JPH04164076A

JPH04164076A - ２―アミノチアゾールの製造方法

Info

Publication number: JPH04164076A
Application number: JP28758290A
Authority: JP
Inventors: Takashi Wakasugi; 隆志若杉; Tadashi Miyagawa; 正宮川; Ataru Touchi; 戸内　中; Takashi Yamauchi; 隆司山内
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1990-10-25
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1992-06-09
Also published as: EP0482607A1; DE69121832T2; EP0482607B1; DE69121832D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り髪上立■里分団本発明は、２−アミノチアゾールの製造方法に関する６
本発明で得られる２−アミノチアゾールは医薬、染料等
の合成原料として有用である。

皿米生技歪従来、２−アミノチアゾールは、例えばα、β−ジクロ
ロエチルアセテート、α、β−ジクロロエチルエチルエ
ーテルなどのような加水分解することにより容品にモノ
クロロアセトアルデヒド（以下、”　Ｍ　ＣＡ”と略記
する）を生じる化合物とチオ尿素とを水媒体中で反応さ
せ、晶析分離することにより製造されている。しかし、
原料が高価であり、副生物の処理の問題もある。出発原
料としてＭＣＡを用いる場合において、ＭＣＡが不安定
な化合物であることから、通常４０〜４５％水溶液とし
てＭＣＡは保存されるため、その反応は水若しくは含水
媒体中で行なわれている。しかし、市販のＭＣＡ水溶液
中には不純物が多いため、水または含水媒体中で反応晶
析して得られる２−アミノチアゾールの結晶には数％の
分離困難な不純物を含んでおり、このまま保存した場合
には、不純物の影響で経時的に分解する不都合がある。

さらに２−アミノチアゾールは比較的不安定な化合物で
あることから、精製が困難であり、蒸留精製する場合に
もその回収率が低い。

有機溶媒を用いて２−アミノチアゾール類の合成を行な
う例としては、２−アミノチアゾールの合成に続いてジ
アゾ化反応を行ないチアゾールアゾ化合物を合成する場
合に、氷酢酸中にチオ尿素を懸濁させ、これにＭＣＡ水
溶液を滴下反応させることが特公昭５Ｂ−４５４６８号
公報に開示されているが、ここでは、２〜アミノチアゾ
一ル生成時の反応液は少なくとも十数％の水を含む酢酸
溶液となっており、２−アミノチアゾールとの分離はな
されていない、１０％以上の水を含む酢酸溶液から２−
アミノチアゾールを分離することは容易ではなく、この
場合も精製工程における回収率が低い。

（・　　　・　　る蕾本発明は、上述のような現状に鑑み、長期間保存しても
安定な２−アミノチアゾールを高純度、高収率に製造す
る方法を提供することを目的とする。

。　占　　°　るための本発明者等は、従来法によると目的化合物の２−アミノ
チアゾールは水易溶性であるのでこれを水の存在下で合
成することが精製を困難にし、低純度で低収率の結晶し
か得られないものと考え、−旦、ＭＣＡを高純度で安定
に保存し得る三量化とした後、これを解重合し、得られ
るＭＣＡとチオ尿素とを有機溶媒中で反応させることに
より、２−アミノチアゾールを高純度、高収率で合成で
きることを見いだし本発明に到達した。

即ち、本発明は、ＭＣＡ三量体を解重合して得られるＭ
ＣＡとチオ尿素とを有機溶媒中で反応させることを特徴
とする２−アミノチアゾールの製造方法に関する。

これまで、２−アミノチアゾールの合成が水媒体中で行
なわれているのは、高濃度で高純度のＭＣＡの単離、保
存が困難であることや、水溶液中のＭＣＡを有機層に移
す事は非常に難しいためである。

本発明では、ＭＣＡ三景体を原料として用いる。

ＭＣＡ三量体を用いることにより高純度のＭＣＡを得る
ことができるため、次のチアゾール化反応を有機溶媒中
で行うことが可能になる。ＭＣＡの三量体自体は公知の
物質であり（（Ｍｏｎａｔｓｈ、　３＋４６１〜４６４
（１９８２）　）　、その製法はいくつか知られている
が、好ましい製法はＭＣＡを主成分として含むアセトア
ルデヒドの塩素化液をヘキサン等の有機溶媒に溶解し、
硫酸の存在下に環化させることにより容易に得る方法で
ある（特願平１−２８８１８５号）。

このＭＣＡ三景体は安定な化合物であり、そのまま長期
間保存できるため、これを原料とする合成反応系に水性
媒体を必要としない。

本発明で用いる有機溶媒としては、ＭＣＡおよびチオ尿
素と反応しにくいものであれば特に限定されるものでは
ないが、後の処理を考慮すれば成るべく沸点の低いもの
が好ましい。沸点としては５０℃以上１２０℃以下のも
のが好ましく、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ツールなどのアルコール類、ヘキサン、ヘプタンなどの
脂肪族炭化水素、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素
、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、四塩化炭
素、ジオキサンなどが好ましく用いられる。

これら溶媒は含水量が５％以下、好ましくは３％以下の
状態で用いる。２−アミノチアゾール合成反応終了時の
反応液中の水分が１０％以上あると後の分離精製を困難
にし、高純度の２−アミノチアゾールが得られない。

本発明方法の実施にあたっては、先ず、ＭＣＡ三景体を
解重合してＭＣＡ単量体にする。例えば、ＭＣＡ三景体
を酸触媒、例えばパラトルエンスルホン酸の存在下１２
０〜１３０℃に加熱すると高純度のＭＣＡが再生してく
る。２−アミノチアゾールの合成はこのようにして得ら
れるＭＣＡ、チオ尿素および上記したような有機溶媒を
反応容器に仕込み加熱反応させることにより行なう。反
応器へは、どのような順序で仕込んでもかまわない。

例えば反応器に予め有機溶媒およびチオ尿素を入れて、
反応温度まで昇温した後、それにＭＣＡまたはＭＣＡの
有機溶液を滴下してもよいが、好ましくは所定量のＭＣ
Ａ、チオ尿素および有機溶媒を反応器に仕込んだ後、昇
温反応させる。この反応はＭＣＡとチオ尿素の等モル反
応であるから、仕込み量も略等モルでよい。しかしどち
らかと云えば、ＭＣＡをやや過剰に用いる。有機溶媒の
使用量は、ＭＣＡｌモル程度の反応で３００〜Ｂｏｏ　
ｄはど用いればよい。反応は４０°Ｃ〜還流温度以下、
好ましくは４５〜７０°Ｃで、１〜３時間行なう。

反応終了後は、副生ずる塩化水素の相当量よりやや多め
の中和剤、例えば炭酸水素ナトリウムを添加撹拌して中
和し、沈澱してくる塩化ナトリウムと過剰の炭酸水素ナ
トリウムを濾過分離した後、反応液から溶媒を除去する
ことにより２−アミノチアゾールの結晶が析出してくる
。この結晶を水洗およびヘキサンなどの有機溶媒で洗滌
するか、あるいはベンゼンから再結晶すれば、純度９９
％以上の２−アミノチアゾールを収率８５％以上〔仕込
んだチオ尿素基準）で得ることができる。

尚、反応溶媒が十数％以上の水分を含んでいるときは、
塩化ナトリウムや炭酸水素ナトリウムが水に溶解するた
め、溶媒除去後に析出してくる結晶の濾過性が悪く、ま
たこの結晶に含まれてくるこれらの無機塩を除くため、
水による洗滌あるいは有機溶媒での抽出操作等を必要と
するため、製品収率は低下する。

災施拠以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるもので
はない。

尚、以下の例において純度測定は内部標準ガスクロマト
グラフィー法（内部標準物質ニジブチルエーテル）によ
った。

実施例１撹拌装置を備え付けた５０ｙｄの三ツロフラスコにＭＣ
Ａ三量体２５．０ｇを仕込み、パラトルエンスルホン酸
の存在下、１３０°Ｃにて蒸留操作に付しＭＣＡを留出
させた。得られた留出物２３．８５ｇをガスクロマトグ
ラフィーによって組成分析を行なった結果、純度９９．
９％のＭＣＡであることを確認した。

２〜アミノチアゾールの合成は、温度計、撹拌装置、還
流冷却器を備え付けた３００絨の三ツロフラスコに前記
ＭＣＡ２２．０ｇ（０，２８ｍｏｆ）　、チオ尿素２０
．６ｇ（０，２７ｍｏ　ｌ　）および溶媒として２−プ
ロパツール２００ｄ（水分含量０．３％以下）を仕込み
、６０°Ｃで２．０時間反応させることにより行なった
。

反応終了後、炭酸水素ナトリウム２５ｇ（０，３０ｍｏ
　ｊ２　）を徐りに添加し、６０°Ｃで３．０時間撹拌
を行なうことにより中和した。中和後、生成した塩化ナ
トリウムおよび過剰の炭酸水素ナトリウムを濾過により
分離し、得られた溶液から溶媒を減圧下で除去すること
により、結晶を析出させた。

得られた結晶を水およびヘキサンで洗滌後、乾燥して純
度９９．９％の２−７ミノチアゾール２６．２ｇ（０，
２６ｍｏ　ｊ！　）を得た。

合成収率は仕込んだチオ尿素に対して９６．３％であっ
た。

また、この２−アミノチアゾールを４０℃の恒温槽に保
存し、３０日後にガスクロマトグラフィーにより組成変
化を調べたが、純度は９９．９％であり、経時変化は認
められなかった。

比較例１温度計、撹拌装置、還流冷却器を備え付けた３００ｄの
三ツロフラスコに市販の４０％ＭＣＡ水溶液５５ｇ（Ｍ
ＣＡ　Ｏ，２８ｍｏｌ　　東京化成工業型）、チオ尿素
２０．６ｇ（０，２７ｍｏ　１．　）を含む水溶液１０
０ｇを仕込み、６０°Ｃで５時間反応させた。

反応終了後、２０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを
加え、３０°Ｃにて１．０時間撹拌した後、ジエチルエ
ーテル２００１ｄで５回抽出を行なった。

得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を除去し結晶を析出させた。

得られた結晶をヘキサンで洗浄後、乾燥して純度９６．
５％の２−アミノチアゾール１５．８ｇ　（０，１５１
１ｏ　１２　）を得た。

合成収率は仕込んだチオ尿素に対して５５．６％であっ
た。　　゛また、この２−アミノチアゾールを４０°Ｃの恒温槽に
保存し、３０日後にガスクロマトグラフィーにより組成
変化を調べた結果、純度は９３．２％に低下していた。

比較例２温度計、撹拌装置、還流冷却器を備え付けた３００ｄの
三ツロフラスコに市販の４０％ＭＣＡ水溶液５５ｇ（Ｍ
ＣＡ　０．２８ｍｏｆ、東京化成工業製）、チオ尿素２
０．６ｇ（０，２７ｍｏｆ）　′ｉ８よび溶媒として２
−プロパツール２００−を仕込み、６０°Ｃで５．０時
間反応させた。

反応終了後、炭酸水素ナトリウム２５ｇ　（０、３０ｍ
ｏ　１　）を徐々に添加し、６０°Ｃで３．０時間撹拌
して中和した。中和後、生成した塩化ナトリウムおよび
過剰の炭酸水素ナトリウムを濾過により分離し、得られ
た溶液から水や溶媒を減圧下に除去することにより、結
晶を析出させた。

得られた結晶は、生成塩や水を包含している。

これを少量の水で洗浄し、更にヘキサンで繰り返し洗浄
を行なった後、乾燥して純度９５．８％の２＝アミノチ
アゾール１４．７ｇ（０，１４ｍｏ　１　）を得た。

合成収率は仕込んだチオ尿素に対して５１．９％であっ
た。

実施例２温度計、撹拌装置、還流冷却器を備え付けた３００ｄの
三ツロフラスコに実施例１と同様にＭＣＡ三景三原体得
られたＭ　ＣＡ　２２．０ｇ　（０，２８ｍｏ　１　）
およびチオ尿素２０．６ｇ＜０．２１ｖａｏ　ｌ　）を
仕込み、メタノール２００ａｄ（水分含量０．０７％以
下）を溶媒として５０°Ｃで３時間反応させた。

反応終了後、溶媒メタノールを除去して２−アミノチア
ゾール塩酸塩を得た。得られた２−アミノチアゾール塩
酸塩に２０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを加え、
３０℃にて１．０時間撹拌した後、ジエチルエーテル１
００１ｄｌで５回抽出を行なった。この抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒の除去を行ない結晶を析
出させた。

得られた結晶をベンゼンを用いて再結晶を行ない、純度
９９．９％の２−アミノチアゾール２４．３ｇ（０，２
４ｍｏ　ｌ　）を得た。

合成収率は、仕込んだチオ尿素に対して８８．９％であ
った。

実施例３温度計、撹拌装置、還流冷却器を備え付けた３００ｄの
三ツロフラスコに実施例１と同様にＭＣＡ三景三原体得
られたＭ　ＣＡ２２．０ｇ（０，２８ｍｏ　１　）およ
びチオ尿素２０．６ｇ（０，２７ｍｏ　ｊ！　）を仕込
み、ベンゼン２００ａ＋！（水分含量０．０４％以下）
を溶媒として５０゛Ｃで３時間反応させた。

反応終了後、２０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを
加え振盪した。ベンゼン層を分離後、濃縮し、Ｓ置する
ことにより、純度９９．９％の２−アミノチアゾール２
３．２ｇ（０，２３ｍｏ　ｌ　）を得た。

合成収率は、仕込んだチオ尿素に対して８５．２％であ
った。

実施例４溶媒として、メタノール２００　＋１！１！’（水分含
量０．０７％以下）を用いるほかは、実施例１と同様に
行なった。

得られた２−アミノチアゾールの純度は９９．８％、合
成収率は仕込んだチオ尿素に対して９２．６％であった
。

光肌■苅来本発明の方法では本来不安定なＭＣＡを一旦三量体にし
て安定化し、使用に際しこれを解重合して得られるＭＣ
Ａを製造原料とするため、生成する水分以上の水を含ま
ない状態で２−アミノチアゾールの合成が可能にな、っ
た。

その結果、９９％以上の高純度の２−アミノチアゾール
を高収率で工業的に有利に製造することができる。また
、得られた２−アミノチアゾールは長期間保存しても分
解変質することがない。

出願人　　呉羽化学工業株式会社代理人　　藤　　野　　清　　也代理人　　宮　　１）　広　　豊

Claims

【特許請求の範囲】

（１）モノクロロアセトアルデヒド三量体を解重合して
得られるモノクロロアセトアルデヒドとチオ尿素とを有
機溶媒中で反応させることを特徴とする２−アミノチア
ゾールの製造方法。
（２）含水量が３％以下の有機溶媒を使用することを特
徴とする請求項（１）記載の２−アミノチアゾールの製
造方法。