(3H,s), 2.42(1H,m), 2.00(1H,m), 1.74(1H,m), 1.42(9H,s), 1.20~0.95(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=462
[제조예 9]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아니노메틸)피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 190mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센(DBU) 718mg과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리딘 240mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 40 내지 50℃에서 13시간동안 가열 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 증류하여 얻은 잔사를 제조예 2와 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.51(1H,s), 7.83(1H,d,J=14.04Hz), 3.9~3.2(7H,m), 2.91(3H,s), 2.74(3H,s), 2.56(1H,m), 2.06(1H,m), 1.68(1H,m), 1.59(9H,s), 1.3~1.1(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=476
[제조예 10]
3-아세틸-7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아니노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 190mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 718mg과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노메틸)피롤리딘 255mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 40-50℃에서 13시간동안 가열 교반시킨 후 반응 혼합물을 감압 증류하여 얻은 잔사를 제조예 2와 같이 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.50(1H,s), 7.80(1H,d,J=14.04Hz), 3.90~3.20(9H,m), 2.80(3H,s), 2.50(1H,m), 2.10(1H,m), 1.80(1H,m), 1.50(9H,s), 1.30~1.10(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=490
[제조예 11]
3-아세틸-1-시클로프로필-6,8-디플로오로-7-[3-(N,N-디메틸아니노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1로부터 얻은 화합물 210mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 725mg과 3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리딘 230mg을 피리딘 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 50-65℃에서 9시간동안 가열 교반시킨 후 반응 혼합물을 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 제조예 2와 같이 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.54(1H,s), 7.82(1H,dd,J=13.80,1.50Hz), 3.90~3.20(7H,m), 2.86(6H,s), 2.73(3H,s), 2.55(1H,m), 2.04(1H,m), 1.67(1H,m), 1.30~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=390
[제조예 12]
3-아세틸-7-(4-t-부톡시카보닐-1-피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 1에서 합성한 화합물 360mg, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센 820mg과 125mg을 피리딘 5ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 40 내지 50℃에서 13시간동안 가열 교반시켰다.
반응 혼합물을 감압 증류하여 농축시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻는 잔사를 건조시킨 다음 클로로포름 7ml에 용해시키고 트리에틸아민 1ml를 첨가한 후 디-t-부틸-디카보네이트 350mg을 클로로포름 3ml에 용해시켜 반응 혼합물에 천천히 첨가하면서 교반시켰다. 첨가가 끝난 후 1시간동안 교반시킨 후 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 물로 여러번 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δppm : 8.56(1H,s), 7.93(1H,dd,J=12.20,1.80Hz), 3.90(1H,m), 3.59(4H,m), 3.29(4H,m), 2.74(3H,s), 1.49(9H,s), 1.25~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=448
[제조예 13]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피레라지닐)-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
건조된 반응용기에 수소화나트륨 62mg과 무수 테트라하이드푸란 1ml를 넣고 0℃로 냉각시킨 다음 에틸트리플루오로아세테이트 0.3ml를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 실온으로 올린 다음 제조예 5에서 합성한 화합물 250mg을 무수 테트라하이드로푸란 2ml에 용해시켜 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시킨 후 물을 소량 첨가한 다음 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석시킨 후 묽은 염산 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압증류하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.68(1H,s), 7.87(1H,d), 7.78(1H,s), 3.91(1H,m), 3.41(4H,m), 2.58(4H,m), 2.42(3H,s), 1.30~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=458
[제조예 14]
7-(4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐)1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 3에서 합성한 화합물 235mg을 제조예 13과 같은 방법으로 반응시킨 후 처리하여 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.86(1H,s), 7.90(1H,d,J=12.31Hz), 7.76(1H,s), 3.92(2H,m), 3.50~3.10(7H,m), 1.48(9H,s), 1.31(3H,d,J=7.24Hz), 1.30~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=558
[제조예 15]
7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 4에서 합성한 화합물 240mg을 제조예 13과 같은 방법으로 반응시킨 후 처리하여 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.68(1H,s), 7.89(1H,d,J=12.20Hz), 7.75(1H,s), 4.21(2H,m), 3.85(1H,m), 3.88(2H,m), 3.13(2H,m), 1.48(9H,s), 1.46(3H,d,J=7.29Hz), 1.45(3H,d,J=7.29Hz), 1.25~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=572
[제조예 16]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
건조된 반응용기에 수소화 나트륨 20mg과 무수 테트라하이드푸란 1ml를 넣고 0℃로 냉각시킨 다음 에틸 트리플루오로 세테이트 0.24ml를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올린 다음 제조예 8에서 합성한 화합물 224mg을 무수 테트라하이드로푸란 2ml에 녹여 반응용기에 천천히 첨가하면서 교반시켰다. 첨가가 끝난 후 반응 혼합물을 1시간동안 더 교반시키고 소량의 물을 첨가한 다음 감압 증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압증류하여 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.65(1H,s), 7.82(1H,dd,J=13.70,1.50Hz), 7.78(1H,s), 4.74(1H,bs), 4.32(1H,m), 4.00~3.50(5H,m), 2.21(1H,m), 1.92(1H,m), 1.46(9H,s), 1.26(2H,m), 1.12(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=544
IR(KBr, cm) : 3360, 1680, 1620
[제조예 17]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 6에서 합성한 화합물 227mg, 60% 수소화나트륨 60mg과 에틸 트리플루오로아세테이트 0.29ml를 제조예 16과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.63(1H,s), 7.83(1H,d,J=13.70Hz), 7.78(1H,s), 4.31(1H,m), 4.00~3.50(5H,m), 2.94(3H,s), 2.22(1H,m), 1.92(1H,m), 1.47(9H,s), 1.25~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=558
[제조예 18]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 7에서 합성한 화합물 190mg 및 수소화 나트륨 40mg과 에틸 트리플루오로아세테이트 0.19ml를 제조예 16과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.64(1H,s), 7.82(1H,d,J=13.82Hz), 7.77(1H,s), 4.30(1H,m), 4.00~3.50(7H,m), 2.24(1H,m), 1.93(1H,m), 1.45(9H,s), 1.25~1.05(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=572
[제조예 19]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
건조된 반응용기에 수소화나트륨 62mg과 무수 테트라하이드로푸란 1ml를 넣고 0℃로 냉각시킨 다음 에틸 트리플루오로 아세테이트 0.3ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 올린다음 제조예 8에서 합성한 화합물 283mg을 무수 테트라하이드로푸란 2ml에 용해시켜 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 더 교반시킨 후 물로 처리하여 감압 증류하여 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액으로 세척하고 건조, 감압 증류하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.64(1H,s), 7.80(1H,d,J=12.82Hz), 7.78(1H,s), 4.71(1H,s), 4.0~3.60(4H,m), 3.51(1H,m), 3.23(2H,m), 2.49(1H,m), 2.10(1H,m), 1.75(1H,m), 1.45(9H,s), 1.30~1.05(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=558
[제조예 20]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 9에서 합성한 화합물 1.4g을 제조예 19과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.65(1H,s), 7.80(1H,d,J=12.82Hz), 7.78(1H,s), 4.00~3.70(4H,m), 3.54(1H,m), 3.54(1H,m), 3.32(2H,m), 2.92(3H,s), 2.56(1H,m), 2.04(1H,m),1.45(9H,s), 1.25~1.11(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=572
[제조예 21]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 10에서 합성한 화합물 342mg, 60% 수소화 나트륨 70mg과 에틸 트리플루오로 아세테이트 0.34ml을 제조예 19과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.66(1H,s), 7.79(1H,d,J=14.04Hz), 7.74(1H,s), 3.95(1H,m), 3.81~3.70(3H,m), 3.56(1H,m), 3.40~3.20(4H,m), 2.50(1H,m), 2.10(1H,m), 1.73(1H,m), 1.46(9H,s), 1.25~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=586
[제조예 22]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 19와 동일한 방법을 사용하여 제조예 11에서 합성한 화합물로부터 목적 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.63(1H,s), 7.83(1H,d,J=13.80Hz), 7.76(1H,s), 3.95~3.20(7H,m), 2.87(6H,s), 2.54(1H,m), 2.03(1H,s), 3.95~3.20(7H,m), 2.87(6H,s), 2.54(1H,m), 2.03(1H,m), 1.65(1H,m), 1.30~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[제조예 23]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-트리플루오로아세토아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 제조
제조예 12에서 합성한 화합물을 제조예 13과 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.70(1H,s), 7.90(1H,d,J=12.30Hz), 7.76(1H,s), 3.95(1H,m), 3.58(4H,m), 3.30(4H,m), 1.49(9H,s), 1.32(2H,m), 1.20(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=544
[제조예 24]
1-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-4-플루오로-1,3-부탄디온의 합성
50ml 플라스크에 60% NaH 1.72g(0.12몰%)을 넣고 염화나트륨 수용액 중탕으로 -5℃로 냉각하였다. 노말핵산으로 NaH중 오일을 씻고 에틸플루오로아세테이트 12.7ml(0.13몰)을 가하였다. 여기에 1-아세틸-2,3,4,5-테트라플루오로벤젠 0.0032몰을 가하고 서서히 상온으로 올리면서 1시가 교반하였다.
반응이 끝난 위 에틸 아세테이트 30ml로 희석하고 얼음-물 10ml 넣고 잘 흔들어 주었다. 10% 염산 용액 20ml로 세척하고 물 5ml로 3회 세척한 뒤 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 얻은 고체를 에틸아세테이트 10ml로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 7.61(1H,m), 6.48(1H,m), 4.93(2H,d,J=48.35Hz)
Mass(FAB, m/e)=253
[제조예 25]
1-(2,3,4,5-테트라플루오로패닐ㅇ)-2-(시클로프로필아미노메틸리딘-4-플루오로-1,3-부탄디온의 합성
100ml 플라스크에 제조예 24에서 합성한 화합물 4.3g(0.017몰)과 아세트산 무수물 4.17g(0.041몰) 및 트리에틸오르토 포르메이느 3.78g(0.025몰)을 넣고 80~90℃ 중탕에서 20시가 교반하였다.
반응이 끝난 뒤 60℃로 온도를 낮추고 감압으로 끓는 점이 낮은 물질을 제거하였다. 다시 0℃로 냉각 후 20ml 에탄올에 섞은 시클로프로필아민 1.18ml(0.016몰)을 가하였다. 에탄올 30ml를 더 넣고 상온에서 1시간동안 강하게 교반하였다. 생성된 갠셋 여과하고 여과액을 농축 후 에탄올로 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 11.20(bs,1H), 7.45(1H,dd,J=13.42,3.10Hz), 7.15(1H,m), 4.58(2H,d,J=48.20Hz), 2.84(1H,m), 0.85(m,2H), 0.72(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=320
[제조예 26]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
100ml 플라스크에 제조예 28에서 합성한 화합물 3.2g(0.01몰)과 KF 1.25g 및 디메틸포름아미드 36ml를 넣고 130~140℃ 중탕에서 17시간 교반하였다.
반응이 끝난 뒤 감압으로 디메틸포름아미드를 증류제거하고, 증류수 8ml를 가하여 30분간 가열환류하였다. 냉각 후 고체를 여과하고 물 10ml로 수세하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.71(1H,s), 8.01(1H,m), 5.64(2H,d,J=48.32Hz), 3.98(1H,m), 3.4-3.1(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=300
[제조예 27]
1-시클로프로필-3-플루오로아세틸-6,8-디플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
100ml 플라스크에 제조예 26에서 합성한 화합물 0.53g(1.78밀리몰)과 피페라진 0.18g(2.14밀리몰) 그리고 DBU 0.32ml(2.14밀리몰)를 넣고 아세토니트릴 16.5ml로 녹인 뒤 10시간동안 가열 환류하였다. 반응이 끝난 뒤 아세토니트릴을 감압제거하고 생성된 고체를 클로로포름에 녹이고 물로 세척하여 정제하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하여 목적물을 정량적으로 얻엇다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.56(1H,s), 7.95(1H,dd,J=12.22,1.28Hz), 5.69(2H,d,J=48.6Hz), 3.93(1H,m), 3.42(4H,m), 3.01(4H,m), 2.23(1H,s), 1.27(2H,m), 1.13(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=366
[제조예 28]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
50ml 플라스크에 제조예 26에서 얻은 화합물 65.9g(0.18몰)과 트리에틸아민 87ml 그리고 클로로포름 2ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 여기에 클로로포름 470ml 녹인 디-t-부틸카보네이트 39g(0.18몰)를 서서히 가하고 상온에서 35분간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 농축후 헥산-에틸아세테이트를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.56(1H,s), 7.95(2H,dd,J=12.20,1.80Hz), 5.67(2H,d,J=48.61Hz), 3.91(1H,m), 3.57(4H,m), 3.29(4H,m), 1.49(9H,s), 1.24(1H,m), 1.12(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=466
[제조예 29]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
플라스크에 제조예 27에서 합성한 화합물 3.7g(0.01몰)을 넣고 클로로포름 200ml를 녹였다. 트리에틸아민을 10ml 넣고 메틸아이오다이드 0.1몰을 가한 뒤 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 후 물로 세척한 뒤 농축하고 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.58(1H,s), 7.91(1H,dd), 5.65(2H,J=48.56Hz), 3.91(1H,m), 3.41(4H,m), 2.54(4H,m), 2.39(3H,s), 1.25~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=380
[제조예 30]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피폴리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
플라스크에 제조예 27에서 합성한 화합물 65.9g(0.18몰)과 3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 39g 그리고 DBU 32ml(0.21몰)를 넣고 아세토니트릴 1.6ml로 녹인 뒤 가열환류하였다. 반응이 끝난뒤 아세토니트릴을 감압제거하고 컬럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.54(1H,s), 7.86(1H,dd,J=13.72,1.49Hz), 4.75(1H,bs), 5.66(2H,d,J=48.57Hz), 4.31(1H,m), 4.0~3.48(5H,m), 2.23(3H,m), 1.91(1H,m), 1.45(9H,s), 1.24(2H,m), 1.11(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=466
[제조예 31]
7-[4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 26에서 얻은 화합물과 2-메틸피페라진을 제조예 27과 도일한 방법으로 반응시켜 중간 생성물을 얻은 다음 그것을 다시 제조예 28과 같은 방법으로 실시하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.67(1H,s), 7.87(1H,d), 5.70(2H,d,J=48.55Hz), 4.32(1H,bs), 3.92(2H,m), 3.50~3.10(5H,m), 1.49(9H,s), 1.32(3H,d), 1.23~1.00(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=466
[제조예 32]
7-[4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 26에서 얻은 화합물과 2,6-디메틸피페라진을 제조예 27과 동일한 방법으로 반응시켜 중간 생성물을 얻은 다음 그것을 다시 제조예 28과 같은 방법으로 실시하여 목적물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.51(1H,s), 7.87(1H,dd,J=11.62,1.87Hz), 5.67(2H,d,J=48.57Hz), 4.21(2H,m), 3.83(1H,m), 3.37(2H,m), 3.12(2H,m), 1.48(9H,s), 1.44(6H,d,J=6.21Hz), 1.22-1.08(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=494
[제조예 33]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.54(1H,s), 7.83(1H,dd,J=13.69,1.49Hz), 5.68(2H,d,J=48.6Hz), 4.33(1H,m), 4.0-3.51(5H,m), 2.73(3H,s), 2.23(1H,m), 1.93(1H,m), 1.46(9H,s), 1.24(2H,m), 1.13(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=480
[제조예 34]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리딘으로부터 상기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.51(1H,s), 7.82(1H,dd,J=13.82,1.50Hz), 5.67(2H,d,J=48.57Hz), 4.30(1H,m), 4.0-3.0(7H,m), 2.23(1H,m), 1.92(1H,m), 1.43(9H,s), 1.20-1.0(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=494
[제조예 35]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피폴리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.36(1H,s), 7.74(1H,d,J=14.01Hz), 5.65(2H,d,J=48.54Hz), 5.10(1H,s), 4.0-3.10(7H,m), 2.45(1H,m), 2.10(1H,m), 1.70(1H,m), 1.45(9H,s), 1.21-0.98(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=480
[제조예 36]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.50(1H,s), 7.82(1H,d,J=14.00Hz), 5.67(2H,d,J=48.57Hz), 3.9-3.15(7H,m), 2.71(3H,s), 2.53(1H,m), 2.03(1H,m), 1.65(1H,m), 1.60(9H,s), 1.28-1.05(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=494
[제조예 37]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노메틸)피폴리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.47(1H,s), 7.75(1H,d,J=13.98Hz), 5.68(2H,d,J=48.57Hz), 3.9-3.20(9H,m), 2.47(1H,m), 2.12(1H,m), 1.83(1H,m), 1.47(9H,s), 1.28-1.13(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=508
[제조예 38]
1-시클로프로필-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피폴리디닐]-6,8-디플루오로-3-플루오로아세틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 30과 동일한 방법으로 제조예 27에서 얻은 화합물과 3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.50(1H,s), 7.81(1H,d,J=13.78,1.49Hz), 5.65(2H,d,J=48.55Hz), 4.0-3.21(7H,m), 2.70(6H,s), 2.52(1H,m), 2.06(1H,m), 1.68(1H,m), 1.3-1.12(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=408
[제조예 39]
7-[4-t-부톡시카보닐피레라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 12에서 합성한 화합물을 테트라히드로푸란 10ml에 녹인 후 50ml 반응 용기에 들어 있는 수소화나트륨 116mg과 디메틸디티오카보네이트 247mg에 30분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 CHCl3100ml로 희석한 다음 5% HCl 4ml로 2회, 물 20ml로 2회 세척하고 유기층을 감압증류하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 154mg을 얻었다(수율=80%)
1H NMR(CDCl3)δ : 8.62(1H,s), 8.02(1H,dd,J=13.5,1.4Hz), 4.21(2H,s), 3.8(1H,m), 3.78(4H,m), 3.66(4H,m), 2.45(3H,s), 1.51(9H,s), 1.33(2H,m), 1.20(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=522
[제조예 40]
7-(4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 39과 동일한 방법을 사용하여 제조예 3에서 얻은 화합물을 디메틸티오디카보네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.65(1H,s), 8.10(1H,dd,J=13.7,1.25Hz), 4.35(1H,bs), 4.0(2H,s), 3.48-3.12(7H,m), 2.69(3H,s), 1.49(9H,s), 1.32(3H,d), 1.29-1.11(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=536
[제조예 41]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피폴리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 39과 동일한 방법을 사용하여 제조예 5에서 얻은 화합물을 디메틸티오디카보네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.70(1H,s), 8.21(1H,dd,J=14.2,1.32Hz), 4.82(1H,bs), 4.42(1H,m), 4.20-3.72(5H,m), 4.09(2H,s), 2.74(3H,s), 2.42(1H,m), 2.25(1H,m), 1.47(9H,s), 1.32-1.21(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=522
[제조예 42]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노메틸)피폴리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 39과 동일한 방법을 사용하여 제조예 10에서 얻은 화합물을 디메틸티오디카보네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.68(1H,s), 7.83(1H,dd,J=14.20Hz), 4.12(1H,s), 4.05-3.3(10H,m), 2.74(3H,s), 2.52(1H,m), 2.25(1H,m), 1.93(1H,m), 1.47(9H,s), 1.32-1.20(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=564
[제조예 43]
1-시클로프로필-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피폴리디닐]-6,8-디플루오로-3-[2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 39과 동일한 방법을 사용하여 제죠예 11에서 얻은 화합물을 디메틸티오디카보네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.62(1H,s), 7.43(1H,dd,J=14.00,1.42Hz), 4.2-3.4(7H,m), 3.92(2H,s), 2.82(6H,s), 2.71(3H,s), 2.57(1H,m), 2.10(1H,m), 1.69(1H,m), 1.32-1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=464
[제조예 44]
7-[4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-3-[2-에틸옥살레이토아세틸)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
100ml 반응용기에 들어있는 수소화나트륨 0.276g와 디메틸 옥살레이트 2.518g에 테트라히드로푸란 5ml을 첨가하고 서서히 가열하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 33ml에 녹인 제조예 12에서 얻은 화합물을 50분동안 첨가하고 2시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 클로로포름 30ml로 희석하고 5% HCl 5ml를 첨가한 후에 과량의 클로로포름으로 추출하고 감압증류하여 표제 화합물 880mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.69(1H,s), 8.01(1H,s), 8.00(1H,dd,J=11.6, 1.2Hz), 4.42(2H,q,J=7.29), 4.00(1H,m), 3.82(4H,m), 3.62(4H,m), 1.42(9H,s), 1.40(5H,m), 1.20(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=548
[제조예 45]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 43과 동일한 방법을 사용하여 제조예 2에서 얻은 화합물을 디에틸옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.60(1H,s), 7.87(1H,s), 7.85(1H,dd), 4.40(2H,q,J=6.8Hz), 3.88(1H,m), 3.30(4H,m), 2.55(4H,m), 2.35(3H,s), 1.29(5H,m), 1.18(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=462
[제조예 46]
7-[4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 44과 동일한 방법을 사용하여 제조예 3에서 얻은 화합물을 디에틸옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.64(1H,s), 8.00(1H,s), 7.85(1H,d,J=13.1Hz), 4.35(2H,q,J=6.5Hz), 4.30(1H,bs), 3.90(2H,m), 3.30-2.90(5H,m), 1.46(9H,s), 1.27(5H,m), 1.20(5H,m)
Mass(FAB, m/e)=562
[제조예 47]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 44과 동일한 방법을 사용하여 제조예 7에서 얻은 화합물을 디에틸옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.49(1H,s), 7.80(1H,s), 7.65(1H,d,J=13.61,1.4Hz), 4.3(1H,s), 4.28(2H,q,J=6.6Hz), 4.1-3.1(7H,m), 2.24(1H,m), 1.92(1H,m), 1.47(9H,s), 1.35(5H,m), 1.15(5H,m)
Mass(FAB, m/e)=576
[제조예 48]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 44과 동일한 방법을 사용하여 제조예 9에서 얻은 화합물을 디에틸옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.70(1H,s), 8.0(1H,d,J=14.0Hz), 7.9(1H,s), 4.37(2H,q,J=6.75Hz), 4.05-3.65(4H,m), 3.53(1H,m), 3.31(2H,m), 2.94(3H,s), 2.55(1H,m), 2.02(1H,m), 1.73(1H,m), 1.50(9H,s), 1.29(5H,m), 1.18(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=576
[제조예 49]
디에틸티오옥살레이트의 제조
반응용기에 들어있는 염화옥살산 2.4ml에 벤젠 8.6ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 에탄리올 5.25ml, 트리에틸아민 4.04ml 그리고, 벤젠 24ml의 혼합물에 천천히 적가한 후 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 1% 염산용액 5ml로 1회, 25% 중탄산나트륨 5ml로 3회 그리고 물 5ml로 1회 세척하고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 증류하여 노란색 액상의 표제 화합물 3.88g을 얻었다.
m.p=28~29℃
b.p=108℃(80mmHg)
1H NMR(CDCl3)δ : 3.0(2H,q,J=8.0Hz), 1.3(3H,t,J=8.0Hz)
Mass(FAB,m/e)=179
[제조예 50]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
2ml 반응용기에 들어 있는 수소화나트륨 82.8mg과 디에틸 티오옥살레이트 0.720g에 테트라히드로푸란 2ml을 첨가한 후 가열환류하면서 동시에 테트라히드로푸란 10ml에 녹아 있는 제조예 15에서 얻은 화합물을 30분동안 첨가하고, 30분 더 가열환류시켰다.
반응혼합물을 클로로포름 50ml로 희석하고 5% 염산 5ml로 1회, 물 100ml로 2회 세척한 후 유기층을 감압 증류하여 표제 화합물 339mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.56(1H,s), 7.93(1H,dd,J=13.2,1.2Hz), 7.88(1H,s), 3.70(1H,m), 3.60(4H,m), 3.52(4H,m), 2.92(2H,q,J=7.3Hz), 1.50(9H,s), 1.30(5H,m), 1.15(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=564
[제조예 51]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-3-(에틸티오옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 50과 동일한 방법을 사용하여 제조예 2에서 얻은 화합물을 디에틸티오옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.60(1H,s), 8.10(1H,dd), 7.90(1H,s), 3.90(1H,m), 3.50(4H,m), 3.38(4H,m), 2.95(2H,q,J=7.1Hz), 2.42(3H,s), 1.32-1.16(7H,m)
Mass(FAB, m/e)=478
[제조예 52]
7-(4-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 50과 동일한 방법을 사용하여 제조예 4에서 얻은 화합물을 디에틸티오옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.52(1H,s), 7.89(1H,dd,J=12.5,1.52Hz), 7.84(1H,s), 4.25(2Hm), 4.00(2H,m), 3.92(1H,m), 3.21(2H,m), 2.99(2H,q,J=7.9Hz), 1.5(9H,s), 1.45-1.20(11H,m), 1.15(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=592
[제조예 53]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸티오옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 50과 동일한 방법을 사용하여 제조예 6에서 얻은 화합물을 디에틸티오옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.57(1H,s), 7.86(1H,s),7.85(1H,dd,J=13.4,1.45Hz), 4.35(1H,m), 4.15-3.10(5H,m), 2.98(2H,q,J=7.3Hz), 2.72(3H,s), 2.24(1H,m), 1.99(1H,m), 1.43(9H,s),1.3-1.25(5H,m), 1.15(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=578
[제조예 54]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(에틸티오옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 50과 동일한 방법을 사용하여 제조예 10에서 얻은 화합물을 디에틸티오옥살레이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.63(1H,s), 8.00(1H,d,J=13.5Hz), 7.89(1H,s), 3.95(1H,m), 3.80-3.69(3H,m), 3.50(1H,m), 3.40-3.20(4H,m), 2.90(2H,q), 2.49(1H,m), 2.11(1H,m), 1.73(1H,m), 1.48(9H,s), 1.25(5H,m), 1.15(5H,m)
Mass(FAB, m/e)=606
[제조예 55]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(펜타플루오로에틸카보닐아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
100ml 반응용기에 들어 있는 수소화 나트륨 244mg과 페닐펜타플루오로프로피오네이트 2g에 테트라하드로푸란 5ml을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상온으로 서서히 올리고 제조예 12에서 얻은 화합물을 1g을 테트라히드로푸란 33ml에 녹인 30분동안 첨가한 다음 1시간 더 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름으로 희석하고 5% HCl과 물로 세척한 뒤 유기층을 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.90(1H,s), 7.91(1H,dd,J=12.3,1.82Hz), 7.80(1H,s), 3.91(1H,m), 3.52(4H,m), 3.20(4H,m), 1.49(9H,s), 1.31(2H,m), 1.20(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=594
[제조예 56]
7-(4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(펜타플루오로에틸카보닐아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 55과 동일한 방법을 사용하여 제조예 3에서 얻은 화합물을 페닐펜타플루오로프로피오네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.68(1H,s), 7.96(1H,s), 7.95(1H,dd), 4.32(1H,bs), 3.90(2H,m), 3.48-3.09(5H,m), 1.49(9H,s), 1.32(3H,d), 1.28-1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=608
[제조예 57]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(펜타플루오로에틸카보닐아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 55과 동일한 방법을 사용하여 제조예 5에서 얻은 화합물을 페닐펜타플루오로프로피오네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.66(1H,s), 7.84(1H,dd,J=13.80,1.52Hz), 7.79(1H,s), 4.76(1H,bs), 4.32(1H,m), 3.90-3.40(5H,m), 2.20(1H,m), 1.86(1H,m), 1.47(9H,s), 1.24(2H,m), 1.09(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=594
[제조예 58]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-(2-펜타플루오로에틸카보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 55과 동일한 방법을 사용하여 제조예 9에서 얻은 화합물을 페닐펜타플루오로프로피오네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.65(1H,s), 7.92(1H,dd,J=12.5,1.25Hz), 7.90(1H,s), 4.75(1H,s), 4.10-3.60(4H,m), 3.52(1H,m), 3.24(2H,m), 2.52(1H,m), 2.20(1H,m), 1.76(1H,m), 1.46(9H,s), 1.31-1.09(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=608
[제조예 59]
1-시클로프로필-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-6,8-디플루오로-3-(펜타플루오로에틸카보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 55과 동일한 방법을 사용하여 제조예 11에서 얻은 화합물을 페닐펜타플루오로피오네이트와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.60(1H,s), 7.86(1H,s), 7.85(1H,dd,J=13.5,1.42Hz), 4.10-3.40(7H,m), 2.84(6H,s), 2.57(1H,m), 2.14(1H,m), 1.60(1H,m), 1.35-1.1(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=536
[제조예 60]
(2,2,2-트리플루오로에틸)옥살레이트의 합성
벤젠 8.94ml에 녹아있는 염화옥살산 2.5ml에 벤젠 24ml, 2,2,2-트리클로로에탄올 5.22ml와 트리에틸아민 4.2ml의 혼합물을 천천히 적가하고 1시간동안 교반하였다.
반응혼합물을 2% 염산수용액 5ml로 2회, 2.5% 중탄산나트륨 수용액 5ml로 2회 그리고 물 8ml로 2회 세척하고 유기층을 증류하고 무색액상의 표제 화합물 5.2g을 얻었다.
b.p. : 108℃(100mmHg)
1H NMR(CDCl3)δ : 4.68(q,J=8.1Hz)
[제조예 61]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[(2',2',2'-트리플루오로에틸)옥살레이토아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합
30ml 반응용기에 들어 있는 수소화나트륨 30ml에 제조예 12에서 합성한 화합물 120mg을 테트라히드로푸란 4ml에 녹여 첨가하고 교반하였다. 이 혼합물에 (2,2,2-트리플루오로에틸)옥살레이트 230μl을 첨가하고 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 CHCl320ml로 희석하고 물 5ml로 2회, 5% 염산수용액 5ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 감압 증류하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 89mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.75(1H,s), 8.13(1H,s), 8.05(1H,dd,J=13.9,1.5Hz), 4.69(2H,q,J=8.1Hz), 3.92(1H,m), 3.49(4H,m), 3.30(4H,m), 1.50(9H,s), 1.38(2H,m), 1.24(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=602
[제조예 62]
7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[(2',2',2'-트리플루오로에틸)옥살레이토아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 61과 동일한 방법을 사용하여 제조예 4에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.70(1H,s), 8.00(1H,s), 7.98(1H,dd,J=13.0,1.4Hz), 4.60(2H,q,J=7.8Hz), 4.40(2H,m), 3.90(1H,m), 3.92(2H,m), 3.31(2H,m), 1.52(9H,s), 1.49(3H,d,J=7.3Hz), 1.47(3H,d,J=7.43Hz), 1.35-1.25(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=630
[제조예 63]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피로리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[(2',2',2'-트리플루오로에틸)옥살레이토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 61과 동일한 방법을 사용하여 제조예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.79(1H,s), 8.25(1H,s), 8.21(1H,dd,J=14.2,1.65Hz), 4.72(2H,q,J=8.30Hz), 4.41(1H,m), 4.20-3.74(5H,m), 2.81(3H,s), 2.31(1H,m), 1.95(1H,m), 1.45(9H,s), 1.35-1.21(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=616
[제조예 64]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[(2',2',2'-트리플루오로에틸)옥살레이토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
제조예 61과 동일한 방법을 사용하여 제조예 9에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ : 8.76(1H,s), 7.95(1H,s), 7.94(1H,d,J=14.2,1.2Hz), 4.72(2H,q,8.0Hz), 4.05-3.76(4H,m), 3.75(1H,m), 3.51(2H,m), 2.96(3H,s), 2.56(1H,m), 2.07(1H,m), 1.76(1H,m), 1.48(9H,s), 1.35-1.21(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=630
[실시예 1]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-1)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 343mg을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 불화 칼륨-셀라이트(1:1) 697mg을 첨가하여 실온에서 10분간 교반시킨 다음 메틸아이오다이드 0.50mg을 반응 혼합물에 첨가하여 5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음 농축액을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 물로 여러번 세척하였다.
유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ : 8.64(1H,s), 7.89(1H,d,J=13.40Hz), 3.92(1H,m), 4.38(2H,m), 3.42(4H,m), 2.57(4H,m), 2.43(3H,s), 1.30-1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[실시예 2 내지 11]
실시예 1과 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
[실시예 12]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-12)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 257mg을 N,N-디메틸포름아미드 2.5ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 불화 칼륨-셀라이트(1:1) 349mg을 첨가하여 실온에서 교반시킨 후 메틸 아이오다이드 0.37mg을 반응혼합물에 넣고 1.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 물로 여러번 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ : 8.62(1H,s), 7.87(1H,d,J=13.40Hz), 4.93(1H,q,J=7.32Hz), 3.90(1H,m), 3.43(4H,m), 2.57(4H,m), 2.43(3H,s), 1.44(3H,d,J=7.32Hz), 1.30~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=472
[실시예 13 내지 22]
실시예 12와 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
[실시예 23]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-23)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 343mg을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 불화 칼륨-셀라이트(1:1) 697mg을 첨가하여 실온에서 10분간 교반시킨 후 에틸아이오다이드 0.48mg을 반응 혼합물에 넣고 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음 농축액을 에틸아세테이트로 희석시키고 묽은 염산 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ8.62(1H,s), 7.87(1H,d,J=13.70Hz), 4.91(1H,m), 3.34(4H,m), 2.57(4H,m), 2.42(3H,s), 1.96(4H,m), 1.25~1.00(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=514
[실시예 24 내지 33]
실시예 23와 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 3에 나타내었다.
[표 3]
[실시예 34]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-34)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 343mg을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해하여 반응 용기에 넣고 여기에 불화-셀라이트(1:1) 394mg을 첨가하여 실온에서 10분간 교반시킨 후 메틸 아이오다이드 0.48mg을 반응 혼합물에 넣고 2시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고, 여과액을 감압증류하여 농축시켰다. 농축액을 에틸아세테이트로 희석한 다음, 묽은 염산 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ8.63(1H,s), 7.88(1H,d,J=13.67Hz), 4.98(1H,q,J=7.56Hz), 3.91(1H,m), 3.44(4H,m), 2.58(4H,m), 2.43(3H,s), 1.99(2H,m), 1.99(3H,t,J= 42Hz), 1.25~0.95(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[실시예 35 내지 44]
실시예 34와 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 4에 나타내었다.
[표 4]
[실시예 45]
3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-45)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 274mg을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 여기에 불화 칼들셀라이트(1:1) 349mg을 첨가하여 실온에서 10분간 교반시킨 후 알릴아이오다이드 504mg을 반응혼합물에 넣고 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고, 여과액을 감압증류하여 농축시킨 다음 농축액을 에틸아세테이트로 희석하고 묽은 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ8.67(1H,s), 8.02(1H,d,J=13.78Hz), 5.85(1H,m), 5.20-5.00(3H,m), 3.94(1H,m), 3.46(4H,m), 2.80~2.55(6H,m), 2.43(3H,s), 1.30~1.00(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=498
실시예 46 내지 55
실시예 45와 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 5에 나타내었다.
[표 5]
[실시예 56]
3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시틀로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-56)의 제조
제조예 13에서 수득한 화합물 457mg을 N,N-디메틸 포름아미드 6ml에 용해시킨 다음 불화칼륨-셀라이트(1:1) 615mg을 첨가하여 실온에서 15분간 교반시킨 후 벤질브로마이드 1.026g을 반응 혼합물에 넣고 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음 농축액을 에틸아세테이트로 희석하고 묽은 염산 수용액으로 세척한 후 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ8.64(1H,s), 7.86(1H,d,J=13.70Hz), 7.27(5H,m), 4.98(1H,m), 4.38(2H,m), 3.92(1H,m), 3.45(4H,m), 2.60(4H,m), 2.44(3H,s) 1.25~0.95(4H,m)
[실시예 57 내지 66]
실시예 56과 동일한 방법에 의하여 제조예 14 내지 23에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 6에 나타내었다.
[표 6]
[실시예 67]
1-시클로로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-67)의 제조
반응용기에 실시예 1에서 합성한 화합물 270mg을 메탄올 3ml에 용해시킨 다음 실온에서 교반시키면서 아세틸클로라이드 1.5ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 감압 증류하여 얻은 잔사를 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NNR(D2o)δ8.61(1H,s), 7.52(1H,d,J=13.40Hz), 3.93(1H,m), 3.38(4H,m), 2.54(4H,m), 2.39(3H,s), 1.26(6H,s), 1.10-0.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[실시예 68]
7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-68)의 제조
실시예 4에서 합성한 화합물 234mg을 메탄올 1.5ml에 용해시킨 다음 아세틸클로라이드를 천천히 첨가하면서 교반시켰다. 30분 후에 반응 혼합물을 감압증류하여 얻은 잔사를 에테르로 세척하여 표제화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(D2O)δ8.61(1H,s), 7.50(1H,d,J=13.40Hz), 4.00-3.50(6H,m), 2.25(1H,m), 2.00(1H,m), 1.26(6H,s), 1.10-1.00(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=472
[실시예 69 내지 75]
실시예 68과 동일한 방법에 의하여 실시예 5 내지 11에서 합성한 화합물로부터 수즉한 화합물을 표 7에 나타내었다.
[표 7]
[실시예 76]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐-3[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-76)의 제조
실시예 12에서 합성한 화합물 375mg을 메탄올 3ml에 용해시켜 반응 용기에 넣고 아세틸클로라이드를 한방울씩 적가하면서 교반시켰다. 첨가가 끝난 후 30분 더 교반시키고 감압 증류하여 얻은 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ:8.61(1H,s), 7.50(1H,d,J=13.40Hz), 4.60(1H,q,J=7.25Hz), 3.65(1H,m), 3.10(4H,m), 2.41(3H,s), 2.40(4H,m), 1.26(3H,d,J=7.28Hz), 1.10-1.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=472
[실시예 77 내지 86]
실시예 73과 동일한 방법에 의하여 실시예 13 내지 22에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 8에 나타내었다.
[표 8]
[실시예 87]
1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-87)의 제조
실시예 23에서 합성한 화합물 545mg을 메탄올 6ml에 녹인 다음 반응 용기에 넣고 여기에 아세틸클로라이드 3.5ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후 감압 증류하여 잔사를 얻었다. 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(D2O)δ8.61(1H,s), 7.52(1H,d,J=12.85Hz), 3.86(1H,m), 3.40(4H,m), 2.52(4H,m), 2.38(3H,s), 1.80(4H,m), 1.24(6H,m), 1.05-0.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=514
[실시예 88 내지 97]
실시예 87과 동일한 방법에 의하여 실시예 24 내지 33에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 9에 나타내었다.
[표 9]
[실시예 98]
1-시클로로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-98)의 제조
실시예 34에서 합성한 화합물 360mg을 메탄올 3ml에 용해시켜 반응용기에 넣고 여기에 아세콘클로라이드 2ml를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 감압 증류하여 얻은 잔사를 에테르로 세척한 후 건조하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(D2O)δ8.64(1H,s), 7.52(1H,d,J=13.10Hz), 4.61(1H,t,J=7.24Hz), 3.64(1H,m), 3.08(4H,m), 2.37(4H,m), 2.43(3H,s), 1.86(2H,m), 1.25(3H,t,J=7.26Hz), 1.10-0.95(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[실시예 99 내지 108]
실시예 98과 동일한 방법에 의하여 실시예 35 내지 44에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 10에 나타내었다.
[표 10]
[실시예 109]
3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-109)의 제조
실시예 45에서 합성한 화합물 286mg을 메탄올 3ml에 용해시킨 다음 반응용기에 넣고 아세틸클로라이드 1.5ml를 천천히 첨가하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 감압 증류하여 잔사를 얻고, 이 잔사를 에테르로 세척한 후 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ8.62(1H,s), 7.53(1H,d,J=12.87Hz), 5.57(1H,m), 5.15-4.95(3H,m), 3.63(1H,m), 3.09(4H,m), 2.55-2.35(6H,m), 2.44(3H,s), 1.10-0.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=498
[실시예 110 내지 119]
실시예 109과 동일한 방법에 의하여 실시예 46 내지 55에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 11에 나타내었다.
[표 11]
[실시예 120]
3-[2-(벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-120)의 제조
실시예 56에서 합성한 화합물 456mg을 메탄올 5ml에 용해시킨 다음 반응용기에 넣고 여기에 아세틸클로라이드 2.5ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 감압 증류하여 잔사를 얻고, 이 잔사를 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ8.62(1H,s), 7.53(1H,d,J=13.44Hz), 7.25(5H,m), 4.62(1H,m), 3.75(2H,m), 3.67(1H,m), 3.11(4H,m), 2.40(4H,m), 2.42(3H,s), 1.10-0.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=548
[실시예 121 내지 130]
실시예 120과 동일한 방법에 의하여 실시예 57 내지 66에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 12에 나타내었다.
[표 12]
[실시예 131]
7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염화수소산염(Ⅰ-131)의 합성
환류 장치를 한 플라스크에 60% NaH 92g(0.23몰)과 헥사메틸인산아미드 410ml 그리고 디메틸카보네이트 0.6ml 를 넣은 뒤 가열 환류하였다. 여기에 제조예 4에서 얻은 화합물 0.07몰을 디메틸카보네이트 90ml에 용해시켜 천천히 가하고, 다 가한 뒤 1시간 더 가열 환류하였다. 반응이 끝난 뒤 0℃로 냉각하고, 15% 아세트산 수용액 1ℓ를 조심스럽게 가하였다. 물과 에틸 아세테이트를 넣고 층분리한 뒤 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고 물로 다시 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압농축한 후 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ:8.65(1H,s), 7.87(1H,dd,J=11.95,1.80Hz), 4.21(2H,s), 3.88(1H,s), 3.71(3H,s), 3.46(2H,m), 3.17(2H,m), 1.52(9H,s), 1.44(6H,d), 1.25(2H,m), 1.10(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=534
[실시예 132 내지 141]
실시예 131과 동일한 방법에 의하여 제조예 5 내지 12, 2 및 3에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 13에 나타내었다.
[표 13]
[실시예 142]
7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (Ⅰ-142)의 합성
플라스크에 60% NaH 0.25몰과 헥사메틸인산아미드 43ml 그리고 메틸아이오다이드 300ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 제조예 7에서 얻은 화합물 0.04몰을 테트라히드로푸란 400ml에 녹여 1시간동안 가하였다. 다 가한 뒤 1시간 더 교반하고 반응이 끝나면 에틸아세테이트 1ℓ와 찬물 500ml의 혼합액에 붓고 층분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하고 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ:8.66(1H,s), 7.86(1H,dd,J=11.96,1.82Hz), 3.88(1H,s), 3.70(3H,s), 3.54(4H,m), 3.27(4H,m), 1.53(9H,s), 1.48(6H,s), 1.42(6H,d), 1.25(2H,m), 1.11(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=562
[실시예 143 내지 152]
실시예 142과 동일한 방법에 의하여 제조예 5 내지 12, 2 및 3에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 14에 나타내었다.
[표 14]
[실시예 153]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오오-3-[2-플루오로-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-153)의 합성
플라스크에 60% NaH 4g(0.1몰)과 디메틸포름아미드 270ml를 넣고 0℃로 냉각하였다. 페닐트리플루오로아세테이트 13.9g(0.08몰)을 가하고 상온으로 올린 다음 디메틸포름아미드 240ml에 제조예 28에서 얻은 화합물 9.3g(0.02몰)을 녹여 서서히 가하였다. 상온에서 교반하여 반응을 끝낸 뒤 에틸아세테이트와 물의 혼합액에 붓고 층분리한 다음 유기층을 0.1N 염산용액과 물로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축한 다음 재결정하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.64(1H,s), 7.88(1H,d,J=11.8,1.35Hz), 6.15(1H,d,J=49.38Hz), 3.59(4H,m), 3.98(1H,m), 3.27(4H,m), 1.41(9H,s), 1.25(2H,m), 1.15(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=562
[실시예 154 내지 156]
실시예 153과 동일한 방법에 의하여 제조예 32,33 및 37에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 15에 나타내었다.
[표 15]
[실시예 157]
7-(4-t-부톡시카보닐-3-메틸피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오오-3-[2-시클로프로필리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (Ⅰ-157)의 합성
플라스크에 60% NaH 2g(0.05몰)과 헥사메틸인산 8.6ml, 디메틸포름아미드 1ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 제조예 14에서 얻은 화합물 0.02몰을 디메틸포름아미드 230ml에 녹여 서서히 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 여기에, 1,2-디브로모메탄 35ml를 가하고 75℃에서 6시간 교반하였다. 반응이 끝난 뒤 에틸아세테이트와 얼음의 물 혼합액에 붓고 층분리하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한 다음 컬럼 관 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(D2O)δ:8.65(1H,s), 7.89(1H,d), 4.29(1H,bs), 3.92(2H,m), 3.48~3.0(5H,m), 1.60(4H,m), 1.49(9H,s), 1.31(3H,d), 1.27~1.10(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=584
[실시예 158 내지 160]
실시예 157과 동일한 방법에 의하여 제조예 16,18 및 21에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 16에 나타내었다.
[표 16]
[실시예 161 내지 164]
실시예 157과 동일한 방법에 의하여 제조예 16,18,19 및 22에서 합성한 화합물과 1,5-디브로모펜탄을 반응시켜 얻은 화합물을 표 17에 나타내었다.
[표 17]
[실시예 165]
7-(4-부톡시카보닐)피페라지닐-1-시클로프로릴-6,8-디플루오오-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (Ⅰ-165)의 합성
플라스크에 60% NaH 4g(0.1몰)과 디메틸포름아미드 270ml를 넣고 0℃로 냉각하였다. 페닐트리플루오로아세테이트 13.9g(0.08몰)을 가하고 상온으로 올린 다음 제조예 28에서 얻은 화합물 9.3g(0.002몰)을 디메틸포름아미드 240ml에 용해시켜 천천히 가하였다. 상온에서 1시간 교반 후 메틸 아이오다이드 38ml를 가하고 45℃에서 교반하였다. 반응완결 후 에틸아세테이트와 물 혼합액에 붓고 층분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축한후 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.62(1H,s), 7.87(1H,dd,J=11.75,1.77Hz), 3.89(1H,s), 3.56(4H,m), 3.25(4H,m), 1.77(3H,d,J=7.81Hz), 1.50(9H,s), 1.25(2H,m), 1.3(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=576
[실시예 166 내지 168]
실시예 165과 동일한 방법에 의하여 제조예 30,36 및 37에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 18에 나타내었다.
[표 18]
[실시예 169]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오오-3-[2-히드록시이미노-(2-트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (Ⅰ-169)의 합성
제조예 23에서 얻은 화합물 0.91몰을 아세트산 800ml에 섞고 상온에서 물 120ml에 녹인 NaNO356g(0.81몰) 용액을 45분간에 걸텨 적가하였다. 반응이 끝난 뒤 800ml의 염화나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후 염화나트륨 수용액으로 세척하고 NaHCO3용액으로 중화하고 황산나트륨으로 건조 후 농축하고 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R.CDCl3)δ:8.64(1H,s), 7.89(1H,dd,J=11.92,1.79Hz), 4.1~5.8(1H,bs), 3.88(1H,bs), 3.57(4H,m), 3.26(4H,m), 1.51(9H,s), 1.24(2H,m), 1.11(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=573
[실시예 170 내지 172]
실시예 169과 동일한 방법에 의하여 제조예 15,17 및 20에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 19에 나타내었다.
[표 19]
[실시예 173]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오오-3-[2-메톡시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 (Ⅰ-173)의 합성
실시예 169에서 얻은 화합물 38g(0.066몰)과 디메틸술페이트 0.88몰을 아세톤 100ml에 녹였다. 온도를 0℃로 낮추고 탄산 칼륨 50g을 조금씩 가한 뒤 상온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과후 농축하고 에틸아세테이트 100ml에 녹여 물로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조하고 농축한 후 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H N.M.R(CDCl3)δ:8.65(1H,s), 7.90(1H,dd,J=11.93,1.81Hz), 4.30(3H,s), 3.88(1H,bs), 3.58(4H,m), 3.25(4H,m), 1.52(9H,s), 1.25(2H,m), 1.10(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=587
[실시예 174 내지 176]
실시예 173과 동일한 방법에 의하여 실시예 170 내지 172에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 20에 나타내었다.
[표 20]
[실시예 177]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화 초산염(Ⅰ-177)의 합성
실시예 2에서 합성한 화합물 230g을 트리플루오로아세트산 1.5ml에 용해시킨 다음 반응 용기에 넣고 10분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압증류하여 잔사를 얻고 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(D2O)δ:8.67(1H,s), 7.58(1H,d,J=13.30Hz), 3.39(1H,m), 3.58-3.12(7H,m), 1.25(6H,s), 1.22(3H,d,J=7.28Hz), 1.11-0.98(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=486
[실시예 178]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디테틸-(2-트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화 초산염 (Ⅰ-178)의 합성
실시예 177과 동일한 방법으로 실시예 3에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(D2O)δ:8.67(1H,s), 7.53(1H,d,J=12.30Hz), 3.90-3.00(7H.m), 1.37(6H,d,J=7.26Hz), 1.26(6H,s), 1.05-0.90(4H,m)
Mass(FAB, m/e)=500
[실시예 179 내지 187]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 142 내지 148, 151 및 152에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 21에 나타내었다.
[표 21]
[실시예 188 내지 191]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 153 내지 156에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 22에 나타내었다.
[표 22]
[실시예 192 내지 195]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 157 내지 160에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 23에 나타내었다.
[표 23]
[실시예 196 내지 198]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 161 내지 163에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 24에 나타내었다.
[표 24]
[실시예 199 내지 202]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 165 내지 168에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 25에 나타내었다.
[표 25]
[실시예 203 내지 206]
실시예 177과 동일한 방법에 의하여 실시예 173 내지 176에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 26에 나타내었다.
[표 26]
[실시예 207]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로릴-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메틸티오카보닐)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-207)의 합성
3ml 반응용기에 제조예 39에서 얻은 화합물 100mg과 불화 칼륨-셀라이트(KF-celite) 150mg, 디메틸포름아미드 50ml을 가했다. 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드를 첨가하고 12시간 교반한 후 반응 혼합물을 메틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 감압증류하였다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 63mg을 얻었다(수율=60%).
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.60(1H,s), 7.9(1H,dd,J=13.6,1.4Hz), 3.78(1H.m), 3.66(4H,m), 3.49(4H,m), 2.40(3H,s), 1.49(9H,s), 1.46(6H,s), 1.32(2H,m), 1.18(2H,m)
Mass(FAB, m/e)=550
[실시예 208 내지 211]
실시예 207과 동일한 방법에 의하여 제조예 40 내지 43에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 27에 나타내었다.
[표 27]
[실시예 212]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디테틸-(2-메틸티오카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염 (Ⅰ-212)의 합성
실시예 207에서 수득한 화합물 70mg을 트리플루오로아세트산에 용해시킨 다음 20분동안 방치한 후 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 65mg을 얻었다(수율=95%).
1H N.M.R.(CF3COOD)δ:8.74(1H,s), 8.3(1H,dd,J=14.2,1.6Hz), 4.0(1H.m), 3.93(4H,m), 3.84(4H,m), 2.56(3H,s), 1.29(2H,m), 1.19(2H,m)
[실시예 213 내지 215]
실시예 211과 동일한 방법에 의하여 실시예 208 내지 210에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 28에 나타내었다.
[표 28]
[실시예 216]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오오-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-216)의 합성
반응용기에 제조예 44에서 합성한 화합물 120mg과 수산화칼륨 64mg 및 디메틸포름아미드 2.4ml을 가하고 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 32.0mg을 첨가하였다. 반응혼합물을 12시간 교반한 후 클로로포름 60ml로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 분리하여 감압 증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 60mg을 얻었다(수율=49%).
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.60(1H,s), 7.89(1H,dd,J=11.8,1.15Hz), 3.78(1H.m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 3.95(1H,m), 3.76(4H,m), 3.65(4H,m), 1.42(9H,s), 1.40(6H,s), 1.39(2H,m), 1.24(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=576
[실시예 217 내지 220]
실시예 216과 동일한 방법에 의하여 제조예 45 내지 48에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 29에 나타내었다.
[표 29]
[실시예 221]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-221)의 제조
반응용기에 실시예 216에서 수득한 화합물 20mg을 넣고 여기에 트리플루오로아세트산 0.5ml을 첨가하여 녹인 다음 20분동안 방치한 후 감압증류하여 트리플루오로아세트산을 제거하고 얻은 잔사를 에틸아세테이트와 에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 15mg을 얻었다(수율 : 75%).
1H N.M.R.(CF3COOD)δ:9.36(1H,s), 8.2(1H,dd,J=12.3,1.25Hz), 4.48(1H,q,J=7.29Hz), 4.20(1H,m), 4.0(4H,m), 3.75(4H,m), 1.76(2H,m), 1.5(6H,m), 1.3(5H,m)
Mass(FAB,m/e)=476
[실시예 222 내지 224]
실시예 221과 동일한 방법에 의하여 실시예 218 내지 220에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 30에 나타내었다.
[표 30]
[실시예 225]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-225)의 합성
반응용기에 제조예 50에서 수득한 화합물 100mg과 불화칼륨-셀라이트 106mg 및 디메틸포름아미드 2ml를 가했다. 이 혼합물을 교반하면서 메틸아이오다이드 260mg을 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 묽은 염산 수용액으로 세척한 다음 건조시키고 감압증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 63mg(수율 60%)을 얻었다.
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.50(1H,s), 7.88(1H,dd,J=13.1,1.15Hz), 3.68(1H.m), 3.55(4H,m), 3.50(4H,m), 2.89(2H,q,J=7.2Hz), 1.49(9H,s), 1.30(5H,m), 1.11(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=592
[실시예 226 내지 229]
실시예 225과 동일한 방법에 의하여 제조예 51 내지 54에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 31에 나타내었다.
[표 31]
[실시예 230]
1-시클로프로필-6,8-디플루오오-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-230)의 합성
반응 용기에 실시예 225에서 수득한 화합물 50mg을 넣고 여기에 트리플루오로아세트산 1ml을 첨가하여 녹인 다음 20분 동안 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 48mg을 얻었다(수율 95%).
1H N.M.R.(CH3OD)δ:8.79(1H,s), 7.89(1H,dd,J=13.0,1.1Hz), 3.75(1H.m), 3.5(4H,m), 3.45(4H,m), 3.0(2H,q,J=7.3Hz), 1.4(2H,m), 1.3(3H,t,J=7.25Hz), 1.2(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=492
[실시예 231 내지 233]
실시예 230과 동일한 방법에 의하여 실시예 227 내지 229에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 32에 나타내었다.
[표 32]
[실시예 234]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-234)의 합성
200ml 반응용기에 제조예 55에서 수득한 화합물 330mg과 불화칼륨-셀라이트 532mg 및 디메틸포름아미드 4ml을 가하고 교반하였다. 이 혼합물에 메틸아이오다이드 0.78ml를 첨가한 후 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 30ml로 희석하고 염화나트륨 수용액 10ml로 3회 세척한 다음 유기층을 감압증류하고 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 180mg을 얻었다(수율 52%).
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.8(1H,s), 7.89(1H,dd,J=12.1,1.65Hz), 3.90(1H.m), 3.58(4H,m), 3.25(4H,m), 1.49(9H,s), 1.48(6H,s), 1.30(2H,m), 1.22(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=622
[실시예 235 내지 238]
실시예 234과 동일한 방법에 의하여 제조예 56 재지 59에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 33에 나타내었다.
[표 33]
[실시예 239]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-239)의 합성
반응 용기에 실시예 234에서 수득한 화합물 100mg을 넣고 여기에 트리플루오로아세트산 2ml을 첨가하여 녹인 다음 20분 동안 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 얻은 잔사를 에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 94mg을 얻었다(수율 92%).
1H N.M.R.(D2O)δ:8.59(1H,s), 7.48(1H,d,J=12.0Hz), 3.80(1H.m), 3.40(4H,m), 3.18(4H,m), 1.20(6H,s), 1.05(2H,m), 0.96(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=522
[실시예 240 내지 242]
실시예 239과 동일한 방법에 의하여 실시예 235 내지 237에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 34에 나타내었다.
[표 34]
[실시예 243]
7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Ⅰ-243)의 합성
30ml 반응 용기에 제조예 61에서 수득한 화합물 100mg과 불화칼륨-셀라이트 193mg 및 디메틸포름아미드 3ml를 가하여 24시간 교반하였다. 이 혼합물에 메틸아이오다이드 245mg을 첨가한 후 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50ml로 희석하고 5% 묽은 염산 10ml로 2회, 물 5ml로 2회 세척한 다음 유기층을 감압증류하였다. 여기서 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60mg을 얻었다(수율 57%).
1H N.M.R.(CDCl3)δ:8.73(1H,s), 7.99(1H,dd,J=14.1,1.6Hz), 4.68(2H,q,J=8.0Hz), 3.90(1H,m), 3.48(4H,m), 3.28(4H,m), 1.49(9H,s), 1.45(6H,s), 1.35(2H,m), 1.22(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=630
[실시예 244 내지 246]
실시예 243과 동일한 방법에 의하여 제조예 62 내지 64에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 35에 나타내었다.
[표 35]
[실시예 247]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-247)의 합성
반응 용기에 실시예 243에서 수득한 화합물 50mg을 넣고 트리플루오로아세트산 1ml를 첨가하여 녹인 다음 20분 동안 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압증류로 제거하고 얻은 잔사를 에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 40mg을 얻었다(수율 78%).
1H N.M.R.(D3O)δ:8.82(1H,s), 8.11(1H,dd,J=14.1,1.35Hz), 4.95(2H,q,J=9.16Hz), 3.98(1H,m), 3.8~3.6(8H,m), 1.72(6H,s), 1.5~1.2(4H,m)
Mass(FAB,m/e)=530
[실시예 248 내지 250]
실시예 247과 동일한 방법에 의하여 실시예 244 내지 246에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 36에 나타내었다.
[표 36]
[실시예 251]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-카르복시아세틸)-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-251)의 합성
실시예 151에서 얻은 화합물 100mg을 메탄올 1ml와 테트라하이드로푸란 1.5ml에 녹인 후 여기에 4M 수산화리튬 용액 472μl를 첨가하였다. 즉시 생성된 리튬염을 원심분리기로 분리하고 에테르 3ml로 3회 세척한 후 건조시켜 표제 화합물의 리튬염 89mg(수율 90%)을 얻었다. 이어서, 이 리튬염을 트리플루오로아세트산 1.5ml에 녹이고 20분 동안 방치한 다음 감압증류로 트리플루오로아세트산을 제거하고 디에틸에테르 3ml로 2회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 85mg을 얻었다(수율 93%).
1H N.M.R.(CF3COOD)δ:9.50(1H,s), 8.31(1H,dd,J=14.3,1.6Hz), 4.00(1H,m), 3.82(4H,m), 3.63(4H,m), 1.70(6H,s), 1.50(2H,m), 1.25(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=420
[실시예 252 내지 255]
실시예 251과 동일한 방법에 의하여 실시예 142, 143, 146 및 147에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 37에 나타내었다.
[표37]
[실시예 256]
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카르복시카보닐아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 삼불화초산염(Ⅰ-256)의 합성
실시예 216에서 얻은 화합물 100mg을 메탄올 1ml와 테트라하이드로푸란 1.5ml에 녹인 후 여기에 4M 수산화리튬 용액 472μl를 첨가하였다. 즉시 생성된 백색 침전을 원심분리기로 분리한 후 이것을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 감압증류로 트리플루오로아세트산을 제거하고 에틸에테르 15ml로 2회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 85mg을 얻었다(수율 93%).
1H N.M.R.(CF3COOD)δ:9.40(1H,s), 8.30(1H,dd,J=12.5,1.2Hz), 4.21(1H,m), 4.00(4H,m), 3.8(4H,m), 1.7(2H,m), 1.60(6H,s), 1.40(2H,m)
Mass(FAB,m/e)=448
[실시예 257 내지 258]
실시예 256과 동일한 방법에 의하여 실시예 217 내지 219에서 합성한 화합물로부터 수득한 화합물을 표 38에 나타내었다.
[표38]
생물학적 실시예 1 : 시험관내(in vitro)에서의 항균력 검정
본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 사이프로플록사신(ciprofloxacin) 및 노르플록사신(norfloxacin)을 대조 약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC,μg/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ml당 107CFU를 갖는 표준 시험 균주를 5μl씩 접종하고 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 39에 나타내었다.
[표 39]
표준균주에 대한 항균력(in vitro)
*주 : (S)는 (S)-이성질체를 의미함.
*주) Bacillus cereus : 바실러스 세레우스 Staphylococcus faecalis : 스타필로코커스,훼칼리스 Eacherichia coli : 이쉐리쉬아 콜라이 Bacillus megaterium : 바1실러스 메가테리움 Acinetobacter calcoaceticus : 엑시네토박토 칼코아세티거스 Micrococcus luteus : 마이크로코커스 루테우스 Citrobacter freundii : 시트로박터 프레운디 Klebsiella pneumoniae : 클렙씨엘라 뉴모니애 Staphylococcus aureus : 스타필로코커스 오레우스 Enterobacter aerogenes : 엔테로박터 에어로게네스 Staphylococcus epidermidis : 스타필로코커스 에피더미디스 Enterobacter cloacae : 엔테로박터 클로아쎄 Morganella morganii : 모르가넬라 모르가니 Shigella flexneri : 쉬겔라 플렉스네리 Salmonella typhimurium : 살로넬라 티피머리움 Proteus vulgaris : 프로테우스 불가리스 Pseudomonas aeruginosa : 슈도모나스 애루기노사 Shigella sonnei : 쉬겔라 손네이 Salmonella typhimurium : 살모넬라 티피머리움 Proteus mirabilis : 프로테우스 미라빌리스 Serratia marcescens : 세라티아 마르세스센스 Providencia rettgeri : 프로비덴시아 레트게리
[생물학적 실시예 2] : 생체내(in vivo)에서의 항균력 검정
중량 약 20g의 숫컷 생쥐(ICR mouse) 7마리를 시험군으로 하여 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)을 생쥐 1마리당 3×107세포로 10% 뮤신(mucin)과 함께 복강내 투여하여 전신 감염을 유발시킨 다음, 1시간, 5시간 경과한 후 본 발명에 따른 시험 화합물을 여러가지 용량으로 피하주사 및 경구투여하여 5일간 사육 관찰했을 때 50%의 생존율을 보이는 시험 화합물의 용량(ED50,mg/kg/dose)을 구하고 대조 화합물인 사이프로플록사신과 비교한 결과를 표 40에 나타내었다.
[표40]
생쥐의 생체내에서의 항균력
[생물학적 실시예 3] : 급성 경구 독성시험
본 발명의 화합물 Ⅰ-68 및 Ⅰ-71의 급성 경구독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 체중 1kg당 10ml의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구투여 후치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50,mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 41에 나타내었다.
[표41]
급성 경구독성
Claims (6)
- 하기 일반식(Ⅰ) 표시되는 신규의 퀴놀론계 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염.상기 식에서,의 4 내지 7원의 시클로아민기를 나타내며(이때, n은 0,1,2 또는 3이고, R은 C1~C4알킬 ; 히드록시 ; C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노 ; 또는 C1~C4알킬 또는 C1~C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이다) ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, C1~C4알킬, C3~C4알케닐 또는 벤질기이거나, R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C7시클로알킬기를 형성하거나 옥심 또는 C1~C4알킬옥심이 될 수 있으며, R3은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, C1~C4알킬, C3~C4알케닐, 벤질, 니트로 또는 시아노기를 나타내거나 하기 일반식의 카르보닐 잔기를 나타낸다.(식중, R4는 히드록시, 하나이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬카르복실, C1~C4알콕시카르복실 또는 C1~C4알킬티오카르복실기를 나타낸다)
- 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, Cl, C1~C3알킬, C3알케닐 또는 벤질기이거나, R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3또는 C6시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, A는 치환되지 않거나 1내지 3의 치환기 R(이때 R은 메틸, 에틸, 히드록시, 아미노, C1~C4알킬아미노기 또는 C1~C4알킬아미노메틸기이다)로 치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐기이고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, F, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질기이거나 R1및 R2는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로프로필기 또는 시클로헥실기를 형성하며 ; R3는 R4로 치환된 카르보닐 잔기(이때, R4는 히드록시, 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있는 C1~C2알킬기, C1~C2알콕시기, C1~C2알킬티오, (C1~C2알킬)카르복실기, (C1~C2알콕시)카르복실기, (C1~C2알킬)티오카르복실길를 나타낸다)임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로 구성되는 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 :1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-에틸아미노피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라지닐)-3-[2-메틸-트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3,5-디에틸피페라지닐)-3-[2-트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(디에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-6,8-디플루오로-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-(2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페리지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(메틸아미노)피페리디지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-에틸-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-에틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-알릴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리니디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,3-[2-벤질-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-이하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메톡시카보닐아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-피페라지닐-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-메틸피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-플루오로-2-(트리풀로오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-3-[2-플루오로-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-플루오로-2-(트리풀루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-플루오로-2-(트리풀루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라지닐)-3-[2-시클로프로필리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-시클로프로필리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-시클로프로필리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3[2-시클로프로필리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-시클로헥실리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-시클로헥실리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-3-[2-시클로헥실리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-시클로헥실리덴-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-3-[2-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-하이드록시이미노)-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(4-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸피페라지닐)-3-[2-하이드록시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-t-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-하이드록시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메톡시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-3-[2-메톡시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메톡시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2-메톡시이미노-2-(트리플루오로아세토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡티오카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡티오카보닐)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡티오카보닐)아세틸]-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡티오카보닐)아세틸]-7-[3-N-(에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡티오카보닐)아세틸]-7-[3-N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸옥살레이토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-7-[3-(N-에틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(에틸티오옥살레이토)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-7-(3-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-(3-아미노메틸피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(펜타플루오로에틸카보닐)아세틸]-7-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-7-[3-(메틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(2',2',2'-트리플루오로에틸옥살레이토)아세틸]-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-카복시아세틸)-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카복시아세틸)-7-(3,5-디메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카복시아세틸)-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(N-메틸아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-카복시아세틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,7-[3-(아미노메틸)피롤리디닐]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(메톡시카보닐)아세틸]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카복시카보닐)아세틸]-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린,1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카복시카보닐)아세틸]-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 및1-시클로프로필-6,8-디플루오로-3-[2,2-디메틸-2-(카복시카보닐)아세틸]-7-[3-(에틸아미노)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린.
- 제 1 항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 혀용되는 염이 염화수소산염 또는 삼불화초산염임을 특징으로 하는 화합물.
- (1) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, (2) 상기 수득된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하며, (3) 상기 수득된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식 R1-W(여기서, W는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물 및 일반식 R2-W의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 포함하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.상기 식에서, R,R1,R2,R3,R4및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, L 및 W는 통상의 이탈기이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019920022998A KR960004823B1 (ko) | 1992-05-16 | 1992-12-01 | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅰ) |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR92-8352 | 1992-05-16 | ||
| KR920008352 | 1992-05-16 | ||
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ID=67347429
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| KR1019920022998A KR960004823B1 (ko) | 1992-05-16 | 1992-12-01 | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅰ) |
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1992
- 1992-12-01 KR KR1019920022998A patent/KR960004823B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR930023358A (ko) | 1993-12-18 |
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