JP3987171B2 - 安息香酸の合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、芳香環上にアルコキシ又はヒドロキシ置換基を有する芳香族カルボン酸及びニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
特に、芳香環上にアルコキシ又はヒドロキシ置換基を有する安息香酸又はベンゾニトリルは、農業用及び医薬用化学物質の製造をはじめとする種々の商業的用途に用いられている。種々の製造経路、例えば米国特許第５，５３０，０２８号に記載されているようなジアゾ化反応を用いたアミノ置換安息香酸又はエステルのアルコキシ又はヒドロキシ置換安息香酸又はエステルへの転化、あるいは、オーストラリア特許公開ＡＵ−Ａ−１２４９６／８３に記載されているようなグリニャール反応条件を用いた６−クロロ−２−メトキシトルエンの３−メトキシ−２−メチル安息香酸への転化が知られているが、より低いコスト及びより高い純度でこれらの種類の酸及びニトリルを提供することに対する継続した必要性がある。本発明は、所望の安息香酸及びベンゾニトリルを製造する種々の有利な製造経路を提供する。
【０００３】
本発明は、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド（alkali aroxide）、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
【化９】
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、ニッケルを含む触媒の存在下で、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと反応させて式（ＩＩＩ）の芳香族シアノ化合物を形成する；
【化１０】
（上式中、
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００４】
また、本発明は、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケルを含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族シアノ化合物を形成し；そして
【化１１】
（ｉｉ）式（ＩＩｂ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を調製する；
【化１２】
（上式中、
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００５】
本発明は、更に、強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合物を調製し；
【化１３】
所望の場合には、エーテル開裂試薬（ether cleavage reagent）を用いて、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に更に転化する；
【化１４】
（上式中、
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は更に、第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
【化１５】
所望の場合には、第２段階において、強酸又は強塩基を用いて式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に加水分解する；
【化１６】
（上式中、
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
方法を提供することを包含する。
【０００７】
上記に記載した本発明の種々の態様の全てにおいて、好ましい方法は、Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるものである。
【０００８】
より好ましい方法は、Ｘがそれぞれクロロであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるものである。
【０００９】
より好ましい方法は、Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメチルであるものである。
【００１０】
本明細書において用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル及びｎ−ヘキシルを意味する。
【００１１】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを意味する。
【００１２】
「アリール」という用語は、芳香族環系、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味する。
【００１３】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に結合したアリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどを意味する。
【００１４】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式基を意味する。ヘテロアリール環、及びヘテロアリールアルキルなどの他の基のヘテロアリール部分は、典型的には、１以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含む５又は６員の芳香族環であり、１以上の他の芳香族、ヘテロ芳香族又はヘテロ環式環、例えばベンゼン環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル及びキノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に結合したヘテロアリール基、例えば、フルフリル、テニル、ニコチニルなどを意味する。
【００１６】
「アルカリ」という用語は、リチウム、カリウム又はナトリウム原子を意味する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いるモノアルコキシル化又はモノアロキシル化（monoaroxylation）反応は、触媒の存在下又は非存在下で行なうことができる。触媒を用いる場合には、好適なものは銅を含むものであり、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）又は元素銅が挙げられる。銅（Ｉ）シアニドが好ましい触媒である。銅を含む触媒は、粉末又はキャリア上に付着させた銅のような多くの形態のものであってよく、その中で粉末が特に好ましい。触媒を用いる場合には、使用割合は、式（Ｉ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を基準として０．１〜１００モル％である。好ましい使用割合は０．５〜２５モル％である。より好ましい使用割合は１〜１０モル％である。
【００１８】
銅触媒を支持するのに用いることのできる多くの好適なキャリアがあり、シリカ、炭素、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いる好適なアルカリアルコキシド試薬としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、好適なアルカリアロキシド試薬としてはナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、およびリチウムフェノキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に好適なアルカリアリールアルコキシド試薬としては、ナトリウムベンズオキサイドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、好適なアルカリヘテロアリールアルコキシドとしては、カリウムフェノキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド及びアルカリヘテロアリールアルコキシドは、通常、ハロゲンで置換された芳香族化合物を基準として１００〜２００モル％の量で用いる。
【００２０】
本発明方法によって、式（Ｉ）の化合物の芳香環上の単一のハロ基を、アルコキシ、アロキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシ基で選択的に置換することができる。例として、本発明は、１−アルキル−２，６−ジハロベンゼンを、８０％を超える選択率で、１−アルキル−６−（アルコキシ又はアロキシ又はアリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシ）−２−ハロベンゼンに、モノアルコキシル化、モノアロキシ化、モノアリールアルコキシル化又はモノヘテロアリールアルコキシル化することができる。好ましい条件を用いると、選択率は８５％を超える。より好ましい条件を用いると、選択率は９０％を超える。当業者に公知なように、より高い選択率は、通常、より低い転化率で得られる。例えば、２，６−ジクロロトルエンをメトキシドと反応させた場合には、６−クロロ−２−メトキシトルエンへの選択率は、７０％の転化率で９９％を超える。転化率を９３％に上昇させると、選択率は約９５％に減少する。
【００２１】
単一のハロ基の置換の反応速度は、好適な溶媒又は溶媒の混合物を用いると上昇する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、及びメタノール及びエタノールのような好適なアルコールが好ましい溶媒であり、ＤＭＳＯ及びＮＭＰがより好ましい。反応は、通常、６５〜１６０℃、好ましくは９０℃より高い温度で行なう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いるシアン化反応は、典型的には、ニッケルを含む触媒の存在下で行なう。かかる触媒としては、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、及びトリス（トリフェニルホスフィン）ニッケルが挙げられるが、これらに限定されない。商業的に入手できるこれらの触媒の混合物を用いることもできる。触媒は、通常、ハロゲンで置換された芳香族化合物の量を基準として１〜１０モル％の量で用いる。
【００２３】
好適なシアン化試薬としては、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド、リチウムシアニド、アセトンシアノヒドリンのようなシアノヒドリン、銅（Ｉ）シアニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、シアン化試薬は、ハロゲンで置換された芳香族化合物を基準として１００〜２００％モル当量の量で用いる。
【００２４】
シアン化反応のために好適な溶媒がしばしば用いられる。メタノール及びエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トルエン及び他の芳香族溶媒を用いることができる。適当な溶媒の混合物を用いることもできる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ及びＡＣＮである。シアン化反応は、２０〜２２０℃、好ましくは３０〜１８０℃、より好ましくは４０〜１４０℃の温度で行なう。シアン化反応によって、概して５０％を超える収率が得られる。好ましい条件を用いると、７５％を超える収率が得られる。より好ましい条件を用いると、出発材料を基準として９０重量％を超える収率が認められる。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の芳香族シアノ化合物の式（ＩＶａ）の酸への加水分解、又は式（ＩＶｂ）の芳香族シアノ化合物の式（Ｖ）の酸への加水分解は、当業者に公知の条件を用いて行なうことができる。反応は、通常、強酸又は強塩基の存在下で行なう。好適な酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸のような強鉱酸が挙げられ、硫酸が好ましい。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。加水分解反応は、雰囲気温度〜１８０℃の温度で行なうことができる。
【００２６】
エーテル開裂反応は、当業者に公知の反応を用いて行なうことができる。例えば、この反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸のようなブレンステッド酸と共に、３フッ化硼素エーテル錯化合物のようなルイス酸と共に、ナトリウムメトキシド、ピリジン又はメチルアミンのような塩基と共に、或いはピリジンヒドロクロリドのような強酸／弱塩基塩と共に加熱して、式（ＩＶｂ）のヒドロキシ置換化合物を形成することによって行なう。適当な反応温度は、雰囲気温度〜２００℃を超える温度であってよい。同様の方法で、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化させることができる。
本発明は以下の態様を包含する：
１）以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
【化９】
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、ニッケルを含む触媒の存在下で、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと反応させて式（ＩＩＩ）の芳香族シアノ化合物を形成する；
【化１０】
（上式中、
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
２）以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケルを含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族シアノ化合物を形成し；そして
【化１１】
（ｉｉ）式（ＩＩｂ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を調製する；
【化１２】
（上式中、
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
３）強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合物を調製し；
【化１３】
所望の場合には、エーテル開裂試薬を用いて、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に更に転化する；
【化１４】
（上式中、
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）工程を更に含む上記１）又は２）に記載の方法。
４）第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
【化１５】
所望の場合には、第２段階において、強酸又は強塩基を用いて式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に加水分解する；
【化１６】
（上式中、
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）
工程を更に含む上記１）又は２）に記載の方法。
５）Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモであり；Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである、上記１）又は２）に記載の方法。
６）Ｘがそれぞれクロロであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記５）に記載の方法。
７）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記６）に記載の方法。
８）場合によって用いる銅を含む触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）又は元素銅である上記１）又は２）に記載の方法。
９）触媒が銅（Ｉ）シアニドである上記８）に記載の方法。
１０）銅を含む触媒の量が０．１〜１００モル％である上記８）に記載の方法。
１１）工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記１）に記載の方法。
１２）溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又はエタノールである上記１１）に記載の方法。
１３）溶媒がジメチルスルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記１２）に記載の方法。
１４）工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記２）に記載の方法。
１５）溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又はエタノールである上記１４）に記載の方法。
１６）溶媒がジメチルスルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記１５）に記載の方法。
１７）ニッケルを含む触媒が、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ニッケルである上記１）又は２）に記載の方法。
１８）ニッケルを含む触媒の量が１〜１０モル％である上記１７）に記載の方法。
１９）工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記１）に記載の方法。
２０）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエンである上記１９）に記載の方法。
２１）溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記２０）に記載の方法。
２２）工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記２）に記載の方法。
２３）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエンである上記２２）に記載の方法。
２４）溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記２３）に記載の方法。
２５）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、 水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記３）に記載の方法。
２６）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記２５）に記載の方法。
２７）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記２６）に記載の方法。
２８）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記４）に記載の方法。
２９）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記２８）に記載の方法。
３０）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記２９）に記載の方法。
【００２７】
以下の実施例及び実験手順は、実施者へのガイダンスとして与えるものであり、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
実施例１：２，６−ジクロロトルエン（ＤＣＴ）の６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）へのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた５００ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５０ｇ（０．３１モル）、９５％カリウムメトキシド３０ｇ（０．４１モル）及び１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２５ｇを入れた。混合物を１００℃で２時間、次に１２０℃で１８時間攪拌した。次に、ジメチルスルフェート（１０ｇ、０．０８モル）を加え、得られた混合物を更に１２０℃で５時間攪拌した。この時間が過ぎたら、混合物を雰囲気温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（３×６５ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せて分析すると、４０ｇのＭＣＴが生成したことが示された。収率８２％。
【００２９】
実施例２：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．００ｇ（１２．４ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 １．３０ｇ（２４．１ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１０ｇ（１．２ミリモル）及びＤＭＦ １０．０ｇを入れた。混合物を１２０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって、１７時間後にＭＣＴの収率は８８．６％であり、１０．０％のＤＣＴが残留したことが示された。１９時間後にＭＣＴの収率は９２．８％に上昇し、１．４％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３０】
実施例３：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．００ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７ミリモル）及びＤＭＦ ５．０ｇを入れた。混合物を１５０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、１７時間後にＭＣＴの収率は６４．８％であり、２８．１％のＤＣＴが残留したことが示された。２６時間後にＭＣＴの収率は７６．０％に上昇し、１６．３％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３１】
実施例４：ＤＭＳＯ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．００ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７ミリモル）及びＤＭＳＯ ５．０ｇを入れた。混合物を１４０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、６時間後にＭＣＴの収率は８２．８％であり、１２．４％のＤＣＴが残留したことが示された。１２時間後にＭＣＴの収率は８６．１％に上昇し、７．２％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３２】
実施例５：メタノール中のＣｕＢｒを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度計、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．００ｇ（１２．４ミリモル）、２５％ＮａＯＣＨ3 溶液５．００ｇ（メタノール中、２３．１ミリモル）、ＣｕＢｒ ０．２５ｇ（１．７ミリモル）及びエチルアセテート０．４４ｇを入れた。混合物を還流状態に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、５時間後にＭＣＴの収率は７．３％であり、９２．１％のＤＣＴが残留したことが示された。２４時間後にＭＣＴの収率は２５．２％に上昇し、６５．２％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３３】
実施例６：ＭＣＴを２−シアノ−６−メトキシトルエンへ転化させるためのシアン化反応
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ニッケル（ＩＩ）ブロミド（０．２２ｇ、１．０ミリモル）、亜鉛粉末（０．２０ｇ、３．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０ミリモル）及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。混合物を５０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、６−クロロ−２−メトキシトルエン（４．７０ｇ、３０．０ミリモル）を加え、温度を６０℃に上昇させた。次に、混合物を更に３０分攪拌した。次に、カリウムシアニド（２．６５ｇ、４０．７ミリモル）を、１０等分にして５時間かけて徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、反応混合物の組成は、２−シアノ−６−メトキシトルエン７１．５％、６−クロロ−２−メトキシトルエン２２．８％、２−メトキシトルエン４．１％及び２，２’−ジメチル−３，３’−ジメトキシビフェニル０．５％であったことが示された。消費された出発材料を基準としたシアン化収率は９２．６％であった。
【００３４】
実施例７：６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）の２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）へのシアン化
手順１（ＣＣＷ０９−１８）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．８２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）、６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ、１０．０ｇ、６３．８ミリモル）、１−メチルー２−ピロリジノン（ＮＭＰ）１５．０ｇ及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、温度を７０℃に上昇させ、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、２−シアノトルエン（ＣＴ）３．４５％、ＭＣＴ５．９１％、２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）９０．３０％であったことが示された。
【００３５】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００３６】
【表１】
【００３７】
手順２（ＣＣＷ０９−５０）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミリモル）及びＮＭＰ ６．３ｇ（６３．５ミリモル）を含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分攪拌した。次に、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、温度を７０℃に上昇させ、得られた混合物を更に１６時間攪拌した。ＧＣ分析（ＨＰ−３５、１５ｍカラム）によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、ＣＴ １．２８％、ＭＣＴ ３．３７％、ＣＭＴ ９２．６０％、２，６−ジメトキシトルエン（ＤＭＴ）２．１３％であったことが示された。
【００３８】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００３９】
【表２】
【００４０】
手順３（ＣＣＷ０９−５２）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミリモル）及びＮＭＰ ７．３ｇ（７３．６ミリモル）を含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分攪拌した。次に、温度を７０℃に上昇させ、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃で更に２４時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、ＣＴ １．２８％、ＭＣＴ ３．３７％、ＣＭＴ ９２．６０％、２，６−ジメトキシトルエン（ＤＭＴ）２．１３％であったことが示された。
【００４１】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００４２】
【表３】
【００４３】
実施例８：２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）の３−メトキシ−２−メチル安息香酸（ＭＭＢＡ）への加水分解
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌの三つ口フラスコに、２−シアノ−６−メトキシトルエン１．２ｇ（８．２ミリモル）、４５％水酸化カリウム水溶液２．０ｇ（１６．１ミリモル）及びエチレングリコール１５ｇを入れた。混合物を還流に加熱し、５時間攪拌した。得られた混合物を雰囲気温度に冷却し、水３０ｍｌで希釈し、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出した。水性層を、３７％塩酸で、ｐＨが２以下になるまで酸性化した後、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせた。塩化メチレンを除去すると、ＭＭＢＡ １．２ｇが得られた。収率８９％。
【００４４】
実施例９：３−メトキシ−２−メチル安息香酸を３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸に転化するための手順
２０ｍｌの圧力管に、３−メトキシ−２−メチル安息香酸０．５０ｇ（３．０ミリモル）及び４８％臭化水素酸１．５２ｇ（９．０ミリモル、３．０当量）を入れた。管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネチックスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次に、雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固状態にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ及びＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が得られたことが示された。
【００４５】
実施例１０：２−シアノ−６−メトキシトルエンを２−シアノ−６−ヒドロキシトルエンに転化するための手順
２０ｍｌの圧力管に、２−シアノ−６−メトキシトルエン０．５０ｇ（３．４ミリモル）及び４８％臭化水素酸１．７３ｇ（１０．２ミリモル、３．０当量）を入れた。管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネチックスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次に、雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固状態にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ及びＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な２−シアノ−６−ヒドロキシトルエンが得られたことが示された。
【００４６】
本発明における変更及び修正は、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行なうことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例７の手順１における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
【図２】実施例７の手順２における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
【図３】実施例７の手順３における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
本発明は、芳香環上にアルコキシ又はヒドロキシ置換基を有する芳香族カルボン酸及びニトリルを製造する方法に関する。
【０００２】
特に、芳香環上にアルコキシ又はヒドロキシ置換基を有する安息香酸又はベンゾニトリルは、農業用及び医薬用化学物質の製造をはじめとする種々の商業的用途に用いられている。種々の製造経路、例えば米国特許第５，５３０，０２８号に記載されているようなジアゾ化反応を用いたアミノ置換安息香酸又はエステルのアルコキシ又はヒドロキシ置換安息香酸又はエステルへの転化、あるいは、オーストラリア特許公開ＡＵ−Ａ−１２４９６／８３に記載されているようなグリニャール反応条件を用いた６−クロロ−２−メトキシトルエンの３−メトキシ−２−メチル安息香酸への転化が知られているが、より低いコスト及びより高い純度でこれらの種類の酸及びニトリルを提供することに対する継続した必要性がある。本発明は、所望の安息香酸及びベンゾニトリルを製造する種々の有利な製造経路を提供する。
【０００３】
本発明は、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド（alkali aroxide）、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
【化９】
【化１０】
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００４】
また、本発明は、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケルを含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族シアノ化合物を形成し；そして
【化１１】
【化１２】
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００５】
本発明は、更に、強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合物を調製し；
【化１３】
【化１４】
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は更に、第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
【化１５】
【化１６】
Ｒは、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は、独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ1は、ＣＨＲ2Ｒ3、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；又は独立して（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）
方法を提供することを包含する。
【０００７】
上記に記載した本発明の種々の態様の全てにおいて、好ましい方法は、Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3、アリール又はアリール（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるものである。
【０００８】
より好ましい方法は、Ｘがそれぞれクロロであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ1がＣＨＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルであるものである。
【０００９】
より好ましい方法は、Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子又はメチルであるものである。
【００１０】
本明細書において用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル及びｎ−ヘキシルを意味する。
【００１１】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを意味する。
【００１２】
「アリール」という用語は、芳香族環系、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味する。
【００１３】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に結合したアリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどを意味する。
【００１４】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式基を意味する。ヘテロアリール環、及びヘテロアリールアルキルなどの他の基のヘテロアリール部分は、典型的には、１以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を含む５又は６員の芳香族環であり、１以上の他の芳香族、ヘテロ芳香族又はヘテロ環式環、例えばベンゼン環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル及びキノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に結合したヘテロアリール基、例えば、フルフリル、テニル、ニコチニルなどを意味する。
【００１６】
「アルカリ」という用語は、リチウム、カリウム又はナトリウム原子を意味する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いるモノアルコキシル化又はモノアロキシル化（monoaroxylation）反応は、触媒の存在下又は非存在下で行なうことができる。触媒を用いる場合には、好適なものは銅を含むものであり、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）又は元素銅が挙げられる。銅（Ｉ）シアニドが好ましい触媒である。銅を含む触媒は、粉末又はキャリア上に付着させた銅のような多くの形態のものであってよく、その中で粉末が特に好ましい。触媒を用いる場合には、使用割合は、式（Ｉ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を基準として０．１〜１００モル％である。好ましい使用割合は０．５〜２５モル％である。より好ましい使用割合は１〜１０モル％である。
【００１８】
銅触媒を支持するのに用いることのできる多くの好適なキャリアがあり、シリカ、炭素、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いる好適なアルカリアルコキシド試薬としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、好適なアルカリアロキシド試薬としてはナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、およびリチウムフェノキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に好適なアルカリアリールアルコキシド試薬としては、ナトリウムベンズオキサイドなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、好適なアルカリヘテロアリールアルコキシドとしては、カリウムフェノキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド及びアルカリヘテロアリールアルコキシドは、通常、ハロゲンで置換された芳香族化合物を基準として１００〜２００モル％の量で用いる。
【００２０】
本発明方法によって、式（Ｉ）の化合物の芳香環上の単一のハロ基を、アルコキシ、アロキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシ基で選択的に置換することができる。例として、本発明は、１−アルキル−２，６−ジハロベンゼンを、８０％を超える選択率で、１−アルキル−６−（アルコキシ又はアロキシ又はアリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシ）−２−ハロベンゼンに、モノアルコキシル化、モノアロキシ化、モノアリールアルコキシル化又はモノヘテロアリールアルコキシル化することができる。好ましい条件を用いると、選択率は８５％を超える。より好ましい条件を用いると、選択率は９０％を超える。当業者に公知なように、より高い選択率は、通常、より低い転化率で得られる。例えば、２，６−ジクロロトルエンをメトキシドと反応させた場合には、６−クロロ−２−メトキシトルエンへの選択率は、７０％の転化率で９９％を超える。転化率を９３％に上昇させると、選択率は約９５％に減少する。
【００２１】
単一のハロ基の置換の反応速度は、好適な溶媒又は溶媒の混合物を用いると上昇する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、及びメタノール及びエタノールのような好適なアルコールが好ましい溶媒であり、ＤＭＳＯ及びＮＭＰがより好ましい。反応は、通常、６５〜１６０℃、好ましくは９０℃より高い温度で行なう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩｂ）の化合物に転化させるか又は式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転化させるのに用いるシアン化反応は、典型的には、ニッケルを含む触媒の存在下で行なう。かかる触媒としては、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、及びトリス（トリフェニルホスフィン）ニッケルが挙げられるが、これらに限定されない。商業的に入手できるこれらの触媒の混合物を用いることもできる。触媒は、通常、ハロゲンで置換された芳香族化合物の量を基準として１〜１０モル％の量で用いる。
【００２３】
好適なシアン化試薬としては、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド、リチウムシアニド、アセトンシアノヒドリンのようなシアノヒドリン、銅（Ｉ）シアニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、シアン化試薬は、ハロゲンで置換された芳香族化合物を基準として１００〜２００％モル当量の量で用いる。
【００２４】
シアン化反応のために好適な溶媒がしばしば用いられる。メタノール及びエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トルエン及び他の芳香族溶媒を用いることができる。適当な溶媒の混合物を用いることもできる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ及びＡＣＮである。シアン化反応は、２０〜２２０℃、好ましくは３０〜１８０℃、より好ましくは４０〜１４０℃の温度で行なう。シアン化反応によって、概して５０％を超える収率が得られる。好ましい条件を用いると、７５％を超える収率が得られる。より好ましい条件を用いると、出発材料を基準として９０重量％を超える収率が認められる。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の芳香族シアノ化合物の式（ＩＶａ）の酸への加水分解、又は式（ＩＶｂ）の芳香族シアノ化合物の式（Ｖ）の酸への加水分解は、当業者に公知の条件を用いて行なうことができる。反応は、通常、強酸又は強塩基の存在下で行なう。好適な酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸のような強鉱酸が挙げられ、硫酸が好ましい。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。加水分解反応は、雰囲気温度〜１８０℃の温度で行なうことができる。
【００２６】
エーテル開裂反応は、当業者に公知の反応を用いて行なうことができる。例えば、この反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸のようなブレンステッド酸と共に、３フッ化硼素エーテル錯化合物のようなルイス酸と共に、ナトリウムメトキシド、ピリジン又はメチルアミンのような塩基と共に、或いはピリジンヒドロクロリドのような強酸／弱塩基塩と共に加熱して、式（ＩＶｂ）のヒドロキシ置換化合物を形成することによって行なう。適当な反応温度は、雰囲気温度〜２００℃を超える温度であってよい。同様の方法で、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化させることができる。
本発明は以下の態様を包含する：
１）以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
【化９】
【化１０】
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
２）以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケルを含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族シアノ化合物を形成し；そして
【化１１】
【化１２】
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。
３）強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合物を調製し；
【化１３】
【化１４】
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）工程を更に含む上記１）又は２）に記載の方法。
４）第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
【化１５】
【化１６】
Ｒは、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は、独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ １ は、ＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル；又は独立して（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル及び（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキル、又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルである）
工程を更に含む上記１）又は２）に記載の方法。
５）Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモであり；Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり；Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである、上記１）又は２）に記載の方法。
６）Ｘがそれぞれクロロであり、Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記５）に記載の方法。
７）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記６）に記載の方法。
８）場合によって用いる銅を含む触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）又は元素銅である上記１）又は２）に記載の方法。
９）触媒が銅（Ｉ）シアニドである上記８）に記載の方法。
１０）銅を含む触媒の量が０．１〜１００モル％である上記８）に記載の方法。
１１）工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記１）に記載の方法。
１２）溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又はエタノールである上記１１）に記載の方法。
１３）溶媒がジメチルスルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記１２）に記載の方法。
１４）工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記２）に記載の方法。
１５）溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルフェート、エチルアセテート、メタノール又はエタノールである上記１４）に記載の方法。
１６）溶媒がジメチルスルホキシド又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記１５）に記載の方法。
１７）ニッケルを含む触媒が、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ニッケルである上記１）又は２）に記載の方法。
１８）ニッケルを含む触媒の量が１〜１０モル％である上記１７）に記載の方法。
１９）工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記１）に記載の方法。
２０）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエンである上記１９）に記載の方法。
２１）溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記２０）に記載の方法。
２２）工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む上記２）に記載の方法。
２３）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン又はトルエンである上記２２）に記載の方法。
２４）溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は１−メチル−２−ピロリジノンである上記２３）に記載の方法。
２５）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、 水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記３）に記載の方法。
２６）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記２５）に記載の方法。
２７）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記２６）に記載の方法。
２８）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ 、アリール又はアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルであり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記４）に記載の方法。
２９）Ｒが水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、Ｒ １ がＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それぞれ独立して、水素原子又は（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキルである上記２８）に記載の方法。
３０）Ｒがメチル又はエチルであり、Ｒ ２ が水素原子であり、Ｒ ３ が水素原子又はメチルである上記２９）に記載の方法。
【００２７】
以下の実施例及び実験手順は、実施者へのガイダンスとして与えるものであり、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
実施例１：２，６−ジクロロトルエン（ＤＣＴ）の６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）へのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた５００ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５０ｇ（０．３１モル）、９５％カリウムメトキシド３０ｇ（０．４１モル）及び１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２５ｇを入れた。混合物を１００℃で２時間、次に１２０℃で１８時間攪拌した。次に、ジメチルスルフェート（１０ｇ、０．０８モル）を加え、得られた混合物を更に１２０℃で５時間攪拌した。この時間が過ぎたら、混合物を雰囲気温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（３×６５ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を併せて分析すると、４０ｇのＭＣＴが生成したことが示された。収率８２％。
【００２９】
実施例２：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．００ｇ（１２．４ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 １．３０ｇ（２４．１ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１０ｇ（１．２ミリモル）及びＤＭＦ １０．０ｇを入れた。混合物を１２０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって、１７時間後にＭＣＴの収率は８８．６％であり、１０．０％のＤＣＴが残留したことが示された。１９時間後にＭＣＴの収率は９２．８％に上昇し、１．４％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３０】
実施例３：ＤＭＦ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．００ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７ミリモル）及びＤＭＦ ５．０ｇを入れた。混合物を１５０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、１７時間後にＭＣＴの収率は６４．８％であり、２８．１％のＤＣＴが残留したことが示された。２６時間後にＭＣＴの収率は７６．０％に上昇し、１６．３％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３１】
実施例４：ＤＭＳＯ中のＣｕＣＮを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ５．００ｇ（３１．０ミリモル）、ＮａＯＣＨ3 ２．００ｇ（３７．０ミリモル）、ＣｕＣＮ ０．１５ｇ（１．７ミリモル）及びＤＭＳＯ ５．０ｇを入れた。混合物を１４０℃に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、６時間後にＭＣＴの収率は８２．８％であり、１２．４％のＤＣＴが残留したことが示された。１２時間後にＭＣＴの収率は８６．１％に上昇し、７．２％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３２】
実施例５：メタノール中のＣｕＢｒを用いたＤＣＴのメトキシル化
温度計、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌのフラスコに、ＤＣＴ ２．００ｇ（１２．４ミリモル）、２５％ＮａＯＣＨ3 溶液５．００ｇ（メタノール中、２３．１ミリモル）、ＣｕＢｒ ０．２５ｇ（１．７ミリモル）及びエチルアセテート０．４４ｇを入れた。混合物を還流状態に加熱し、窒素下で攪拌した。ＧＣ分析によって、５時間後にＭＣＴの収率は７．３％であり、９２．１％のＤＣＴが残留したことが示された。２４時間後にＭＣＴの収率は２５．２％に上昇し、６５．２％のＤＣＴが未だ未反応であった。
【００３３】
実施例６：ＭＣＴを２−シアノ−６−メトキシトルエンへ転化させるためのシアン化反応
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ニッケル（ＩＩ）ブロミド（０．２２ｇ、１．０ミリモル）、亜鉛粉末（０．２０ｇ、３．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０ミリモル）及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。混合物を５０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、６−クロロ−２−メトキシトルエン（４．７０ｇ、３０．０ミリモル）を加え、温度を６０℃に上昇させた。次に、混合物を更に３０分攪拌した。次に、カリウムシアニド（２．６５ｇ、４０．７ミリモル）を、１０等分にして５時間かけて徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、反応混合物の組成は、２−シアノ−６−メトキシトルエン７１．５％、６−クロロ−２−メトキシトルエン２２．８％、２−メトキシトルエン４．１％及び２，２’−ジメチル−３，３’−ジメトキシビフェニル０．５％であったことが示された。消費された出発材料を基準としたシアン化収率は９２．６％であった。
【００３４】
実施例７：６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ）の２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）へのシアン化
手順１（ＣＣＷ０９−１８）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．８２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）、６−クロロ−２−メトキシトルエン（ＭＣＴ、１０．０ｇ、６３．８ミリモル）、１−メチルー２−ピロリジノン（ＮＭＰ）１５．０ｇ及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、温度を７０℃に上昇させ、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、２−シアノトルエン（ＣＴ）３．４５％、ＭＣＴ５．９１％、２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）９０．３０％であったことが示された。
【００３５】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００３６】
【表１】
手順２（ＣＣＷ０９−５０）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミリモル）及びＮＭＰ ６．３ｇ（６３．５ミリモル）を含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分攪拌した。次に、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、温度を７０℃に上昇させ、得られた混合物を更に１６時間攪拌した。ＧＣ分析（ＨＰ−３５、１５ｍカラム）によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、ＣＴ １．２８％、ＭＣＴ ３．３７％、ＣＭＴ ９２．６０％、２，６−ジメトキシトルエン（ＤＭＴ）２．１３％であったことが示された。
【００３８】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００３９】
【表２】
手順３（ＣＣＷ０９−５２）
還流凝縮器、マグネチックスターラー及び温度コントローラーを取り付けた５０ｍｌの三つ口フラスコに、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１．００ｇ、１．３４ミリモル）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．５９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ミリモル）及びアセトニトリル７．５ｇを加えた。フラスコを、窒素で５分間パージした。次に、混合物を６０℃に加熱し、窒素下で３０分攪拌した。この時間が過ぎたら、ＭＣＴ １０ｇ（６３．８ミリモル）及びＮＭＰ ７．３ｇ（７３．６ミリモル）を含むＭＣＴ−ＮＭＰ混合物を加え、混合物を更に１５分攪拌した。次に、温度を７０℃に上昇させ、カリウムシアニド（８．５ｇ、１３０ミリモル、粉末）を、小量づつ４時間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃で更に２４時間攪拌した。ＧＣ分析によって、この時点の終了時において、混合物の組成は（ＦＩＤによる面積％）、ＣＴ １．２８％、ＭＣＴ ３．３７％、ＣＭＴ ９２．６０％、２，６−ジメトキシトルエン（ＤＭＴ）２．１３％であったことが示された。
【００４１】
また、実験中に反応をＧＣ分析（ＤＢ−１カラム）を用いて監視した。以下の表及び図１のグラフはＧＣデータから作成したものである。
【００４２】
【表３】
実施例８：２−シアノ−６−メトキシトルエン（ＣＭＴ）の３−メトキシ−２−メチル安息香酸（ＭＭＢＡ）への加水分解
温度コントローラー、凝縮器及びマグネチックスターラーを取り付けた２５ｍｌの三つ口フラスコに、２−シアノ−６−メトキシトルエン１．２ｇ（８．２ミリモル）、４５％水酸化カリウム水溶液２．０ｇ（１６．１ミリモル）及びエチレングリコール１５ｇを入れた。混合物を還流に加熱し、５時間攪拌した。得られた混合物を雰囲気温度に冷却し、水３０ｍｌで希釈し、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出した。水性層を、３７％塩酸で、ｐＨが２以下になるまで酸性化した後、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせた。塩化メチレンを除去すると、ＭＭＢＡ １．２ｇが得られた。収率８９％。
【００４４】
実施例９：３−メトキシ−２−メチル安息香酸を３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸に転化するための手順
２０ｍｌの圧力管に、３−メトキシ−２−メチル安息香酸０．５０ｇ（３．０ミリモル）及び４８％臭化水素酸１．５２ｇ（９．０ミリモル、３．０当量）を入れた。管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネチックスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次に、雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固状態にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ及びＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸が得られたことが示された。
【００４５】
実施例１０：２−シアノ−６−メトキシトルエンを２−シアノ−６−ヒドロキシトルエンに転化するための手順
２０ｍｌの圧力管に、２−シアノ−６−メトキシトルエン０．５０ｇ（３．４ミリモル）及び４８％臭化水素酸１．７３ｇ（１０．２ミリモル、３．０当量）を入れた。管を密封し、油浴中で１７０℃に加熱した。マグネチックスターラーを用いて混合物を４時間攪拌した。次に、雰囲気温度に冷却した。物質の一部を減圧下で乾固状態にストリッピングして、揮発成分を除去した。ＧＣ及びＮＭＲによる残渣の分析によって、純粋な２−シアノ−６−ヒドロキシトルエンが得られたことが示された。
【００４６】
本発明における変更及び修正は、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行なうことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例７の手順１における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
【図２】実施例７の手順２における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
【図３】実施例７の手順３における反応をＧＣ分析によって追跡した結果を示すグラフである。
Claims (11)
- 以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリアルコキシド、アルカリアロキシド、アルカリアリールアルコキシド又はアルカリヘテロアリールアルコキシドと、場合によっては銅を含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩａ）の化合物を調製し；そして
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。 - 以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、アルカリ金属シアニド、アセトンシアノヒドリン又は第１銅シアニドと、ニッケルを含む触媒の存在下で反応させて式（ＩＩｂ）の芳香族シアノ化合物を形成し；そして
Ｘはそれぞれ独立してクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法。 - 強酸又は強塩基を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解することによって式（ＩＶａ）の化合物を調製し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）工程を更に含む請求項１又は２に記載の方法。 - 第１段階において、式（ＩＩＩ）の化合物をエーテル開裂試薬と反応させることによって式（ＩＶｂ）の化合物を調製し；
Ｒは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＨＲ２Ｒ３、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル；又は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択される１乃至３個の置換基で置換されたアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）
工程を更に含む請求項１又は２に記載の方法。 - Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はブロモであり；Ｒが水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ１がＣＨＲ２Ｒ３、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又はメトキシで置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１又は２に記載の方法。
- 場合によって用いる銅を含む触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアニド、塩化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）又は元素銅である請求項１又は２に記載の方法。
- 工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む請求項１に記載の方法。
- 工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む請求項２に記載の方法。
- ニッケルを含む触媒が、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、亜鉛及びトリフェニルホスフィンの混合物、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ニッケルである請求項１又は２に記載の方法。
- 工程（ｉｉ）において溶媒を用いることを更に含む請求項１に記載の方法。
- 工程（ｉ）において溶媒を用いることを更に含む請求項２に記載の方法。
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