JPH03151356A - プレウロムチリン類 - Google Patents

プレウロムチリン類

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JPH03151356A
JPH03151356A JP2266178A JP26617890A JPH03151356A JP H03151356 A JPH03151356 A JP H03151356A JP 2266178 A JP2266178 A JP 2266178A JP 26617890 A JP26617890 A JP 26617890A JP H03151356 A JPH03151356 A JP H03151356A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、ムチリン誘導体の製造法および中間体に関す
るものである。
［発明の概要］ 本発明は、 式 ［式中、 Ｒ１およびＲ７は同じかまたは異なり、各々は水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキルを表すコで示される化合物の新規製造法およ
びこの方法で用いる中間物質に係るものである。
［従来の技術］ これらの化合物は、米国特許第４６７５３３０で、とり
わけブタの化学療法的処置において何益な獣医用薬とし
て既知の、ムチリン誘導体である。
［発明の開示］ 上記化合物は、たとえば遊離塩基の形態または酸付加塩
の形態、好ましくは酸付加塩の形態で用いることができ
る。
式Ｉにおいて、アルキルは直鎖または分岐鎖であり得る
。好ましくはアルキルは低級アルキル、たとえば炭素原
子１−４のものを意味する。アルケニルは、炭素原子２
−４のらの、特にアリルであるのが好ましい。アリール
は、フェニルが好ましい。アラルキルはベンジルが好ま
しい。シクロアルキルは５または６員環であるのが好ま
しい。
１つの態様として、本発明は、（１）式■［式中、 Ｒ１およびＲ２は上記で定義したとおりであり、■ｔ５
はアルキルであり、 Ｒ６は水素またはアルキルであり、およびＲ７はアルキ
ルである］の化合物を脱保護する段階を含む、上記で定
義された式１の化合物の製造方法を提供するものである
。
反応は、エナミン基を加水分解する常法で行うことがで
きる。例を挙げると、反応は例えば塩酸を用いて、酸性
状態にして行うことができる。反応は、例えば約１０−
５０℃、好ましくは２０°Ｃで行うことができる。
式Ｈの化合物は、それ自体新規であり、本発明の一部で
ある。
式■の化合物は、 （１１）式■ υＩＩ ［式中、 Ｒ１およびＲ３は上記の定義のとおりである］の化合物
に目的とするアシル化を施す段階により都合よく得られ
る。アシル化は、常法で行うことができる。アシル化は
、エナミンとしてＤ−バリン保護した、例えばデイン（
Ｄａｎｅ）塩の形態で行うと都合がよい。これは、Ｄ−
バリンを式、Ｒｓ−Ｇ　Ｏ−Ｃｔ［Ｒａ）−Ｃ００Ｒ？
［式中、Ｒ３、Ｒ８およびＲ７は上記で定義したとおり
である］のβ−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチル
エステルと反応させて合成することができろ。Ｄ−バリ
ンは、例えば反応液中クロロギ酸から合成する炭酸無水
物の形態で活性化するのが好ましい。アシル化反応は、
たとえば−２０℃−０℃で都合よくおこる。
アシル化溶媒は、例えば第３級ブチルメチルエーテルで
ある。
式ＩＩＩの化合物は、（ｉｉｉ）弐■ ｌｌｌ のトシル化物（Ｔｏｓ）と、 式■ Ｓ ＣＣＨｚ　　ＮＯ３ ■ ２ の化合物を反応させる段階により都合よく得られる。
この反応は、常法により行うことができる。この反応は
、有機溶媒、例えば第３級ブチルメチルエーテル中で行
うと都合よい。これは、たとえば水酸化ナトリウムで、
アルカリ性の状態にして行うと都合よい。相間移動触媒
、たとえば塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを存在
させるのが好ましい。
式■の化合物は、例えば（ｉｖ）式■ υＨ のプレウロムチリンのトシル化の段階により製造するこ
とができる。
反応は常法により行うことができる。ｉ）およびｉｉ）
の反応段階は、１ボツト法、すなわち同じ反応容器中、
ｆコとえば中間物質を単離しないで行うのが好ましい。
反応段階ｉｉｉ　）およびｉｖ）は、ｌボット法で行う
のが好ましい。
本発明による方法は、既知の方法と比較して非常に秀れ
ており、とりわけ、この方法は、工業規模で扱い易く、
環境的にも許容できる。
ｉｉｉ　）およびｉｖ）段階では、プレウロムチリンー
システアミン誘導体が、ｌボット法でプレウロムチリン
から得られる。システアミン誘導体を合成する式■のト
シル化物の反応は、以前はエタノール中ナトリウムとで
行われてきた。これは、長い反応時間（約１５時間）を
要し、反応混合物の後処理では繰り返し抽出する必要が
あり、クロマトグラフィーによる精製を行う。本発明の
方法では、反応は水酸化ナトリウムおよび相間移動触媒
反応を用いて、比較的短時間（約２時間）で行うことか
でさる。純粋な結晶産生物は、反応混合物を濾過して単
離することができる。抽出およびクロマトグラフィーは
必要でない。溶媒は少量しか用いず、塩素化炭化水素は
用いないので、この方法は環境的に許容できる。
式ＩＩＩの化合物をアシル化するために、保護し、活性
化したＤ−バリンを用いる。以前は、アミノ基の保護に
は通常の保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルまたはトリクロロエトキシカル
ボニルが用いられてきた。
保護に用いられる対応するエステルは、高価で、しばし
ば毒性および／または腐食性をも有する。
壱れに比較して、本発明の方法では、アミノ基の保護は
Ｄ−バリンとβ−ケトエステルを反応させ、例えばＤ−
バリン−デイン塩を形成させて行う。
以前、活性化は、ジシクロへキシルカルボジイミドおよ
びニトロフェノールを用い、活性なエステルを形成させ
て行ってきた。本発明の方法では、混合無水物を形成す
る。この方法では、不要物質（ジクロヘキシル尿素）は
形成されず、反応を簡略化（ａ過、蒸発、単離が不要で
ある）することができるという利点がある。炭酸混合無
水物法を用いた、式■のプレウロムチリンーシステアミ
ン誘導体のアシル化では、副産物として二酸化炭素お上
びエタノールのみしか産生せず、取り扱いの困難な４−
ニトロフェノールは産生じない。
保護基の除去は、たとえば塩酸による、たとえば加水分
解により行うことができ、以前に用いられていた保護基
の除去よりは、かなり容易である。
本発明の好ましい態様は、出発物質として用いられろ式
［ａ （川 の化合物、式ａ 　　Ｈ３ ＨＳ　　ＣＣＨ２ ｌ−１３ ＮＨ３ ａ の化合物の製造に係るもめである。
式Ｉの化合物を製造する本発明の方法は、以下の点で秀
れている： この方法は、工業的規模で、取り扱いが容易である。例
えば出発物質が安価であり、１）−ｉｖ）段階の溶媒は
、容易に再循環させることができる水および第３級ブチ
ルメチルエーテルのみであるといった、経済的および生
態学的な利点を有する。
溶媒として第３級ブチルメチルエーテルを用いることに
より、プレウロムチリンーシステアミンの単離は簡単に
なる。
反応段階１ｉｉ）およびｉｖ）は、！ポット法で行うこ
とができる。塩酸塩の形成も、単に塩酸水で抽出して行
うことができる。さらに秀れた点は、クロマトグラフィ
ーが不要である、ハロゲン化炭化水素が不要である、廃
棄に経費のかかる不要物質が産生されない、および技術
的に困難な工程がない（たとえば水素化など）といった
点である。
本発明は、式■ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は上記で定義されたとおりであり、Ｒ３
およびＲ４は同じかまたは異なり、水素、アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル
であり、好ましくはＲ１およびＲ７と同義である。Ｒ５
は水素であるのが好ましい。
Ｒ４は分岐鎖低級アルキル、とりわけイソプロピルであ
るのが好ましい］の化合物を開裂することから成る式■
の化合物の製造方法をも提供する。
式ＶＩＩの化合物の開裂は、既知の方法に類似の方法で
行うことができる。例を挙げると、カルボニル試薬を用
いて水性溶液中、たとえばアルデヒドまたはケトンのカ
ルボニル基と反応させてヒドラジン、たとえばフェニル
ヒドラジンを形成する。
化合物は単離するか、または酸付加塩の形態で次段階に
用いることができる。
所望により、式ＶＩＩの化合物は単離しないで、それが
得られた水溶液中に存在したまま、次の反応に供する。
環開裂は、カルボニル試薬を用いず、たとえば蒸気蒸留
により行うこともできるが、反応時間は長くなる。
式ＶＩＩの化合物は、式■ ［式中、 Ｒ３、Ｒ３、Ｒ３およびＲ６は上記で定義したとおりで
あるコの化合物を還元して得る二七ができる。
式■の化合物から式ＶＩＩの化合物への還元は、たとえ
ば既知の還元方法により行うことができる。
例を挙げると、式■のチアゾリンは水に懸濁し、酸性溶
媒中、好ましくは水溶液中、ＮａＢＨ＊を添加して還元
する式の化合物は、既知の方法により反応混合物から単
離することができ、所望により精製する。
式ＶＩＩの好ましい化合物は、 式ＶＩＩａ１ の化合物である。
式■ａの化合物は、 新規であり、 本発明の一部 を成ず。
この化合物は、式■ａ の化合物を還元して得ることができる。
本発明の式Ｖの化合物の製造方法は、 以下の点 で秀れている： この方法は、２反応段階のみから成り、工業的規模で容
易に製造できる式■の化合物から出発する。式ＶＩＩの
中間物質は、次の反応段階のために単離または精製する
必要はない。反応条件は単純であり、高温も高圧も必要
としない。出発物質が安価であり、反応溶媒が水であり
、収率が高く蒸発および結晶化により簡単に単離できる
といった点が、この方法の経済的な利点の一部になって
いる。
悪臭のある試薬を用いず、副産物を形成しないために、
環境に悪影響を及ぼすこともない。
式■の化合物は、重要な抗生物質の合成の中間物質の１
つとして知られている。以下の調製方法が、たとえ゛ば
知られている： ！、塩酸α−アミノチオールは、ニトロメタン、アルデ
ヒドまたはケトン、およびベンジルメルカプタンを縮合
し、第２級メルカブタトアルキルアミンを生成し、Ｌｉ
Ａ１２Ｈ，でニトロ基を還元し、並びにアンモニア液中
ナトリウムでベンジル基を還元除去することにより、実
験室的規模で調製造である。この方法には以下の欠点が
ある。ニトロメタンを多量に取り扱うので安全性に問題
がある（塩基たとえば第２＠アミンとの反応で爆発の危
険性がある）。ベンジルメルカプタンの強い悪臭のため
、生態学的な問題がある。エーテル中ＬｉＡ　ＣＨ，を
多量に取り扱い、アンモニア液中金属ナトリウムを取り
扱うため安全性の問題があるといった点である。
２、α−アミノチオールは、アンモニアまたはアミンを
エピスルフィドに添加して得ることらできる。チイラン
環の開裂は、封管中高温（１００−２００℃）で、また
は低温（６０℃まで）だが、化学ｍ論量以上の銀塩を用
いて行う。α−アミノメルカプタンは、硫化水素を添加
することにより、銀錯体から得られる。この方法の欠点
は以下のとおりである。エピスルフィドは、最初、対応
するエポキシドの形態で得られ、高温でエピスルフィド
にアミンを加えるとビスメルカプトエチル化産生物およ
びポリマーを生成し、これらは分離困難である。エピス
ルフィドの開裂に銀塩を用いると経費が高くつき、銀ス
ルフィドの沈澱は、有毒で悪臭のする硫化水素を伴うの
を避けられない。
３、ジスルファージクロライドをイソブチルアルデヒド
を反応させると、対応するジアルデヒドジスルフィドを
産生ずる。後者は窒素化合物と反応してイミンを形成し
、これはＬｉＡｌ２Ｈａで還元される。この方法の欠点
は以下のとおりである。ジアルデヒドジスルフィドは、
長い反応時間（２日）および２倍の減圧蒸留の後に得ら
れ、収率はわずか４０％である。イミンの還元は、エー
テルおよびＬｉＡ１Ｈａを使用するため、安全性の問題
から、大規模に行うのは困難である。
任意の化合物の遊離塩基の形態は、酸付加塩の形態に転
換することができ、逆もまた同様である。
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、用いら
れた温度は全て℃で表す。
［実施例］ 実施例１：２−イソプロピル−５，５−ジメチルチアゾ
リジン（式ＶＩＩａ） ２−イソプロピル−５，５−ジメチルチアゾリン（式■
ａ）７８．６９を、撹拌器、温度計、ｐＨ電極および２
個の滴下漏斗を装備したｌリットルの４首フラスコ中、
８０ＲＱの蒸留水に懸濁する。懸濁液のｐｌ（は２ＮＨ
ＣＱ（約２０ｉＱ）でｐＩ−１２に調整する。懸濁液は
激しく撹拌し、水冷し、同時に塩酸（最初＋１２ＮＨＣ
（１’Ｆ３０ｒｘＱ、次イテ６　Ｎ　ｔ（Ｃ（ｌ約８０
１）およびＮａＢＩ（、溶液（Ｈ２Ｏ１００Ｊ１１２中
ｔｏｇ）を内部温度か２０°を超えず、ｐｉ（値が２を
推持ずろようにして滴下処理する。反応が完結した後（
ＴＬＣで調節）、反応混合物は第３級プチルメヂルエー
テル（ＩＸ２５０靜、■×５０肩Ｑ）で２回抽出する。
エーテル層は捨てる。無色の水溶液は、第３級ブチルメ
チルエーテル２５０＊（！で処理し、ｐＩＩはｌ０ＮＮ
ａＯＨで５．８に調整する。層分離する。水層は第３級
プチルメヂルエーテル５０ｍＱで抽出する（このときｐ
ｒ−を値は、５．５以下になってはならない）。エーテ
ル抽出物は一緒にして、蒸留水３００ｉ（７と撹拌し、
冷却下６Ｎ＋−［Ｃｆ２約６０πＱでｐＨ値を２に調整
する。エーテル層は分離し、捨てる。塩酸２−イソプロ
ピル−５，５−ジメチルチアゾリジン水溶液は次の段階
で直接使用する。目的化合物はまた、２回めの抽出のエ
ーテル層を蒸発させ、減圧蒸留することにより単離でき
る。それにより、無色の液体、沸点７６−７８°（１４
ミリバール）が得られる。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２＊）：１．００（ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ、ＣＨ，−ＣＨ）：１．０５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ。
ＣＨ３−ＣＨ）；１．３５（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３−Ｃ−５
）；１．４５（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＳ）；２．２０（１
，Ｉ　Ｈ。
ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ＝）＝）：２．３０（ｓ、ｌ　Ｈ，
ＮＨ）：２．７５および３．００（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ　　
　＝１５Ｂ Ｈｚ、Ｈ−４，Ｈ−４°）；４．５０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ。
Ｈ−２） 還元および後処理は、ＴＬＣで追跡する。反応混合物の
１部を、メタノール１０部および２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液１部で処理し、直接プレートに移し、溶離液に酢酸
エチルを用いる。検出はＵＶ光か、またはモリブデンリ
ン酸を噴霧し１５０℃に加熱して行う。
第１図に、ＴＬＣの結果を示す。図中、ｆ１ｋｇ＝反応
混合物、 ＥＬ−１−第１回抽出のエーテル層、 Ｗ−１＝第１回抽出の水層（ｐＨ２）、Ｅｔ−２＝第２
回抽出のエーテル層、 Ｗ−２＝第２回抽出の水層（ｐｌ−１５、８）である。
実施例２ニジメチルシステアミン塩酸塩（式Ｖａの化合
物） 実施例！で得られた水層を、温度計、ｐＨ電極および還
流冷却器を装備した１リツトルの４首フラスコ中、トル
エン３００ｘ（！の層で被い、不活性ガス雰囲気下、フ
ェニルヒドラジン５０ｏ２で処理する。混合物は、不活
性ガス雰囲気下、還流しながら、１１／２−２時間、出
発物質が検出されなくなるまで（ＴＬＣで管理）激しく
撹拌する。混合物は２０〜２５°に冷却し、アセトン２
ＯＮ（！で処理し、１０分間撹拌する。層分離し、水層
は毎回トルエン５０村で４回抽出する。水は、弱い減圧
下、９０°で蒸留する。
固体残留物は、反応容器中よく乾燥しく浴温６０°）、
次いで熱無水エタノール１００ＪＩ（！中に溶解する。
溶液は撹拌しながら室温まで冷却し、第３級ブチルメチ
ルエーテル３００ｉＮでゆっくり滴下処理する。混合物
は冷蔵庫中１晩放置し結晶化する。無色結品を濾過し、
エタノール２０ｘＤおよび第３級ブチルメチルエーテル
１００１１２で洗浄し、真空乾燥器（ｖａｃｕｍ　　５
ｈｅｌｆ　　ｄｒｙｅｒ）中５０ｍ、で乾燥し、目的化
合物４９．２９（７０％）、融点２３８°（昇華）を得
る。
’ＨＮＭＲ（Ｄ　ｔｏ）：　１　、４５　（ｓ、　６　
Ｈ，２ｘＣＨ３）；３，１５（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔ　　Ｎ
）環開裂および後処理は、ＴＬＣで追跡調査する。
トルエン層は、直接ＴＬＣ板に移し、水層は、まずメタ
ノール（１：１０）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液１部でアルカリ性にする。
溶離液：ＣＨｘＣ１２ｔ／　ＣＨ２ＯＨ／　ＮＨ４ＯＨ
＝　９０／Ｉ　Ｏ／１ 検出：モリブデンリン酸を噴霧し、１５０°に加熱する
。
第２図に、ＴＬＣの結果を示す。図中、ｐｈｈ＝フェニ
ルヒドラジン、 ＩｊｋＴ＝反応トルエン層、 ＩｔｋＷ＝反応水層、 Ｗ＝蒸発前の水層である。
実施例３：１４−０−［１−（Ｄ）−２アミノ−３メヂ
ルブヂリルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルー
チオアセチル］ムチリン・塩酸塩ａ）　　’Ｎ　−［３
−メトキシ−１−メチル−３−才キソー１−プロペニル
］−Ｄ−バリン・カリウム塩（Ｄバリン・デイン塩） 固体ＫＯ３３６，６ｇを、少し加温しながらイソプロパ
ツール１２５０ａｏ２に溶解する。Ｄ−バリン６５９を
加え、続いてアセト酢酸メチル６５．９ｍＱを加える。
混合物を撹拌すると、約ｌＯ後室淡黄色の溶液が得られ
、これを２時間還流する。還流冷却器はクライゼン冷却
器および短いカラム（約１０ｃｍ）と取り替え、縮合反
応中に形成された水（２モル当１）は、イソプロパツー
ル約１１００＋（を留去して取り除く。その後イソプロ
パツール５００ｍＱを加え、再びイソプロパツール５０
０村を留去する。沸騰していない温い溶液（冷却すると
凝固する）は、第３級ブチルメチルエーテル３Ｑの上に
注加し、同量の第３級ブチルメチルエーテルで希釈し、
水冷上駒３時間撹拌する。その結果生じた懸濁液は、湿
気を除去して（生成物は吸湿性である）４°で一晩放置
し、濾過し、第３級ブチルメチルエーテル２００酎で洗
浄し、真空乾燥器（ｖａｃｕｍ　　５ｈｅｌｆ　　ｄｒ
ｙｅｒ）中４０−５０°でｌ晩乾燥し、目的化合物、融
点２１２−２１８°を得る。
ｂ）　　１４−０−［（１−アミノ−２−メチルプロパ
ン−２−イル）チオアセチル］ムチリン（式■）プレウ
ロムチリン７５．７ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド４２ｇの第３級ブチルメチルエーテル２０（１！溶
液および水４０ｘ１２を、撹拌器、内部温度計および還
流冷却器を装備した０、５リットルシュミゾ反応器中、
ＩＯＮ水酸化ナトリウム５０ｘＱとゆっくり処理する。
反応混合物は約３０°まで加温する。混合物は激しく撹
拌し、１時間還流すると、反応は終了し■式のトシル化
物が得られる。混合物は２５°まで冷却し、撹拌しなが
ら塩酸ジメチルシステアミン３１．２９、ペンシルトリ
ブデル塩化アンモニウム３．２ｇおよびＩＯＮ水酸水酸
化ナトリウム５０マＱ理する。内部温度は３０°まで上
昇する。反応混合物は激しく撹拌し、４０−４５°まで
加熱する。約１時間後反応は完結する。混合物は５００
ｍ１２の水で希釈し、０°まで冷却し、０°で１５分間
撹拌する。その後混合物は濾過する。生成物は水および
冷第３級ブチルメチルエーテル（各々ｌ００ｍｇで２回
）洗浄し、真空乾燥器（ｖａｃｕｍ　　ｄｒｙｅｒ）中
５５°で一晩乾燥すると、目的化合物、融点１５３−１
５５°を得る。
所望により、ＩＯＮ水酸水酸化ナトリウム５０マＱ回め
に加えるのを止めて、ＩＯＮ水酸化ナトリウム１００肩
Ｑを、ＩＯＮ水酸化ナトリウム５０ｘｆｆの最初の添加
の代わりに（プレウロムチリンに）加えてらよい。
ｅ）　　１４−０−［１−（Ｄ）−２−アミノ−３−メ
チルブチリルアミノ）−２−メチルプロパン−２イル−
チオアセチル］ムチリン・塩酸塩Ｄ−バリン・デイン塩
１４９を、温度計および撹拌器を装備した０、５リット
ルシュミゾニ重被覆反応器中、第３級ブチルメチルエー
テル２００ｍ（ｌに懸濁する。Ｎ−メチルモルホリン６
．６　ｗ（ｌを加え、懸濁液を一１０’まで冷却する。
冷却し撹拌した懸濁液にクロロギ酸エチルエステル５岬
を５分以内に加える。混合物は一１Ｏ°で３０分間撹拌
する。固体＋４−０−［（１−アミノ−２−メチルプロ
パン−２−イル）チオアセチル］ムチリン２３．３９を
加え、続いて第３級ブチルメチルエーテル５０ｘＣを加
える。混合物は０°で６０分および２０°で３０分撹拌
するか、または＝ｌＯ°で３０分および０°で６０分撹
拌する。次に混合物を１５０順の水で抽出する。
第３級ブチルメチルエーテル中式ＩＩの化合物の溶液が
生成する。有機層は水２００３＋１２で処理し、激しく
撹拌しながら６Ｎ塩酸約１１１２で、ｐＨ１゜０−１．
２に調整する。混合物は室温で１−２時間激しく撹拌し
、ｐ）［値は、２Ｎ塩酸を加えて一定値を維持する。エ
ナミン保護基の加水分解が完結しているかどうかは、Ｈ
ＰＬＣで追跡調査する。
有機層は分離し、水層は第３級ブチルメチルエーテル各
回１２５ｍ（で３回抽出し、アセト酢酸エステルを除去
する。撹拌した水層に、第３級ブチルメチルエーテル１
５０ｘＱを加え、ｐＨはＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液で
約７に調整し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
８，０−９，０に調整する。層分離し、有機層は水各回
１００ｉ１７で２回抽出する。エーテル層は、激しく撹
拌しなから水１５０ｍＱで処理し、２Ｎ塩酸でｐ）［２
，５−３，０に調整する。混合物は５分間撹拌し、層分
離する。
第３級ブチルメチルエーテルは３０°で真空中ロータペ
ーパー（ｒｏｔａｖａｐｅｒ）で除去する。目的化合物
は、噴霧または凍結乾燥により水溶液から得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、それぞれ、実施例Ｉおよび２に
おける薄層クロマトグラフィーの結果を示す図である。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、各々水素、
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
    はアラルキルを示す］で示される化合物の製造方法であ
    って、 （ｉ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は上記で定義されたとおりであり、
    Ｒ＿５はアルキルであり、 Ｒ＿６は水素またはアルキルであり、 Ｒ＿７はアルキルである］で示される化合物を脱保護す
    る段階を含む方法。
  2. （２）（ｉｉ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される化合物を適当にアシル化する段階により式I
    Iの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
  3. （３）式IIIの化合物をＤ−バリンと反応させ、エナミ
    ンとして保護し、炭酸混合無水物として活性化させる、
    請求項２記載の方法。
  4. （４）請求項１および２で定義される（ｉ）および（ｉ
    ｉ）の両段階が同じ反応容器中で行われる、請求項２ま
    たは３記載の方法。
  5. （５）式IIIの化合物が、（ｉｉｉ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV のトシル化物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物と反応させる段階により製造される、請求項２
    、３または４記載の方法。
  6. （６）式Ｖ化合物が、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１で定義されるとおりであ
    り、 Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異なり、水素、アル
    キル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはア
    ラルキルである。］で示される化合物の開裂により製造
    される、請求項５記載の方法。
  7. （７）式IIIの化合物が、水酸化ナトリウムを用い、相
    間移動触媒の存在下、式IVの化合物から得られる、請求
    項５または６記載の方法。
  8. （８）トシル化物が、（ｉｖ）式VI、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI のプレウロムチリンをトシル化する段階により製造され
    る、請求項５、６または７記載の方法。
  9. （９）請求項５および８で定義される（ｉｉｉ）および
    （ｉｖ）の段階が同じ反応容器中で行われる、請求項８
    記載の方法。
  10. （１０）式 I の化合物が、酸付加塩の形態で得られる
    、請求項１〜９何れか１項記載の方法。
  11. （１１）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルであり、生成
    物が１４−Ｏ−［１−（Ｄ）−２−アミノ−３−メチル
    ブチリルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル−チ
    オアセチルコムチリンである、請求項１−１０の何れか
    １項記載の方法。
  12. （１２）化合物が塩酸塩の形態で得られる、請求項１１
    記載の方法。
  13. （１３）実質的に本明細書実施例３に関して記載されて
    いる請求項１で定義された式 I の化合物の製造方法。
  14. （１４）請求項１−１３の何れか１項の方法により製造
    される、式 I の化合物。
  15. （１５）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異
    なり、各々が水素、アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリールまたはアラルキルを示す］で示される化
    合物の製造方法であって、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記で定義され
    たとおりである］の化合物を還元することを含む方法。
  16. （１６）式VIIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIａ の化合物を還元することを含む、式VIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIａ の化合物の製造方法。
  17. （１７）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、各々が水素
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
    はアラルキルを示す］で示される化合物の製造方法であ
    って、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記で定義されるとおりであり、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４は請求項１５で定義されるとおりである
    ］で示される化合物を開裂することを含む方法。
  18. （１８）実質的に本明細書実施例２または１に関して定
    義されている請求項１７または１５で定義された式Ｖま
    たはVIIの化合物の製造方法。
  19. （１９）請求項１５、１６または１８の方法により製造
    される式VIIの化合物。
  20. （２０）請求項１７または１８の方法により製造される
    式Ｖの化合物。
  21. （２１）請求項１で定義される式IIの化合物。
  22. （２２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルである、請求
    項２１記載の化合物。
  23. （２３）Ｒ＿５がメチルであり、Ｒ＿６が水素である、
    請求項２１記載の化合物。
  24. （２４）請求項１６で定義される、VIIａ式の化合物。
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