KR100494880B1 - 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 종래의 방법은 문헌(Synthesis, 290∼292 (1993) 및 Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, 4098∼4102 (1986))에 기술되어 있으며, 이를 보다 구체적으로 설명하면 하기 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 문헌에는 상기 화학식 8의 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일클로라이드와 상기 화학식 4의 마그네슘 말로네이트착체로부터 화학식 9의 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세테이트를 얻은 후 상기 화학식 6의 4-메틸-1-피페라진으로부터 상기 화학식 1의 화합물을 85%의 수율로 얻을수 있다고 기재되어 있다.
그러나 이와 같은 제조방법은 상기 화학식 9의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조시 반응의 위치선택성이 부족하여 2-치환 벤조일아세테이트의 화합물이 부산물로 생성되며 이를 제거하기 위하여 복잡한 장치와 많은 양의 용매를 필요로 하는 실리카겔을 이용한 칼럼크로마토그래피를 사용하여야 한다는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 보다 간편하고 수득율이 높은 새로운 제조방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화합물의 제조방법을 상세히 설명하면 하기 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에서, 상기 화학식 2의 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산과 염화제 겸 용매로 사용되는 염화티오닐로부터 20~150℃, 바람직하게는 60~80℃에서 2~20시간, 바람직하게는 4~6시간 반응시켜 상기 화학식 3의 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일클로라이드를 얻은 후, 이를 상기 화학식 4의 마그네슘 말로네이트착체와 염기성 용액하에 -10~100℃, 바람직하게는 20~30℃에서 2~50시간 바람직하게는 24~28시간 반응시킨 후 유기용매중에서 재결정하여 순도 높은 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 쉽게 제조할 수 있다.
한편 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 얻은 후 이를 분리하지 않고 바로 상기 화학식 4의 마그네슘 말로네이트를 적가하여 목적화합물인 상기 화학식 1의 화합물을 얻을 수도 있다.
상기 반응에서 사용되는 염기성 용액은 피리딘을 용매 겸 염기로 사용하거나 트리에틸아민, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 극성용매에 용해시킨 것이 바람직하다. 이때 사용되는 극성용매로서는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올 또는 에탄올 등이 바람직하다.
상기 반응식 2에서, 상기 화학식 2의 화합물은 신규의 화합물로서 하기 반응식 3과 같이 하기 화학식 5의 테트라플루오로벤조산과 하기 화학식 6의 4-메틸-피페라진을 극성용매 중에서 반응온도 20~200℃, 바람직하게는 80~120℃에서 2~50시간, 바람직하게는 24~28시간 반응시켜 높은 수율로 간단히 제조할 수 있다.
상기와 같이 본 발명의 방법으로 제조된 상기 화학식 1의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트는 항균제로 유용한 약제인 하기 화학식 7의 (-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(레보플록사신; Levofloxacin)의 제조시 중간체로 사용할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산의 제조
194.1g(1mole)의 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산, 150.3g(1.5mole)의 4-메틸-1-피페라진 및 118.7g(1.5mole)의 피리딘을 500ml의 디메틸술폭시드에 녹인 용액을 100℃까지 가열하여 24시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결되면 200ml의 50% 초산수용액을 가하여 결정화하고 여과 후 물로 세척 및 건조하여 미황색의 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산 233.1g(85%)을 얻었다.
융점: 244∼246℃ (dec.)
IR: υmax(cm-1) : 3,435, 1,626, 1,561, 1,450
H1 NMR (D2O, 300MHz)(ppm):
2.95 (3H, s, =NCH3), 3.08∼3.39 (2H, m, 피페라진 H),
3.42∼3.62 (2H, m, 피페라진 H)
실시예 2: 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일클로라이드의 제조
274.2g(1mole)의 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조산을 297.5g(2.5mole)의 염화티오닐에 혼탁시킨 용액을 70℃까지 가열하여 5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결되면 감압증류로 염화티오닐을 제거하여 미황색의 결정인 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일클로라이드 286.8g (98%)을 얻었다.
융점: 86∼88℃ (dec.)
IR: υmax(cm-1) : 3,427, 1,614, 1,531, 1,470
H1 NMR (CDCl3, 300MHz)(ppm) :
2.74 (3H, s, =NCH3), 3.28∼3.49 (2H, m, 피페라진 H),
3.72∼3.92 (2H, m, 피페라진 H)
실시예 3: 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조
357.4g(2.1mole)의 디에틸말로네이트 칼륨염, 238.1g(2.5mole)의 마그네슘클로라이드와 222.6g(2.2mole)의 트리에틸아민을 5,000ml의 아세토니트릴에 혼탁시킨 용액을 10℃까지 냉각하여 2시간 교반하고, 여기에 212.6g(1mole)의 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일클로라이드를 서서히 적가한 다음 상온에서 24시간 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결되면 감압증류하여 아세토니트릴을 제거하고 1,500ml의 톨루엔 및 1,500ml의 2N-염산수용액을 주입하여 맹렬히 교반 후 2N-수산화나트륨수용액으로 중화한 다음 유기층을 분리한다. 이 반응혼합액을 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 헵탄으로 결정화하여 미황색의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트 320.2g(93%)을 얻었다.
융점: 60∼61℃ (dec.)
IR: υmax(cm-1) : 1,746, 1,673, 1,620
H1 NMR (CDCl3, 300MHz)(ppm) :
1.27 및 1.33 (3H, m, -OCH2
CH
3), 2.34 (3H, s, =NCH3),
2.49∼2.57 (4H, m, 피페라진 H), 3.32∼3.44 (4H, m, 피페라진 H),
[3.91(d), 5.78(s), 12.64(s)] (2H, -CH2-),
4.22 및 4.26 (2H, 각각 q, -OCH
2CH3), 7.29∼7.36 (1H, 방향성 H)
본 발명의 제조방법으로 상기 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트를 높은 수율로 제조할 수 있고, 이 목적화합물은 항균제로 유용한 약제인 레보플록사신의 제조시 중간체로 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 염기성 용액하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:상기에서 염기성 용액은 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올 또는 에탄올의 극성용매에 용해시킨 것이다.
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- 삭제
- 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물과 염화제로부터 반응시켜 얻어짐을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 반응시켜 얻어짐을 특징으로 하는 제조방법.
- 하기 화학식 2의 화합물.
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