JPH0669982B2 - 2―(p―またはm―tert―ブトキシフェニル)エチルメチルエーテルおよびその合成法 - Google Patents

2―(p―またはm―tert―ブトキシフェニル)エチルメチルエーテルおよびその合成法

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JPH0669982B2
JPH0669982B2 JP29108489A JP29108489A JPH0669982B2 JP H0669982 B2 JPH0669982 B2 JP H0669982B2 JP 29108489 A JP29108489 A JP 29108489A JP 29108489 A JP29108489 A JP 29108489A JP H0669982 B2 JPH0669982 B2 JP H0669982B2
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Description

【発明の詳細な説明】 イ)発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医農薬、例えば心臓薬「メトプロロール」の
原料として重要なp−またはm−〔2−(メトキシ)エ
チル〕フェノールなどのフェノール化合物の前駆体とし
て有用な新規な2−(p−またはm−tert−ブトキシフ
ェニル)エチルメチルエーテルおよびその合成法に関す
る。
従来の技術 本発明化合物に類似の化学構造を有し、保護基の脱離反
応によってp−〔2−(メトキシ)エチル〕フェノール
に導き得る前駆体化合物として、いくつかの例が知られ
ている。例えば、2−〔p−(1−エトキシ−エトキ
シ)フェニル〕エチルメチルエーテル、2−〔p−(メ
トキシ−メトキシ)フェニル〕エチルメチルエーテルお
よびp−(2−ヒドロピラニロキシ)フェニルエチルメ
チルエーテルなどがある。これらは、それぞれp−ブロ
モフェノールの水酸基の保護基として1−エトキシエチ
ル基、メトキシメチル基、ヒドロピラニル基を有するグ
リニヤール試薬とメトキシエチルハライドのカップリン
グ反応により得られる(ケミカル アブストラクト 第
97巻 5973g、5974h)。
しかしながら、本発明の2−(p−またはm−tert−ブ
トキシフェニル)エチルメチルエーテルは文献未記載で
あり、新規化合物である。
発明が解決しようとする課題 既知の2−〔p−(メトキシ−メトキシ)フェニル〕エ
チルメチルエーテルを得るには、その合成原料として毒
性の高いクロルメチルエーテルを用いること、また2−
〔p−(1−エトキシ−エトキシ)フェニルエチル〕メ
チルエーテルや2−〔p−(2−ヒドロピラニロキシ)
フェニル〕エチルメチルエーテルを得るには、高価な合
成原料を用いる必要がある。しかもこれらのいずれの化
合物も前記した従来の合成法によれば、収率が低いこと
など工業的規模での実施には、不都合な点を有する。
したがって、従来の化合物に代って、p−またはm−
〔2−(メトキシ)エチル〕フェノールを得るための新
規な前駆体であり、それを工業的規模で安全に、かつ収
率よく合成する技術に創製が要望されている。
本発明は、そのための新規化合物とそれを合成する技術
を提供せんとするにある。
ロ)発明の構成 課題を解決するための手段 本発明者らは、前記した従来技術の問題点を解決するた
めに、鋭意検討した。その結果、フェノール性水酸基の
保護基として、tert−ブチル基を有する本発明化合物が
新規化合物であり、前記した公知のp−またはm−〔2
−(メトキシ)エチル〕フェノールの前駆体を得る場合
よりも、安価で、安全に、かつ高収率で得られること、
さらには後記の参考製造例に示したように、穏やかな酸
性条件下で速やかにp−またはm−〔2−(メトキシ)
エチル〕フェノールに導かれることを知見し、p−また
はm−〔2−(メトキシ)エチル〕フェノールの新規な
前駆体として有用であることを見出した。
すなわち、本発明の第1の要旨とするところは、式 で示される2−(p−またはm−tert−ブトキシフェニ
ル)エチルメチルエーテルに関する。
また、本発明の第2の要旨とするところは、p−または
m−tert−ブトキシフェニルエチルアルコール(II)に
メチル化剤を反応させることを特徴とする、2−(p−
またはm−tert−ブトキシフェニル)エチルメチルエー
テルの合成法に関する。
さらに、本発明の第3の要旨とするところは、p−また
はm−tert−ブトキシフェニルエチルアルコール(II)
にチオニルハライドを反応させてp−またはm−tert−
ブトキシフェニルエチルハライドとし、これをアルカリ
金属メトキシドと反応させることを特徴とする、2−
(p−またはm−tert−ブトキシフェニル)エチルメチ
ルエーテルの合成法に関する。
本発明化合物の合成経路を下記に示す。
なお、原料やメチル化剤等の種類により、下記の方法
(A)、方法(B)を選択することができる。
(式中、Xは、ハロゲン原子を示し、Mはアルカリ金属
を示し、tert−ブトキシ基の結合位置はパラ位またはメ
タ位を示す。) 以下、本発明化合物の合成法をさらに具体的に説明す
る。
まず、本発明化合物の合成法における原料化合物である
式(II)のp−またはm−tert−ブトキシフェニルエチ
ルアルコールは新規化合物であり、p−またはm−tert
−ブトキシフェニルハライドを金属マグネシウムと反応
させ、p−またはm−tert−ブトキシフェニルマグネシ
ウムハライドとし、これにエチレンオキシドを反応させ
ることにより得られる(特開平1−156939号公報)。
こうして得た式(II)のp−またはm−tert−ブトキシ
フェニルエチルアルコールを方法(A)、方法(B)に
用いればよい。
方法(A) 上記より得た式(II)のp−またはm−tert−ブトキシ
フェニルエチルアルコールのアルコール性水酸基をメチ
ル化し、式(I)の2−(p−またはm−tert−ブトキ
シフェニル)エチルメチルエーテルを得る。
この反応に使用するメチル化剤としては、メチルクロラ
イド、メチルブロマイド、メチルアイオダイド、ジメチ
ル硫酸などが挙げられる。
この反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ソーダ、炭酸カリなどの無機塩基
があげられる。
また変法として、式(II)のp−またはm−tert−ブト
キシフェニルエチルアルコールに非水溶系で金属ナトリ
ウム、水素化ナトリウムおよびナトリウムアミドなどを
作用させて、式(II)のp−またはm−tert−ブトキシ
フェニルエチルアルコールをアルコラート化し、メチル
化剤を作用させることによりメチル化反応を円滑にすす
めることができる。このメチル化反応では、必ずしも溶
媒を用いなくてもよいが、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの溶媒の使用は、操作性や反応
を円滑にすすめる上で有効である。
また、水溶液の系あるいは水溶液と有機溶媒との混合系
でメチル化反応を行う場合は、ドデシルトリメチルアン
モニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロライドおよびベンジルトリエチルアンモニウムブロ
マイドなどの相間移動触媒を用い、加熱条件下で行うの
がよい。
このような方法(A)による本発明の合成法を実施例1
〜3に示した。
方法(B) 式(II)のp−またはm−tert−ブトキシフェニルエチ
ルアルコールを有機塩基の存在下でチオニルハライドと
反応させ、式(II)′のp−またはm−tert−ブトキシ
フェニルエチルハライドとし、これを40℃〜120℃の加
熱条件下でアルカリ金属メトキシドと反応させて式
(I)の2−(p−またはm−tert−ブトキシフェニ
ル)エチルメチルエーテルを得る。
この反応で使用する有機塩基は、第3級アミンであれば
よく、例えば、ピリジン、キノリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンなどが挙げられる。
使用されるチオニルハライドとしては、チオニルクロラ
イド、チオニルブロマイドがよい。
ハロゲン化反応時に使用する溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素、ヘキサ
ン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
メチル化剤として用いられるアルカリ金属メトキシドと
しては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドな
どが使用できる。
次に、本発明化合物の合成法について実施例を挙げて具
体的に説明する。このようにして得た2−(p−または
m−tert−ブトキシフェニル)エチルメチルエーテルか
ら保護基のtert−ブチル基をはずしてp−またはm−
〔2−(メトキシ)エチル〕フェノールを合成する方法
を参考製造例に示す。
実施例1 2−(p−tert−ブトキシフエニル)エチル
メチルエーテルの合成[方法(A)] 撹拌器および水分計を取り付けた4口フラスコにp−te
rt−ブトキシフェニルエチルアルコール194.3g(1.0モ
ル)、水酸化カリウム84.2g(1.5モル)、トルエン500m
lを加え、加熱し、共沸脱水を行った。ほぼ理論量の水
を分離した後、約100℃でメチルブロマイド142g(1.5モ
ル)を3時間かけて吹き込み、1時間熟成した。
この反応液を冷却後、水を注ぎこみ、塩を溶解して分離
後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した後、減
圧蒸留して、沸点106℃/3.0mmHgの留分として2−(p
−tert−ブトキシフェニル)エチルメチルエーテル198.
9g(収率95.5%)を得た。
この2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外吸
収スペクトルは以下のとおりであった。
(1)NMRスペクトル δ1.31(9H、s、Ha) δ2.82(2H、t、Hd) δ3.34(3H、s、Hf) δ3.58(2H、t、He) δ6.88(2H、d、Hb) δ7.80(2H、d、Hc) (2)赤外吸収スペクトル 2930cm-1 1360cm-1 1230cm-1 1160cm-1 1110cm-1 895cm-1 実施例2 2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチル
メチルエーテルの合成[方法(A)] 撹拌機および還流コンデンサーを取り付けた4口フラス
コにp−tert−ブトキシフェニルエチルアルコール194.
3g(1.0モル)、50%水酸化ナトリウム水溶液240g(3.0
モル)、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド5.
4g(0.02モル)を加えた。これを約70℃に加熱した後、
内温を70〜80℃に保ち、メチルブロマイド142g(1.5モ
ル)を3時間かけて吹きこみ、1時間熟成した。
この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した
後、減圧蒸留して、沸点106℃/3.0mmHgの留分として2
−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチルエーテ
ル200.0g(収率96.0%)を得た。
この2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外吸
収スペクトルは実施例1の値と一致した。
実施例3 2−(p−tert−ブトキシフェニルエチルメ
ーテルの合成[方法(A)] 撹拌機および還流コンデンサーを取り付けた4口フラス
コにナトリウムアミド19.5g(0.5モル)とジオキサン30
0mlを加え、約80℃に加熱後、p−tert−ブトキシフェ
ニルエチルアルコール19.5g(0.5モル)を滴下した。こ
れを同温度に保ちながら硫酸ジメチル63.1g(0.5モル)
を1時間かけて滴下し、1時間かけて熟成した。
この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した
後、減圧蒸留して、沸点106℃/3.0mmHgの留分として2
−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチルエーテ
ル99.0g(収率95.1%)を得た。
この2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外吸
収スペクトルは実施例1の値と一致した。
実施例4 2−(m−tert−ブトキシフェニル)エチル
メチルエーテルの合成[方法(A)] 撹拌機および還流コンデンサーを取り付けた4口フラス
コにナトリウムアミド19.5g(0.5モル)とジオキサン30
0mlを加え、約80℃に加熱後、m−tert−ブトキシフェ
ニルエチルアルコール19.5g(0.5モル)を滴下した。こ
れを同温度に保ちながら硫酸ジメチル63.1g(0.5モル)
を1時間かけて滴下し、1時間かけて熟成した。
この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した
後、減圧蒸留して、沸点78℃/0.5mmHgの留分として2−
(m−tert−ブトキシフエニル)エチルメチルエーテル
98.2g(収率94.3%)を得た。
この2−(m−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外線
吸収スペクトルは以下のとおりであった。
(1)NMRスペクトル δ1.34(9H、s、Ha) δ3.58(2H、t、Hg) δ2.82(2H、t、Hf) δ6.75〜7.30(4H、m、Hb〜He δ3.34(3H、s、Hh) (2)赤外吸収スペクトル 2900cm-1 1530 1430 1360 1250 1140 1110 940 実施例5 2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチル
メチルエーテルの合成[方法(B)] 撹拌機のついた4口フラスコにp−tert−ブトキシフェ
ニルエチルアルコール38.8g(0.2モル)、ピリジン19.0
g(0.24モル)、トルエン150mlを加え、内温を20〜30℃
に保ちながら約1時間でチオニルクロライド25.1g(0.2
1モル)を滴下し、同温度で2時間熟成した。その後、
水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し、無水芒
硝で脱水した。この溶液を4口フラスコに入れ、約70℃
まで加熱した後、ナトリウムメトキシド13.0g(0.24モ
ル)のメタノール溶液を1時間かけて滴下後5時間かけ
て還流した。
冷却後、水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し
て芒硝で脱水して溶媒を留去後、減圧蒸留して、沸点10
6℃/3.0mmHgの留分として2−(p−tert−ブトキシフ
ェニル)エチルメチルエーテル34.1g(収率81.8%)を
得た。
この2−(p−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外吸
収スペクトルは実施例1の値と一致した。
実施例6 2−(m−tert−ブトキシフェニル)エチル
メチルエーテルの合成[方法(B)] 撹拌機のついた4口フラスコにm−tert−ブトキシフェ
ニルエチルアルコール38.8g(0.2モル)、ピリジン19.0
g(0.24モル)、トルエン150mlを加え、内温を20〜30℃
に保ちながら約1時間でチオニルクロライド25.1g(0.2
1モル)を滴下し、同温度で2時間熟成した。その後、
水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し、無水芒
硝で脱水した。この溶液を4口フラスコに入れ、約70℃
まで加熱した後、ナトリウムメトキシド13.0g(0.24モ
ル)のメタノール溶液を1時間かけて滴下後5時間かけ
て還流した。
冷却後、水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し
て芒硝で脱水して溶媒を留去後、減圧蒸留して、沸点78
℃/0.5mmHgの留分として2−(m−tert−ブトキシフェ
ニル)エチルメチルエーテル34.5g(収率82.8%)を得
た。
この2−(m−tert−ブトキシフェニル)エチルメチル
エーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度は9
9.9%であった。このもののNMRスペクトルおよび赤外吸
収スペクトルは実施例4の値と一致した。
参考製造例 p−〔2−(メトキシ)エチル〕フェノー
ルの合成 撹拌機のついた4口フラスコに2−(p−tert−ブトキ
シフェニル)エチルメチルエーテル62.5g(0.3モル)を
加え、室温下で36%塩酸60.8g(0.6モル)を1時間かけ
て滴下し、3時間かけて熟成した。その後、この溶液に
トルエンを加え、水層を分離後、炭酸ナトリウム溶液で
中和し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した後、減圧蒸
留して、沸点93℃/1.0mmHgの留分としてp−〔2−(メ
トキシ)エチル〕フェノール45.1g(収率98.8%)を得
た。
このp−〔2−(メトキシ)エチル〕フェノールのガス
クロマトグラフィーによる分析純度は99.9%であった。
このものの融点、NMRスペクトルおよび赤外吸収スペク
トルは以下のとおりであり、標品のp−〔2−(メトキ
シ)エチル〕フェノールと完全に一致した。
(1)m.p.41〜42℃ (2)NMRスペクトル δ2.75(2H、t、Hd) δ3.30(3H、s、Hf) δ3.52(2H、t、He) δ6.58(2H、d、Hc) δ6.90(2H、d、Hb) δ8.00(1H、s、Ha) (3)赤外吸収スペクトル 3300cm-1 OH伸縮 2900cm-1 1440cm-1 1220cm-1 1095cm-1 ハ)発明の効果 本発明化合物の2−(p−またはm−tert−ブトキシフ
ェニル)エチルメチルエーテルは、新規化合物であり、
公知の方法によりp−〔2−(メトキシ)エチル〕フェ
ノールの前駆体を得る場合よりも、安全でかつ高収率で
得られる。
また、本発明化合物のtert−ブチル基は穏やかな酸性条
件下で容易に脱離するため、医薬中間体として重要なp
−〔2−(メトキシ)エチル〕フェノールなどのフェノ
ール化合物の合成原料として有用である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 で示される2−(p−またはm−tert−ブトキシフェニ
    ル)エチルメチルエーテル。
  2. 【請求項2】p−またはm−tert−ブトキシフェニルエ
    チルアルコールにメチル化剤を反応させることを特徴と
    する、2−(p−またはm−tert−ブトキシフェニル)
    エチルメチルエーテルの合成法。
  3. 【請求項3】p−またはm−tert−ブトキシフェニルエ
    チルアルコールにチオニルハライドを反応させてp−ま
    たはm−tert−ブトキシフェニルエチルハライドとし、
    これをアルカリ金属メトキシドと反応させることを特徴
    とする、2−(p−またはm−tert−ブトキシフェニ
    ル)エチルメチルエーテルの合成法。
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