JPH02256637A - ２―（ｐ―またはｍ―ｔｅｒｔ―ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルおよびその合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医塵薬、例えば心臓薬ｒメトプロロール」の
原料として重要なｐ−またはｍ−（２−（メトキシ）エ
チル）フェノールなどのフェノール化合物の前駆体とし
て有用な新規な２−（ｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシフェニル）エチルメチルエーテルおよびその合成法
に関する。

良１Ω且遣 本発明化合物に類似の化学構造を有し、保護基の脱離反
応によってｐ−（２−（メトキシ）エチル〕フェノール
に導き得る前駆体化合物として。

いくつかの例が知られている０例えば、２−（ｐ−（１
−エトキシ−エトキシ）フェニル）エチルメチルエーテ
ル、２−（ｐ−（メトキシ−メトキシ）フェニル）エチ
ルメチルエーテルおよびｐ　−（２−ヒトロビラニロキ
シ）フェニルエチルメチルエーテルなどがある。これら
は、それでれｐ−ブロモフェノールの水酸基の保護基と
して！−エトキシェチル基、メトキシメチル基、ヒドロ
ピラニル基を有するグリニヤール試薬とメトキシエチル
ハライドのカップリング反応により得られる（ケミカル
　アブストラクト　第９７巻　５９７３ｇ、５９７４ｈ
）。

しかしながら１本発明の２−（ｐ”またはｍ−ｔｅｒｔ
−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルは文献未記
載であり、新規化合物である。

発　が解　しようと　る課 既知の２−　（ｐ−（メトキシ−メトキシ）フェニル）
エチルメチルエーテルを得るには、その合成原料として
毒性の高いクロルメチルエーテルを用いること、また２
−（ｐ−（１−エトキシ−エトキシ）フェニルエチル）
メチルエーテルや２−（ｐ−（２−ヒドロピラニル基シ
）フェニル）エチルメチルエーテルを得るには、高価な
合成原料を用いる必要がある。しかもこれらのいずれの
化合物も前記した従来の合成法によれば、収率が低いこ
となど工業的規模での実施には、不都合な点を有する。

したがって、従来の化合物に代って、ｐ−またはｍ−（
２−（メトキシ）エチル）フェノールを得るための新規
な前駆体であり、それを工業的規模で安全に、かつ収率
よく合成する技術の創製が要望されている。

本発明は、そのための新規化合物とそれを合成する技術
を提供せんとするにある。

本発明者らは、前記した従来技術の問題点を解決するた
めに、鋭意検討した。その結果、フェノール性水酸基の
保護基として、　ｔｅｒｔ−ブチル基を有する本発明化
合物が新規化合物であり、前記した公知のＰ−またはｍ
−（２−（メトキシ）エチル〕フェノールの前駆体を得
る場合よりも、安価で、安全に、かつ高収率で得られる
こと、さらには後記の参考製造例に示したように、穏や
かな酸性条件下で速やかにｐ−またはｍ−（２−（メト
キシ）エチル）フェノールに導かれることを知見し、ｐ
−またはｍ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールの
新規な前駆体として有用であることを見出した。

すなわち１本発明の第１の要旨とするところは１式 て示される２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフ
ェニル）エチルメチルエーテルに関する。

また、本発明の第２の要旨とするところは。

ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアル
コール（ＩＩ）にメチル化剤を反応させるか、またはチ
オニルハライドと反応させてｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−
ブトキシフェニルエチルパライドとし、これをアルカリ
金属メトキシドと反応させることを特徴とする。２−（
ｐ−またはｍ　−ｔａｒｔ−ブトキシフェニル）エチル
メチルエーテルの合成法に関する。

本発明化合物の合成経路を下記に示す。

なお、原料やメチル化剤等の種類により、下記の方法（
Ａ）、方法（Ｂ）を選択することができ（Ｉ） 万羞二り１上 （ＩＩ） （ＩＩ） （Ｉ） （式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｍはアルカリ金属
を示し、ｔｅｒｔ−ブトキシ基の結合位置はパラ位また
はメタ位を示す、） 以下１本発明化合物の合成法をさらに具体的に説明する
。

まず、本発明化合物の合成法における原料化合物である
式（ＩＩ）のｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェ
ニルエチルアルコールは新規化合物であり、ｐ−または
ｍ−ｔａｒｔ−ブトキシフェニルパライトを金属マグネ
シウムと反応させ、ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
フェニルマグネシウムハライトとし、これにエチレンオ
キシドを反応させることにより得られる（特願昭６３−
１９０６７５号）。

こうして得た式（１’Ｉ）のｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシフェニルエチルアルコールを方法（Ａ）、方
法（Ｂ）に用いればよい。

方ｉふＡ）− 上記より得た式（■）のｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブト
キシフェニルエチルアルコールのアルコール性水酸基を
メチル化し１式（Ｉ）の２−（ｐ−またはｍ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルを得る。

この反応に使用するメチル化剤としては、メチルクロラ
イド、メチルブロマイド、メチルアイオダイド、ジメチ
ル硫酸などが挙げられる。

この反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ソーダ、炭酸カリなどの無機塩基
があげられる。

また変法として１式（ｎ）のｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−
ブトキシフェニルエチルアルコールに非水溶系で金属ナ
トリウム、水素化ナトリウムおよびナトリウムアミドな
どを作用させて、式（Ｉｆ）のｐ−またはｍ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシフェニルエチルアルコールをアルコラード
化し、メチル化剤を作用させることによりメチル化反応
を円滑にすすめることができる。このメチル化反応では
、必ずしも溶媒を用いなくてもよいが、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒の使用は、
操作性や反応を円滑にすすめる上で有効である。

また、水溶液の系あるいは水溶液と有機溶媒との混合系
でメチル化反応を行う場合は、ドデシルトリメチルアン
モニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロライドおよびベンジルトリエチルアンモニウムブロ
マイドなどの相聞移動触媒を用い、加熱条件下で行うの
がよい。

このような方法（Ａ）による本発明の合成法を実施例１
〜３に示した。

方」Ｌ土Ｕ 式（ｎ）のｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニ
ルエチルアルコールを有機塩基の存在下でチオニルハラ
イドと反応させ、式（■）′のｐ−またはｍ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシフェニルエチルハライドとし、これを４０
℃〜１２０℃の加熱条件下でアルカリ金属メトキシドと
反応させて式（Ｉ）の２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−
ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルを得る。

この反応で使用する有機塩基は、第３級アミンであれば
よく、例えば、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン
、トリブチルアミンなどが挙げられる。

使用されるチオニルハライドとしては、チオニルクロラ
イド、チオニルブロマイドがよい。

ハロゲン化反応時に使用する溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素、ヘキサン
、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

メチル化剤として用いられるアルカリ金属メトキシドと
しては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドな
どが使用できる。

次に、本発明化合物の合成法について実施例を挙げて具
体的に説明する。このようにして得た２−（ｐ−または
ｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエー
テルから保護基のｔｅｒｔ−ブチル基をはずしてｐ−ま
たはｍ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールを合成
する方法を参考製造例に示す。

攪拌器および水分計を取り付けた４０フラスコにｐ　−
ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアルコール１９４．
３ｇ　（１，０ｓＥ−）Ｌｔ＞　、　水１１化力！ｊつ
Ａｇ３．２ｇ　（１，５モル）、トル３−ン　５００ｍ
ｊＬを加え、加熱し、共沸脱水を行った。はぼ理論量の
水を分離した後、約１００℃でメチルブロマイド　１４
２ｇ　（１，５モル）を３時間をかけて吹き込み、１時
間熟成した。

この反応液を冷却後、水を注ぎこみ、塩を溶解して分離
後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した後、減
圧蒸留して、沸点１０６℃／３、ＯｍｍＨｇの留分とし
て２−（Ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチ
ルエーテル　１９８．９ｇ（収率９５．５％）を得た。

コ（７）２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチ
ルメチルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析
純度は９９．９％てあった。このもののＮＭＲスペクト
ルおよび赤外吸収スペクトルは以下のとおりであった。

（１）ＮＭＲスペクトル δ１．３１（９Ｈ，ｓ、Ｈ’）　　　δ２．８２（２Ｈ
％ｔ、Ｈｄ）δ３．３４（３Ｈ％ｓ、Ｈ’）　　　δ３
．５８（２Ｈ，ｔ、＋１”）δ６Ｊ８（２Ｈ％ｄ、　Ｈ
’）　　　δ７．８０（２Ｈ１ｄ％Ｈ６）（２）赤外吸
収スペクトル ２９３０ｃｍ″１ １３６０ｃｍ−’ １２３０ｃｍ−” １１６０ｃｍ−’ １１１０ｃｍ−” ８９５ｃｍ−凰 攪拌機および還流コンデンサーを取り付けた４０フラス
コにｐ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアルコー
ル　１９４．３ｇ　（１，０モル）。

５０％水酸化ナトリウム水溶液　２４０ｇ　（３゜０モ
ル）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド　５
．４ｇ　（０，０２モル）を加えた。これを約７０℃に
加熱した後、内温を７０〜８０’Ｃに保ち、メチルブロ
マイド　１４２ｇ　（１，５モル）を３時間をかけて吹
きこみ、１時間熟成した。

この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝て脱水して溶媒を留去した後
、減圧蒸留して、沸点１０６”Ｃ／３．Ｏｍｍｌ（ｇの
留分として２−（ｐ−ｔ’ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシフェニ
ル）エチルメチルエーテル２００．０ｇ　（収率９６．
０％）を得た。

この２−（ｐ−４ｔｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメ
チルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度
は９９．９％であった。このもののＮＭＲスペクトルお
よび赤外吸収スペクトルは実施例１の値と一致した。

支凰勇ユ　２−−ｔｅｒｔ−）キシフェニルエ攪拌機お
よび還流コンデンサーを取り付けた４０フラスコにナト
リウムアミド　１９．５ｇ（０，９モル）とジオキサン
　３００７１１１を加え、約８０℃に加熱後、ｐ　−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアルコール　１９．５
ｇ　（０，５モル）を滴下した。これを同温度に保ちな
がら硫酸ジメチル　６３．１ｇ（０，５モル）を１時間
かけて滴下し、１時間かけて熟成した。

この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した後
、減圧蒸留して、沸点１０６℃／３．ＯｍｍＨｊの留分
として２−　（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチ
ルメチルエーテル９９．０ｇ’（収率９５．１％）を得
た。

この２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメ
チルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度
は９９．９％であった。このもののＮＭＲスペクトルお
よび赤外吸収スペクトルは実施例１の値と一致した。

攪拌機および還流コンデンサーを取り付けた４日フラス
コにナトリウムアミド　１９．５ｇ（０，５モル）とジ
オキサン　３００ｍＪｌを加え、約８０℃に加熱後、ｍ
　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアルコール　１
９．５ｇ　（０，５モル）を滴下した。これを同温度に
保ちながら硫酸ジメチル　６３．１ｇ　（０，５モル）
を１時間かけて滴下し、１時間かけて熟成した。

この反応液を冷却後、ベンゼンと水を注ぎ込み、水層を
分離後、水洗し、無水芒硝て脱水して溶媒を留去した後
、減圧蒸留して、沸点７８’Ｃ１０，５ｍｍＨｇの留分
として２−（ｍ−ｔｅｒｔブトキシフェニル）エチルメ
チルエーテル９８．２ｇ　（収率９４．３％）を得た。

この２−（ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメ
チルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度
は９９．９％であった。このもののＮＭＲスペクトルお
よび赤外線吸収スペクトルは以下のとおりてあった。

（１）ＮＭＲスペクトル δ１１４（９）１．ｓ、Ｈ”） ６２．８２（２＋１、ｔ、Ｈ’） δ：１．３４（：Ｉｔ（％ｓ、　Ｈｈ）（２）赤外吸収
スペクトル ２９００ｃｍ−’ ６３．５８（２１（、ｔ、Ｈ’） ５６．７５〜７１０（４Ｈ，ｍ、Ｈｂ〜１１ｅＸ夏＠５
　２−　　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル攪拌機のつい
た４日フラスコにｐ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエ
チルアルコール　３８．８ｇ（０，２モル）、ピリジン
　１９．０ｇ　（０，２４モル）、トルエン　１５０ｍ
１を加え、内温な２０〜３０℃に保ちながら約１時間で
チオニルクロライド　２５．１ｇ　（０，２１モル）を
滴下し、同温度て２時間熟成した。その後、水を注ぎ込
み、水層を分離後、有機層を水洗し、無水芒硝て脱水し
た。この溶液を４日フラスコに入れ、約７０°Ｃまて加
熱した後、ナトリウムメトキシド１３．０ｇ　（０，２
４モル）のメタノール溶液を１時間かけて滴下後５時間
かけて還流した。

冷却後、水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し
て芒硝て脱水して溶媒を留去後、減圧蒸留して、８点１
０６°Ｃ／３．ＯｍｍＨｇの留分として２−（ｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル　３４
．１ｇ（収率８１．８％）を得た。

この２　　（ｐ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチ
ルメチルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析
純度は９９．９％であった。このもののＮＭＲスペクト
ルおよび赤外吸収スペクトルは実施例１の値と一致した
。

攪拌機のついた４日フラスコにｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シフェニルエチルアルコール　３８．８ｇ（０，２モル
）、とり’）ン　１９．Ｏｇ　（０，２４モル）、トル
エン　１５０ｍＪＬを加え、内温を２０〜３０℃に保ち
ながら約１時間てチオニルクロライド　２５．１ｇ　（
０，２１モル）を滴下し、同温度で２時間熟成した。そ
の後、水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し、
無水芒硝て脱水した。この溶液を４日フラスコに入れ、
約７０°Ｃまて加熱した後、ナトリウムメトキシド１３
．０ｇ　（０，２４モル）のメタノール溶液な１時間か
けて滴下後５時間かけて還流した。

冷却後、水を注ぎ込み、水層を分離後、有機層を水洗し
て芒硝で脱水して溶媒を留去後、減圧蒸留して、沸点７
８℃１０．５ｍｍＨｇの留分として２−（ｍ−ｔｅｒｔ
−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル　３４．５
ｇ　（収率８２．８％）を得た。

この２−（ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメ
チルエーテルのガスクロマトグラフィーによる分析純度
は９９．９％であった。このもののＮＭＲスペクトルお
よび赤外吸収スペクトルは実施例４の値と一致した。

ム溶液で中和し、無水芒硝で脱水して溶媒を留去した後
、減圧蒸留して、′ｓ点点９３°／１．０ｍｍＨｇの留
分としてｐ−（２−（メトキシ）エチル）フェノール　
４５．１ｇ（収率９８．８％）を得た。

このｐ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールのガス
クロマトグラフィーによる分析純度は９９．９％であっ
た。このものの融点、ＮＭＲスペクトルおよび赤外吸収
スペクトルは以下のとおりであり、標品のｐ−（２−（
メトキシ）エチル）フェノールと完全に一致した。

（１）ｍ、ｐ、４１〜４２℃ （２）ＮＭＲスペクトル 攪拌機のついた４０フラスコに２−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル）エチルメチルエーテル　６２．５ｇ　
（０，３モル）を加え、室温下で３６％塩酸６０．８ｇ
　（０，６モル）を１時間かけて滴下し、３時間かけて
熟成した。その後、この溶液にトルエンを加え、水槽を
分離後、炭酸ナトリウδ２．７５（２Ｈ，ｔ、Ｈｄ）　
　　　　８３．３０（：ＩＮ、ｓ、Ｈ’）６　：１．５
２（２Ｈ，ｔ、　Ｈｅ） ６６．５８（２Ｈ，ｄ、Ｈ６） ６６．９０（２Ｈ１ｄ％Ｈｂ） δ８．００（ＩＨ，ｓ、Ｈ”） （３）赤外吸収スペクトル ３３００ｃｍ−’　　　ＯＨ伸縮 ２９００ｃｍ−’ １４４０ｃｍ−’ １２２０ｃｍ−’ １０９５ｃｍ−’ へ１里Ａ１１ 本発明化合物の２−（ｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシフェニル）エチルメチルエーテルは、新規化合物で
あり、公知の方法によりｐ−（２−（メトキシ）エチル
）フェノールの前駆体を得る場合よりも、安全でかつ高
収率て得られる。

また、本発明化合物のｔｅｒｔ−ブチル基は穏やかな酸
性条件下で容易に脱離するため、医薬中間体として重要
なｐ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールなどのフ
ェノール化合物の合成原料として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフ
   ェニル）エチルメチルエーテル。 ２）ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチル
   アルコールにメチル化剤を反応させるか、またはチオニ
   ルハライドと反応させてｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブト
   キシフェニルエチルハライドとし、これをアルカリ金属
   メトキシドと反応させることを特徴とする、２−（ｐ−
   またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチル
   エーテルの合成法。