KR970011155B1 - 6-비할로겐 치환된 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

6-비할로겐 치환된 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

6-비할로겐 치환된 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 퀴놀론 고리의 5번 위치에 메틸기를 도입하고 6번 위치에 비할로겐 치환기를 도입함으로써, 특히 그람 양성균, 염기성균 및 퀴놀론 내성균들에 대하여 탁월한 항균력을 나타내는 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕식산(G.Y.Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-65(1962)이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제가 개발되었다. 옥솔리닉산(oxolinic acid), 로속사신(rosoxacin), 피페미딕산(pipemidic acid)과 같은 초기의 항균제(Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977)들은 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균의 항균제로서 사용되어 왔다.
최근에 6번 위치에 불소를 도입시킨 노르플록사신(Norfloxacin : H. Koga, et al., J. Med.Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발됨에 따라 종래의 퀴놀론계 항균제에 비하여 그람 음성균, 그람 양성균 및 혐기성균에 대해 월등히 향상된 항균력을 가지는 플루오로 퀴놀론계 항균제의 시점이 되었다. 그후, 6-플루오로 퀴놀론계 항균제에 대한 효과는 플루메퀸(Flumequine)을 통해 입증되었고, 계속적인 연구를 통해 보다 항균력이 증강된 시프로플록사신(Ciprofloxacin : R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin : K. Sata, et al., Autimicrob. Agents Chemother, 22, 548(1982))등이 개발되어 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.
그후, 꾸준한 연구가 계속되어 로메플록사신(Lomefloxacin)을 비롯하여 CI-934, PD-117558, PD-117596, 플레록사신(N. X. Chin, et al., Antimicrob, Agents Chomother, 29, 675(1986))등이 다양한 퀴놀린 카르복실산 유도체들이 개발되었다.
이와 같이 기존에 개발된 항균제들은, 퀴놀론계 화합물이 항균력을 갖기 위한 최적의 형태는 6번 위치에 불소를 갖는 것이라는 가정하에 6번 위치는 불소원자로 고정시키고 다른 위치를 변화시킨 유도체들이다.그러나, 6번 위치에 불소가 치환된 기존의 항균제들은 그람 음성균에 대한 항균력은 상당히 우수하지만, 그람양성균이나 혐기성균에 대해서는 항균력이 비교적 약할 뿐만 아니라 몇몇 균들은 여전히 이들 항균제에 대해 퀴놀론 내성을 나타낸다는 단점이 있다. 현재까지 6번 위치에 치환된 불소원자의 역할에 대한 정확한 이해가 규명되지 않은 상태이며, 한편으론, 6번 위치에 불소원자가 없는 퀴놀론계 화합물들이 좋은 항균력을 갖는다는 보고(Benoit Ledoussal, et al., J. Med, Chem., 35, pl98-200(1992))도 있었으마, 여전히 종래의 단점을 크게 보완해 주지는 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 종래에 알려진 퀴놀론계 항균제들의 취약점을 보완할 수 있는 화합물에 대하여 연구를 계속하던 중, 5번 위치에 메틸기를, 8번 위치에 불소원자를 고정시킨 다음 6번 위치에는 불소원자와의 화학적 성질이 상이한 다양한 치환기들을 도입한 결과, 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 활성을 나타내는 새로운 타입의 퀴놀론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.즉, 본 발명의 목적은 항균제로서 유용한 하기 구조식(1)로 표시되는 신규 5-메틸-6-비할로겐 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제공하는데 있다.
상기식에서, A는 하기 구조의 4-7원의 시클로아민;
(여기서, R은 C1-C4알킬; 히드록시; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이며; n은 0, 1, 2 또는 3이다)를 나타내며; R1은 수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알케닐, C1-C4알킬티오, 카복실, C1-C4알킬카복실, C1-C4알콕시카복실, C1-C4알킬티오카복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고 ; R2는 수소원자, 할로겐원자(바람직하게는 불소원자), C1-C4알킬, C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타낸다.
상기식에서 7번 치환기 A가 1개의 치환기를 갖는 시클로아민인 구조식(I)의 화합물은 경우에 따라서 (R)- 또는 (S)- 이성질체이거나 그 혼합물일 수 있고, 2이상의 치환기를 갖는 시클로아민기인 경우에는 시스 또는 트란스 이성질체이거나 그 혼합물이 될 수 있다.
치환기 A의 바람직한 형태는 5 내지 6원의 시클로아민기로서, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나, C1-C4알킬기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 아미노메틸기 및 C1-C4알킬아미노메틸기로 구성된 군에서 1 또는 2의 치환기 R을 갖는 것들이며, 가장 바람직하게는 피페리지닐, 3-메틸피페라지닐, 3-아미노메틸피롤리디닐, 3-아미노피롤리디닐 등이다. 치환된 R1의 바람직한 예는 수소원자, 니트로기, 아미노기 또는 시아노기이며, R2의 바람직한 예는 불소 또는 염소원자이다.
또한, 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 약제학적 허용가능한 무독성염, 수화물 및 용매화합물 등과 같이 본 발명의 분야에서 통상적인 조작에 의하여 얻어지는 변형물들도 본 발명의 범위에 포함된다.구조식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조익산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응도식 A의 방법에 따라 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산촉매 하에서 가수분해시켜 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅲ)을 하기 구조식 식Ⅳ의 화합물과 불활성 용매중에서 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
반응도식 A
상기식에서, R, R1, R2및 n은 전술한 바와 동일한 의미이며; X1은 불소, 염소와 같은 할로겐 원자이다.상기 반응도식에서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 출발 화합물(Ⅱ)을 산 촉매하에서 가열하여 가수분해하면 얻을 수 있다. 이때 사용되는 산촉매는 염산, 초산, 황산, 트리메틸요오드실란 및 알루미늄클로라이드와 같은 무기산, 유기산 등을 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 초산과 1 내지 5N 염산 수용액의 혼합물을 사용하여 10 내지 100℃의 온도 범위에서 가열 교반하는 것이 좋다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식(Ⅲ)화합물과 구조식(Ⅳ) 화합물을 불활성 용매중에서 10 내지 180℃의 온도로 10분 내지 24시간 동안 혼합 교반함으로써 제조할 수 있다. 이때, 경우에 따라서는 구조식Ⅳ 화합물을 산과의 염의 형태로 반응시킬 수도 있는데, 이 경우 적합하게 사용되는 산은 염산, 황산, 인산, 초산 또는 포름산 등이다.
본 발명에서 사용되는 불활성용매로는 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 1, 2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 물 등을 사용할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 산수용체의 존재하에서 원료 화합물(Ⅳ)을 화합물(Ⅲ)에 대하여 동량 또는 과량 사용하여 수행하는데, 이때 사용 가능한 산수용체의 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디아자비시클로운데센(DBU)등이 있다.상기 반응에 사용되는 출발 화합물(Ⅳ)의 특히 질소, 산소와 같은 헤테로 원자를 2개 이상 포함한 경우에는 필요하다면 보호시킨 형태로 반응시키거나, 보호기를 도입하지 않은 상태에서 먼저 화합물(Ⅲ)과 반응시킨 후에 보호기를 도입할 수 있다.
이러한 목적으로 사용될 수 있는 적당한 보호기로는 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이며 어떠한 것이어도 무방하여, 펩티드, 아미노당, 헥산 또는 β-락탐계 화합물의 기술분야에서 아미노기의 보호기로 통상 사용되는 기가 사용된다. 이러한 보호기의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐, 트리틸, 트리메틸실릴, 디페닐 포스피닐, 테트라히드로피라닐기 등이 있다.
반응이 끝난 후 아미노 보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한, 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염과 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드나 아세트산 나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 물이나, 화합물에 따라 에탄올, 디옥산, 에틸렌글리콜, 디메틸에테르벤젠, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다.
또한, 보호기가 p-톨루엔술포닐, 벤질, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, β, β, β-트리클로로에톡시카르보닐, β-요오도에톡시카르보닐기 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매 내에서 백금, 팔라듐, 라디니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 또한, 경우에 따라서는 하기 반응도식 B의 방법에 따라 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 불활성 용매 중에서 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅵ)를 산촉매 하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R, R1, R2, X1및 n은 전술한 바와 동일한 의미이다.
상기 반응도식 B에서 구조식(Ⅳ)의 화합물은 출발물질(Ⅱ)에 대하여 화합물(Ⅳ)을 동량 내지 약간 과량으로 사용하여 수행하며, 이때 반응조건은 전술한 반응도식 A 에서와 동일하고, 화합물(Ⅵ)로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계의 반응조건도 또한 같다.
한편, 본 발명의 화합물중 6번 위치에 아미노기를 갖는 화합물은 니트로기를 갖는 화합물을 전술한 반응도식에 따라 제조하는 과정에서 니트로기를 환원함으로써 제조될 수 있는데, 반응도식 B의 과정을 따르는 경우에는 치환체(Ⅳ)를 도입하고 니트로기를 환원한 다음 가수분해 반응을 수행하는 것이 좋다.
이하, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 화합물(Ⅱ)의 제조방법에 대하여 6-위치가 니트로기로 치환된 화합물의 제조방법을 중심으로 예시적으로 설명하겠으나, 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되지는 않으며, 다른 치환기를 갖는 본 발명의 화합물들도 하기에 설명되는 방법과 유사하게 또는 각 치환기의 특성에 따라 이를 응용하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 분야에서 통상적으로 잘 알려진 반응에 따라 간단히 제조될 수 있는 화합물들도 당연히 본 발명의 범위에 포함됨이 명백하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 하기에 표시한 일련의 반응경로를 통하여 제조할 수 있다.
상기식에서, R2및 X1은 전술한 바와 동일한 의미이고, 약어 "DMS"는 디메틸설페이트이며, "Ac"는 아세틸기이고, "Bu"는 부틸기, "Et"는 에틸기를 나타낸다.
즉, 화합물(1)을 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 만든 다음 브롬화 제일구리와 다시 반응시켜 화합물(2)을 합성하고, 이것을 마그네슘과 반응시켜 그리냐드시약을 만들고 디메틸설페이트를 첨가하면 화합물(3)이 합성된다. 프리델크라프트 반응에 의하여 화합물(4)가 합성하고 할로포름반응으로 아실기를 카복실기로 전환하여 화합물(5)를 합성한 다음, 계속하여 n-부틸리튬과 헥사클로로아세톤으로 처리하여 화합물(6)을 얻고, 이를 진한 질산화 진한 황산 혼합액으로 니트로화시켜 화합물(7)을 얻은 다음, 이후, 퀴놀론계 항생제의 합성과정에서 통상사용되는 방법에 따라 반응을 계속하면 화합물(8), (9), (10)을 거쳐 최종적으로 수소화나트륨으로 환화반응시키면 출발물질(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.
이상에서 언급한 본 발명에 따른 화합물들은 여러 가지 그람-양성 및 그람-음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균활성을 나타낸다. 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제(예컨대, 오플로사신, 노르플로사신 등)과 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타낸다. 특히 그람 양성균에 대해서는 기존약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.더욱이 본 발명에 따른 화합물은 종래의 퀴놀론계 항균제와는 달리 6-번 위치에 불소가 치환되지 않은 독특한 구조로 되어 있기 때문에, 퀴놀론 내성균에 대해서도 매우 우수한 항균활성을 나타낼 뿐 아니라 물과 유기용매에 대한 용해도가 매우 높다는 장점이 있어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료 목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 구조식(Ⅰ) 화합물들의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제 등과 구성시킨 약학제 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 공지된 약제용담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공되는 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
4-브로모-2-클로로-1-플로오로벤젠
교반기가 설치된 100ml 플라스크에 3-클로로-4-플루오로아닐린 30g(0.21몰)과, 48% 브롬화수소산63ml(2.5몰)를 넣고 0℃로 냉각하였다. 아질산나트륨 14.2g(1당량)을 물 26ml에 녹여 10℃ 이하로 유지하면서 강하게 교반하면서 가하였다. 다른 1L 플라스크에 33.2g의 브롬화제일구리를 48% 브롬화수소산 17ml(0.6몰)에 넣고 가열환류하였다. 여기에 위에서 만든 디아조늄 용액을 15분에 걸쳐 가하였다.
이때 N2gas가 발생하므로 조심스럽게 가하여야 한다. 30분간 더 가열환류한 다음 상온으로 냉각하였다.에틸에테르 30ml를 붓고 분액깔떼기로 옮겨 충분리하였다. 물층을 계속하여 에틸에테르 20ml로 3회 추출하여 모았다. 1N HCl로 유기층을 씻어 물층에 더 이상 추출되는 것이 없을 때까지 하였다. 무수마그네슘술페이트로 건조후 농축하고 감압증류(62℃/2.9torr)하여 정제하여 표제화합물 21.1g(수율 : 49%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 7.56(1H, dd, J=6.48, 2.43Hz), 7.35(1H, m),
7.03(1H, t, j=9.18Hz).
MASS(m/e, FAB) :
[제조예 2]
2-클로로-1-플루오로-4-메틸-벤젠
100ml 두 개의 가지 잘린 플라스크에 환류장치를 하였다. 잘게 썰은 마그네슘조각 0.64g(0.026몰)을 넣은 뒤 감압하에서 불꽃으로 건조하였다. 상온으로 냉각한 다음 질소가스를 채웠다. 건조한 에틸에테르 10ml를 주사기로 넣고 출발물질 1g(0.48밀리몰)을 넣었다. 10분 뒤 반응하기 시작하여 환류되었다. 나머지 제조예 1에서 합성한 화합물 4g을 주사기로 조금씩 가하여 환류상태를 유지하면서 반응시켰다. 모두 가한 뒤 출발물질을 담았던 플라스크의 기벽을 에틸에테르 3ml로 씻어 반응용기에 가하였다. 10분 뒤 기름중탄으로 1시간 동안 가열환류하였다. 얼음중탕으로 냉각시킨 뒤 디메틸술페이트 6.8ml를 에틸에테르 3ml에 묽혀 서서히 가하였다. 이때 발열이 되며 고체막이 형성됨을 관찰하였다. 모두 가하고 실온에서 2일간 방치하였다. 얼음중탕으로 다시 냉각시키고 1NHCl를 조금씩 넣어 고체가 완전히 없어질 때까지 교반하였다. 분액 깔떼기에 옮겨 충분리한 뒤 유기층을 물 5ml로 3회 씻어 주었다. 유기층을 농축하고 잔액을 8ml 에탄올에 나트륨 금속 0.5g을 녹여 만든 용액에 조심스럽게 가하고 30분간 가열환류하였다. 냉각 후 에틸에테르 30ml로 묽히고 물 5ml로 4회 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조후 농축하고 158 내지 160℃에서 증류하고 정제하여 표제화합물 2.4g(수율 : 69.3%)을 얻었다.
NMR(CD3OD) : 7.18(1H, d, J=6.3Hz), 7.0(2H, m), 2.21(3H, s), MASS(m/e, FAB) : 144
[제조예 3]
1-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄
온도계 및 환류장치가 설치된 플라스크에 제조예 2에서 합성한 화합물 2.35g(0.016몰)과 AlCl34.77g(2.2당량)을 넣고 35 내지 40℃로 가온한 후 45℃가 넘지않도록 주의 하면서 아세틸클로라이드 1.5ml(1.3당량)를 조금씩 가하였다. 모두 가한 후 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 100ml 삼각플라스크에 옮겼다. CH2Cl230ml를 넣고 0℃에서 물 50ml를 조심스럽게 넣었다. 잘 교반하여 고체덩어리가 없어지도록 한 다음 분액깔떼기로 옮기고 충분리하였다. 물층을 CH2Cl210ml로 3회 추출하고 유기층을 소금물 용액과 포화 NaHCO3그리고 물로 연속하여 씻어주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조하여 고체상의 표제화합물 2.89%(수율 : 97%)을 얻었다.
NMR(CD3OD) : 7.66(1H, d, J=9.79Hz), 7.36(1H, d, J=6.75Hz), 2.54(3H, s), 2.41(3H, s).
MASS(m/e, FAB) : 187
[제조예 4]
4-클로로-3-플루오로-6-메틸-벤조산
2L 플라스크에 수산화나트륨 221g을 물 860ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. Br256ml를 조금씩 가하였다. 이때 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 다른 5L 플라스크에 제조예 3에서 합성한 화합물 69g(0.37몰)을 1.4L 디옥산과 690ml의 물에 섞고 냉각하였다. 여기에 위에서 만든 NaOBr 용액을 3℃유지하면서 20분간에 걸쳐 가하였다. 모두 가한 뒤 같은 온도에서 30분 교반하였다. Na2SO34.6g을 418ml의 물에 녹여 가하고 상온에서 30분 교반하였다. 감압으로 반응물을 1/3 부피로 농축하였다. 물을 넣어 묽히고 에틸에테르로 씻어 주었다. 상온에서 진한 염산용액으로 산성화시켰다. 이때 흰색고체가 석출되었다. 고체를 여과하여 모으고 물층을 에틸에테르로 추출하였다. 에테르층과 고체를 합하여 에테르로 묽힌 다음 소금물 용액과 물로 각각 씻어주고 무수마그네슘설페이트로 건조 후 농축하였다.
감압으로 30℃ 중탕에서 건조하여 표제화합물 67g(수율 : 96%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 7.20(1H, d, J=9.99Hz), 7.46(1H, d, J=5.94Hz), 2.55(3H, s).
MASS(m/e, FAB) : 189
[제조예 5]
2,4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-벤조산
1L 둥근 플라스크를 감압하에 불꽃 건조시켰다. 상온으로 냉각 후 건조한 THF 225ml 와 n-BuLi, 1.6M 129ml를 넣고 -78℃로 냉각하였다. 다른 건조한 250ml 플라스크에 제조예 4에서 합성한 화합물 15g(0.079몰)을 넣고 공기 제거후 N2가스를 채운 다음 건조한 THF 100ml를 넣고 녹였다. 이것을 1L 반응용기에 긴 비늘을 이용하여 20분간에 걸쳐 옮겨 넣었다. -78℃에서 1시간 20분간 더 교반하였다. 정제된 헥사클로로아세톤 30.3ml을 7분간에 걸쳐 가하였다. 모두 가하고 17시간 교반하였다. 이때 온도는 천천히 상온으로 올라오도록 중탕을 방치하였다. 반응물에 물을 조금씩 넣어 반응을 멈추고 분액 깔떼기로 옮겨 충분리하였다. 물층을 에틸에테르로 추출하여 모으고 소금물 용액으로 씻어준 뒤 무수마그네슘술페이트로 건조 후 농축하여 표제화합물 17.19g(수율 : 98%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 7.20(1H, d), 2.38(3H, s)
MASS(m/e, FAB) :223
[제조예 6]
2,4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-5-니트로-벤조산
플라스크에 제조예 5에서 합성한 화합물 15g(0.067몰)과 클로로포름 10ml를 넣어 교반하였다. 이때 출발물질이 다 녹지 않았다. 0℃로 냉각하고 여기에 진한황산 3.2ml와 진한질산(92%)7.1ml의 혼합액을 30분간에 걸쳐 가하였다. 중탕을 제거하고 상온에서 1시간 교반하였다. 에틸에테르를 넣어 충분리하고 유기층을 물로 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조한 뒤 농축하여 표제화합물 16.82g(수율 : 93%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 3.60(2H, q), 2.33(3H, s), 1.28(3H, t)
MASS(m/e,FAB) : 268
[제조예 7]
3-(2,4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-5-니트로페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸에테르
50ml 플라스크에 제조예 6에서 합성한 화합물 8.96밀리몰과 SOCl22ml 그리고 에틸렌디클로라이드 2.6ml를 넣고 3시간 동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각 후 감압으로 농축하여 얻은 2,4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-5-니트로벤조일 클로라이드를 다음 반응에 바로 사용하였다. 100ml 세 개의 가지 달린 플라스크를 잘 건조하고 첨가 장치를 한 다음 말로릭모노에틸에스터 4.74g과 건조한 THF 70ml를 넣고 -30℃로 냉각하였다. 첨가장치를 이용해 n-BuLi, 1.6M 40ml를 1시간 동안 가하였다. 모두 가한 뒤 30분 동안 -5℃로 올리면서 교반하였다. 반응물을 다시 -50℃로 냉각하고 위에서 만든 화합물 2.3g(9밀리몰)을 THF 17ml에 녹여 첨가장치를 이용하여 30분간 가하였다. 서서히 -10℃로 올리면서 계속 교반하였다. 반응물에 1N HCl을 조금씩 넣어 pH=1이 되게 하였다. 분액 깔떼기로 옮겨 충분리 후 물층을 에틸에테르로 추출하여 모았다. 유기층을 다시 포화 NaHCO3용액을 씻어주고 소금물 용액과 물로 연속해서 씻어 준 다음 무수마그네슘술페이트로 건조하고 농축하였다. 표제화합물을 칼럼크로마토그라피로 정제하여 1.3g(수율 : 43%)얻었다.
NMR(CDCl3) :
Keto form : 4.21(2H, q), 3.90(2H, s), 2.23(3H, s), 1.27(3H, t)
Enol form : 12.36(1H, bs), 5.20(1H, s), 4.31(2H, q), 2.32(3H, s), 1.35(3H, t)
MASS(m/e, FAB) : 338
[제조예 8]
3-시클로프로필아민-2-(2, 4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-5-니트로-벤조일)-아크릴산 에틸에스터
플라스크에 제조예 7에서 합성한 화합물 1.33g(3.9밀리몰)과 무수초산 0.89ml 그리고 트리에틸오르토포메이트 0.87g을 넣고 기름중탕 160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 120℃로 온도를 낮춘 뒤 감압증류하여 끊는점이 낮은 물질들은 제거하였다. 다시 0℃로 냉각하고 0.5ml의 에탄올을 넣어 용해하였다. 시클로프로필아민 0.47ml를 1ml의 에탄올에 섞어 반응물에 조금씩 넣었다. 모두 가한 뒤 상온에서 12시간 교반하였다. 감압으로 농축하여 표제화합물 1.43g(수율 : 91%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) :
E, Z Form 혼합물 : 11.201(H, bs), 8.35(1H, s), 8.30(1H, s), 4.0(4H, m),
3.05(2H, m), 2.13(6H, s), 1.05(6H, t), 1.98-1.70(8H, m)
MASS(m/e, FAB) : 405
[제조예 9]
7-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린산 에틸에스터
50ml 둥근 플라스크에 제조예 8에서 합성한 화합물 1.58g(3.9×10-3몰)을 THF 15ml에 녹여 넣고 0℃로 냉각하였다. NaH(60%) 0.19g을 조금씩 넣은 뒤 중탕을 제거하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 묽히고 물로 씻어주었다. 1N HCl 용액, 소금물 용액 그리고 다시 물로 차례로 씻어 준 다음 무수 마그네슘술페이트로 건조하고 농축하였다. 표제화합물을 컬럼크로마토그라피로 정제하여 430mg(수율 : 30%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.53(1H, s), 4.40(2H, q), 3.98(1H, m),
2.78(3H, s), 1.40(3H, t), 1.30-1.05(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 369
[실시예 1]
7-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린산-3-카복실산
제조예 9에서 합성한 화합물 430mg(1.2밀리몰)을 초산 2ml에 넣고 기름 중탕으로 85℃로 데웠다. 3NHCl 용액을 1시간 동안 가하면서 반응물의 온도가 105 내지 110℃ 유지되도록 하여 교반하였다. 이때 고체가 점차 생성되었다. 같은 온도에서 1시간 더 가열교반하였다. 상온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하였다.
물층을 클로로포름으로 추출하여 고체와 합친 다음 물로 세척하고 무수마그네슘술페이트로 건조한 뒤 농축하여 표제화합물 400mg(수율 : 98%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 14.3(1H, bs), 8.90(1H, s), 4.10(1H, m), 2.83(3H, s), 1.40-1.12(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 341
[실시예 2]
7-[3-(N-t-부톡시카르보닐(아미노메틸-피롤리디-1-일)-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린산-3-카복실산
10ml플라스크에 실시예 1에서 합성한 화합물 100mg(0.29밀리몰)과 3-(N-t-부톡시카보닐)-아미노-메틸피롤리딘 235mg을 피리딘 1.5ml에 녹여 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 1N HCl로 씻어 주었다. 포화 NaHCO3와 소금물용액, 물로 차례로 씻어준 뒤 무수마그네슘술페이트로 건조 후 농축하였다. 회수용 HPLC로 정제하여 표제화합물 80mg(수율 : 54%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 14.50(1H, bs), 8.76(1H, s), 4.68(1H, bs), 4.0(1H, m), 3.6-3.1(6H, m), 2.71(3H, s), 2.47(1H, m), 2.07(1H, m), 1.80(1H, m), 1.43(9H, s), 1.23-1.01(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 505
[실시예 3]
7-[3-(N-t-부톡시카보닐)-아미노-피롤리디-1-일]-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1, 4-디히드로-퀴놀린산-3-카복실산
10ml 플라스크에 실시예 1에서 합성한 화합물 50mg(1.47×10-4몰)과 3-(S)-아미노-피롤리딘 50.6mg 그리고 피리딘 0.7ml를 넣고 1시간 140℃에서 교반하였다. 감압으로 피리딘을 제거한 뒤 클로로포름 0.5ml와 트리에틸아민 0.3g을 넣은 뒤 디-t-부틸디카보네이트 10mg을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 클로로포름으로 묽힌 뒤 1N NCl 용액으로 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조 후 농축하였다.
회수용 HPLC로 분리정제하여 표제화합물 7.4mg(수율 : 10%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 8.45(1H, s), 4.65(1H, bs), 4.27(1H, m), 3.83(1H, m), 3.7-3.10(5H, m), 2.60(3H, s), 2.19(1H, m), 1.80(1H, m), 1.40(9H, s), 1.20-0.90(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 491
[실시예 4 내지 5]
실시예 1에서 얻은 화합물을 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 구조식(IX)의 화합물을 합성하였다.
[실시예 6]
7-(3-아미노메틸-피롤리디-1-일)-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린산-3-카복실산 염산염
실시예 2에서 합성한 화합물 30mg을 메탄올 1ml에 용해하여 0℃로 냉각후 아세틸클로라이드를 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축한 뒤 다시 소량의 메탄올에 녹여서 에틸에테르에 떨어뜨려 정제하여 고체상의 표제화합물 13mg(수율 : 49%)을 얻었다.
NMR(CD3OD) : 8.62(1H, s), 3.95(1H, bs), 3.52-2.89(7H, m), 2.48(3H, s), 2.45(1H, m), 2.08(1H, m), 2.65(1H, m), 1.10-0.96(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 405
[실시예 7 내지 9]
실시예 3 내지 5에서 얻은 화합물을 실시예 6에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 하기 구조식(Ⅹ)의 화합물을 합성하였다.
[실시예 10]
6-아미노-7-[3-(N-t-부톡시카보닐)-아미노메틸-피롤리디-1-일]-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산
50ml 플라스크에 실시예 2에서 합성한 화합물 35mg과 에탄올 3ml 그리고 활성화시킨 Raney-Ni을 과량 수소하에서 2시간 교반하였다. 거름종이로 여과하고 농축한 뒤 회수용 PHLC로 정제하여 표제화합물 28mg(수율 : 82%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) : 15.5(1H, bs), 8.70(1H, s), 4.7(1H, bs), 4.0(1H, m), 3.4-3.0(6H, m), 2.76(3H, s), 2.68(1H, m), 2.19(1H, m), 1.75(1H, m), 2.45(9H, s), 2.26-1.10(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 491
[실시예 11 내지 13]
실시예 3 내지 5에서 얻은 화합물 실시예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 구조식(1)의 화합물을 합성하였다.
[실시예 14]
6-아미노-7-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산 염산염
10ml 플라스크에 실시예 10에서 합성한 화합물 28mg을 메탄올에 녹여 0℃로 냉각한 다음 아세틸클로라이드를 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축후 다시 소량의 에탄올에 녹인 뒤 에틸에테르에 떨어뜨려 고체화시켰다. 여과후 건조하여 표제화합물 18mg(수율 : 74%)을 얻었다.
NMR(CD3OD) : 8.87(1H, s), 4.25(1H, bs), 3.6-3.13(6H, m), 2.83(3H, s), 2.80(1H, m), 2.40(1H, m), 1.93(1H, m), 1.30-1.10(4H, m)
MASS(m/e, FAB) : 391
[실시예 15 내지 17]
실시예 11 내지 13에서 얻은 화합물을 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜서 하기 구조식(XII)의 화합물을 합성하였다.
[생물학적 실시예 1]
시험관내(in vitro) 항균력 검정
본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플로사신(Ofloxacin)을 대조약제로 하여 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, ㎍/ml)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ml 당 107CFU를 갖는 표준 시험균주를 5㎕씩 접종하여 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.
[생물학적 실시예 2]
급성 경구 독성시험
본 발명에 따른 화합물(화합물 14 및 15) 급성 경구독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 체중 1Kg 당 10ml의 투약양으로 경구 투여한다. 경구투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50, mg/kg)을 계산하고, 그 결과는 표 2에 나타내었다.

Claims (16)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규 5-메틸-6-비할로겐 치환 퀴놀린 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성 염.
    상기식에서, A는 하기 구조의 4-7원의 시클로아민;
    (여기서, R은 C1-C4알킬; 히드록시; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이며; n은 0, 1, 2 또는 3이다)를 나타내며; R1은 수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5알케닐, C1-C4알킬티오, 카복실, C1-C4알킬카복실, C1-C|4알콕시카복실, C1-C4알킬티오카복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고; R2은 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 치환기 A가 치환되지 않거나, C1-C4알킬기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 아미노메틸기 및 C1-C4알킬아미노메틸기로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2의 치환기 R을 갖는 피페라지닐 그룹 또는 피롤리디닐 그룹이고, R1은 수소원자, 니트로기, 아미노기 또는 시아노기이며, R2는 불소원자 또는 염소 원자임을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 치환기A는 t-부톡시카보닐기로 보호되거나 보호되지 않은 피페라지닐, 3-메틸피페라지닐, 3-아미노메틸피롤리디닐 또는 3-아미노피롤리디닐기이고, R1은 니트로기 또는 아미노기이며, R2는 불소원자임을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물의 약제학적 허용가능한 무독성 염이 그의 염산 또는 산불화초산 부가염임을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산촉매 하에서 가수분해시켜 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅲ)을 하기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 불활성용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R은 C1-C4알킬; 히드록시; C1-C4알킬 또는 C|1-C4알콕시카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 마니노기; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이며; R1은 수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5알케닐, C1-C4알킬티오, 카복실, C1-C4알킬카복실, C1-C4알콕시카복실, C1-C4알킬티오카복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고; R2는 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타내며, n은 0, 1. 2 또는 3이고, X1은 불소 또는 염소와 같은 할로겐원자이다.
  6. 제5항에 있어서, 산촉매가 염산, 초산, 황산, 트리메틸요오드실란 및 알루미늄 클로라이드 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 가수분해 반응도가 10 내지 100℃임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 불활성 용매가 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1, 2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘 및 물중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)을 10 내지 180℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)을 산수용체의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 산수용체가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 디아자비시클로운데센 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅳ)과 불화성 용매중에서 반응시켜 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화합물(Ⅵ)을 산촉매하에서 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R은 C1-C4알킬; 히드록시; C1-C4알킬 또는 C|1-C4알콕시카르보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노메틸기이며; R1은 수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5알케닐, C1-C4알킬티오, 카복실, C1-C4알킬카복실, C1-C4알콕시카복실, C1-C4알킬티오카복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고; R2는 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타내며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, X1은 불소 또는 염소와 같은 할로겐원자이다.
  13. 제12항에 있어서, 산촉매가 염산, 초산, 황산, 트리메틸요오드실란 및 알루미늄클로라이드 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 가수분해 반응온도가 10 내지 100℃임을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, 불활성 용매가 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘 및 물중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제12항에 있어서, 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅳ)을 10 내지 180℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
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