FR2526019A1

FR2526019A1 - Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: FR2526019A1
Application number: FR8306523A
Authority: FR
Inventors: Heinz Berner
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-19
Publication date: 1983-11-04
Also published as: DE3314479A1; AU1393783A; PT76598A; ES8406431A1; IT8348162A0; PT76598B; FI831367A0; ES521847A0; GB2121035A; SE8302345D0; GB8311194D0; DK185683A; SE8302345L; FR2526019B1; DK185683D0; IT1197634B; IL68508A0; FI831367L; NL8301448A

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE LA PLEUROMUTILINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ETHYLE OU VINYLE, R REPRESENTE UN GROUPE ALCOXY, AMINO, ALKYLAMINO INFERIEUR EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, DI-ALKYLAMINO INFERIEUR OU UN HETEROCYCLE SATURE, ET R ET R REPRESENTANT L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME AGENTS CHIMIO-THERAPEUTIQUES.

Description

La présente invention a pour objet de

nouveaux dérivés de la pleuromutiline, leur prépara-

tion et leur utilisation en thérapeutique à titre de

principesactifsde médicaments.

L'invention concerne plus particulière- ment les dérivés de la pleuromutiline répondant à la formule I

CH 3 COR 2

O.CO CH 2 S C CH O,

O CH 3 CH 3 N(R 3)(R 4)

3 H 1 R CH 3 c H 3 a

3

dans laquelle R 1 représente un groupe éthyle ou vinyle, R 2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dans lequel le reste alkyle est éventuellement substitué par

un groupe amino, alkylamino inférieur, di-alkyl-

amino inférieur ou par un groupe hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé, à 5 ou 6 chaînons, qui contient un ou deux atomes d'azote et qui peut être non substitué ou comporter un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et R 3 et R 4 représentent chacun,

indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un grou-

pe alkyle inférieur,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi-

tion d'acide ou d'un sel quaternaire.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir un composé de formule II 9 'Co CH 2 R 5 (H 3 b H dans laquelle R 1 a la signification donnée précédemment et R 5 représente le chlore, le brome ou un groupe OSO 2 R 6 O R 6 signifie un groupe alkyle ou aryle, avec un composé de formule II 3 2 O

CH 3,,COR

RS C CH (III)

1 3 R 3

C}I 3 dans laquelle R 2 et R 3 ont les significations données précédemment, et, si nécessaire, on soumet le composé de formule I

ainsi obtenu o R 3 représente l'hydrogène à une mono-

alkylation ou di-allylation subséquente, ou le composé

de formule I ainsi obtenu o R 3 représente un groupe al-

kyle inférieur à une mono-alkylation subséquente.

La réaction du composé de formule Il avec

le composé de formule III est effectuée selon les métho-

des habituelles, par exemple en dissolvant le composé de

formule III dans une solution de sodium dans un alca-

nol inférieur anhydre tel que l'éthanol ou le méthanol, et en ajoutant ensuite le composé de formule II dans un solvant iner U,' comme une cétone aliphatique, par exemple l nméthyléthylcétone ou l'acétone On opère à des températures comprises par exemple entre la température ambiante et le point d'ébullition du

mélange réactionnel, en particulier entre 250 et 550.

L'alkylation du produit de réaction est effectuéeselon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit par C A B Uhler et D E Pearson dans Survey of Organic Chemistry, Wiley Interscience Le degré d'alkylation dépend,entre autres,de la quantité d'agent d'alkylation mise en jeu Les produits mono-alkylés sont obtenus de préférence en utilisant une quantité

equiv&lente d'agent d'alkylation, et les produits di-

alkylés par réaction avec un excès d'agent d'alkylation.

Les produits finals ainsi obtenus peuvent

être isolés et purifiés selon les méthodes connues.

Les composés de formule I peuvent être récupérés de manière habituelle à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire Les bases libres peuvent être transformées

selon les méthodes habituelles en sels, et inversement.

Les produits intermédiaires de formule II et III sont connus ou peuvent être obtenus de manière analogue aux méthodes connues Les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma

rêactionnel suivant, en utilisant les conditions appro-

priées pour la réaction mise en jeu.

(voir schéma page suivante) C Hi CH N-Clo Cli -)

CH 3 C H 3 CH

CH CH Cl

Cn EKC 3 (R.

C\C; 43 **<C 33

I+R 3 X (RI = alky Te inférieur)

CH 3 CH

3 H CH 3 COR 2 -CO Ia

S 3;

CH 3 (R 3 CHH

v+R 1 X ( q 3: alkyle-inférieur)

CH 3 ú II

S 'NR (R 3 alkyle inférieur)

C 3 CH 3

Les compos-és de formule I et les produits

de départ correspondants, contiennent un atome de carbo-

ne asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'iso-

mères et de leurs mélanges que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles En partant de produits de dé- part optiquement actifs, on obtient les produits finals

correspondants sous forme optiquement active L'inven-

tion concerne aussi bien les isomères que leurs mélanges.

Les composés sous la forme D sont d'un intérêt parti-

culier.

Les composés de formule I se signalent par

d'intéressantes propriétés chimio-thérapeutiques En par-

ticulier, ils exercent une action anti-microbienne, comme il résulte de l'effet inhibiteur qu'ils exercent sur un

nombre varié de bactéries, comme par exemple Staph au-

reus, -epidermidis, Strept pyogenes, -aronson, -pneumo-

niae, -faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp.

et Neisserie gonorrh Cette action a été mise en éviden-

ce in vitro dans les essais de dillution en séries à des concentrations comprises entre 0,06

et 50 pg/ml,et dans des essais in vivo chez la souris.

En particulier, on a constaté une action inhibitrice dans les essais effectués sur des micoplasmes comme par exemple Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae et Ureaplasma urealyticum,'ainsi que sur des chlamydies

comme par exemple Chlamydia trachomatis, à des concen-

trations comprises entre 0,02 et 5 /ig/ml de substance

O 10 active.

Grâce à cette propriété, les composés de

l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique com-

me agents chimio-thérapeutiques, en particulier comme

antibiotiques à activité anti-bactérienne.

Les composés de formule I exercent éga-

lement une action contre les anaerobes obligatoires, com-

me il ressort des essais in vitro de dilution en sé-

ries et des essais in vivo chez la souris Une activité in vitro a été observée à une concentration comprise entre 0,008 et 50 kg/ml contre certaines souches variées

telles que Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotao-

mic, Bacteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaero-

phorus freundii, Clostridium perfringens, Bacteroides mela-

ninogenicus et Spaerophorus necrophorus.

Dans les essais in vivo, on a obtenu des résultats satisfaisants à des doses comprises entre 10

et 300 mg/kg par voie orale ou par voie sous-cutanée.

Grâce à cette propriété, les composés de

l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thé-

rapeutique pour combattre les infections provoquées par

les anaerobes obligatoires.

Pour leur utilisation en thérapeutique, on

administrera les composés de l'invention à une dose quoti-

dienne comprise entre environ 0,1 et 3 g, spécialement comprise entre 1 et 3 g; les formes posologiques appropriées

pour l'administration interne comprennent entre envi-

ron 25 et 1500 mg de composé de l'invention en mélan-

ge avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide

ou liquide.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chiniio-thérapeutiquerlent acceptable

ou sous forme d'un sel quaternaire chimio-thérapeuti-

quement acceptable De tels sels présentent le même

degré d'activité que les bases libres correspondantes.

Comme exemplesde sels d'addition d'acidesappropriés, on

peut citer l'hydrogénofumarate, le fumarate, le naphta-

lène-1,5-disulfonate et spécialement le chlorhydrate.

L'invention concerne donc les composés de

formule I ou un sel d'addition d'acide chimio-thérapeuti-

quernent acceptable ou un sel quaternaire chimio-thérapeu-

tiquement acceptable de ces composés, pour l'utilisation comme agentschimio-thérapeutiques,en particulier comme antibiotiquesà activité anti-bactérienne et comme agents

contre les infections provoquées par les anaerobes obli-

gat'oires.

L'invention concerne également un médica-

ment contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du

point de vue chimio-thérapeutique.

Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant,

outre la substance active, les diluants et véhicules ac-

ceptables du point de vue chimio-thérapeutique et, éven-

tuellement, d'autres excipients Ils peuvent être ad-

ministrés par exemple par voie orale ou parentérale sous forme de comprimés,de capsulesou de préparations injectables De telles compositions pharmaceutiques font également partie de la présente invention. Les groupes alkyle et alcoxy inférieurs sont en particulier des groupes alkyle ou alcoxy en C 1-C 4,et dans le cas de R 3 et R 4 spécialement un groupe méthyle ou méthoxy Lorsque R 2 signifie un groupe hétérocyclique, il s'agit par exemple d'un

groupe pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, pi-

péridino et spécialement pipêrazino, éventuellement

substitués par des groupes alkyle inférieurs, en par-

ticulier par un ou plusieurs groupes méthyle.

Un groupe particulier de composés de l'in-

verf;on crnnrend les composés de formule I dans laquelle

R 2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe ami-

no, un groupe alkylamino inférieur dont le reste al-

kyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy,

amino ou di-alkylamino inférieur, un groupe di-

alkylamino inférieur, pipérazino ou 4-(alkyle in-

férieur)-pipérazino, et R 1, R 3 et R 4 'ont les signi-

fications déjà données, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel

quaternaire.

Un autre groupe de composés comprend ceux

de formule I dans laquelle R 2 représente un groupe al-

coxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamnino

inférieur dont le reste alkyle est éventuellement sub-

stitué par un groupe amino ou hydroxy, ou un groupe di-

alkylamino inférieur et R 1, R 3 et R 4 ont les significa-

tions données précédemment, à l'état de base libre ou

sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel qua-

ternaire. Un autre groupe de composés comprend les composés de formlule I dans laquelle 22 représente un groupe alcoxy intérieur, un groupe armino, un groupe

alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éven-

tuellement substitué par un groupe ar ino ou hydroxy, un groupe dialkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons qui contient 1 ou 2 atomes d'azote et peut être non substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieurs, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition

d'acide ou d'un sel quaternaire.

Un autre groupe de composés de l'inven-

tion comprend les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur ou alcoxy inférieur et R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou

un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe mé-

thyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel

d'addtion d'acide ou d'un sel quaternaire.

Les composés particulièrement préférés

sont la 14-0-l(l-amino-l-méthylaminocarbonyl -2-méthyl-

propane-2-yl)-thioacétylldihydromnutiline et son chlorhy-

drate ainsi qu'en particulier la 14-3-{( 1-amino-l-méthyl-

amino-carbohyl-2-m-thylpropane-2-yl'-thioacétyllmutiline et

son chlorhydrate.

Les exemples suivants illustrent la pré-

sente invention sans aucunement en limiter la portée.

Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

14-O-{fll-amino-l-( 2-hydroxyéthylaminocarbonyl)-2-méthyi-

propane-2-yllthioacétyl}mutiline Dans un mélange hétérogène constitué de 45 ml de Na OH IN et de 100 mil de dichlorométhane, on introduit 2 g de

2-hydroxyéthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-

2-aminobutyrique, 4,63 g de 22-0-tosylate de

pleuromutiline et 3,73 g d'hydrogénosulfate de tétra-

butylammonium Après 3 heures de réaction, on sépare la phase de dichlorométhane et on la soumet au trai-

tement ultérieur habituel Le produit brut ainsi ob-

tenu est purifié par chromatographie sur gel de sili-

ce en utilisant, comme éluant, un mélange 8:1 de chlo-

roforme et de méthanol On obtient ainsi le chlorhy-

drate du composé du titre sous forme amorphe.

Exemple 2

(D)-14-O-l( 1-amino-l-méthoxycarbonyl-2-méthylpropane-

2-yl)-thioacétyllmutiline Dans une solution de 0,92 g de sodium

dans 70 ml de méthanol, on introduit 4 g de chlorhy-

drate de l'ester méthylique de la D-pénicillamine et on

maintient pendant 1 heure à 25 pour permettre la for-

mation complète du thiolate de sodium A cette solution on ajoute ensuite 10,6 g de 22-0-tosylate de

pleuromutiline en solution dans 100 ml de méthyléthyl-

cétone Après 24 heures de réaction à 25 , on traite le produit selon les méthodes habituelles et on le chromotographie sur gel de silice en utilisant, comme

éluant, un mélange à parts égales de toluène et d'acé-

tate d'éthyle On obtient ainsi le chlorhydrate du composé

du titre; il fond à 133 .

Les composés suivants peuvent être obtenus

de manière analogue ou comme décrit précédemment.

(voir tableau page suivante)

X L 3 1 R 2 R 4

H H

1 il -

i ci- i 1. 3 'l t -1 i i j i ii i

2 60 19

1 O airorphe -tg - il - il - si (L) il - il - -Il-

i -il -

1 Il -

il -

1 -il -

i

11 Il -

O' C H i 2 5 i -Ci-l=CH 9 -9 9

8 1 1

i 11 i

-t 1 -

c 2 H 5

C 2 H 5

C, 2 H 5

Ct'=CH 2

CH=CH 2

C 2 H 5

c 2 H 5

2 CH 2 OH

-Nip 1 2

2 CH 2 2

CH 'CH

2 2 2

_NH ( 7 2

_NH 2 -tqil CH 3 2 '5

_NH CH 2 CHI)INI

ai 3 C 21151 -N ci-, il 14 ' 1 5 i - 3 7 ch,=C", l _N

1 1 3

Ir - 9 1 - fi -

-LIZ NE

-OCH 3

_% -2

C:2 H 5

C 2 H 5

CF Jr CF-12

C 2 H 5

Exemple 21

14-0-l(I-diii,éthylamino I né-thoxycarbonyl-2-méthylpropane-

?:-Y 1 1 -t-h-i O a c é t , Il 1 r- u t i 1-49 ne

On chauffe une solution de 1,04 a de chlor-

a

H 1

H H H H 1 H- CH 3 1 i 1 j i CH 3 H CH 3 H H H H H H Fi H H H H H 1 H l A P. H H H i H H P. 1-1 l 1

hydrate de 14-0-l(l-amino-l-méthoxycarbonyl-2-méthyl-

propane-2-yl)thioacétyllmutiline, de 0,29 g de carbo-

nate de potassium et de 0,53 g de sulfate de diméthyle dans 15 ml de diméthylformamide pendant 10 minutes à 100 Après le traitement ultérieur habituel et chro- matographie sur gel de silice (éluant: mélange 3:2

d'hexane et d'acétate d'éthyle), on obtient le chlorhy-

drate du composé du titre.

Les composés suivants peuvent être obte-

nus de manière analogue ou comme décrit précédemmenit.

Ex; R 3 R_ 22 CH=CH -OC 3 CH 3 1 amorph e

*23 CH -NH CH 3 CH 3 H -

24 CH 5 -NH C CH

? 5 2 CH 3 H 3

C 2 H 5 -NH 2 CH 3 CH 3 "

26 CH 1-J -NH C CI I-

2 5 H 2 CH 3 H I-"-

27 C Hl CH 2 -2 \HCH 3 CH 3 H -

Exemple 28

(D)-14-0-l( 1-amino-l-méthylami nocarbonyl-2-méthyl-propane-

2-yl)thioacétyllmutiline

A une solution de 13,54 g du produit d'ad-

dition acétonique de la D-pénicillamine lF Asinger et K Gluzek, Monatsh Chemie 114, 47-63 ( 1983)l dans 300

ml de dioxanneet 24 ml de pyridine, on ajoute sous re-

froidissement 62,5 ml de phosgène dans du toluène On maintient le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heure à

et on le fait réagir ensuite avec 62,5 ml d'une so-

lution 8,03 molaire de méthylamine dans de l'éthanol.

Après 1 heure, on filtre le mélange et on lave le fil-

trat avec du dichlorométhane L'évaporation du filtrat donne la méthylamine protégée que l'on recristallise

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dans l'éther di-isopropylique.

lK < 20 = 436362 = 295,80 (tous les deux dans CHC 3,, = 4368;l 2 C = 2 g/100 ml) L'élimination du groupe protecteur est effectuée selon les méthodes connues et la réaction avec le 221-0-tosylate de

pleuromutiline pour obtenir le produit final est effectue-ede ma-

nière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et 2 On

obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre.

201 440 l 1,< 1436 = 114 ' (tous les deux dans le chloro-

D 436 forme, c = 11,4 mrg/ml).

SPECTRES RMN (CDC I 13)

Ex Spectre 1 7,66 (m, 1 H, Ni H-CO); 5,78 (d, 1 H, H 14, H Fi 4 H 3 = 9 Hz'>; 3,75 (rn, 2 H, CH 2-0 OH); 3,498 Cm, 2 H, -CH -NH s If 1 N CFH CO"; 2,31, 2,19 is, s, 2, x CH (C 5 31 '(H 31; 0, 9 (d, 3 H, (C H 3)171 J = 7, 2 Hz?; 0,7#2 (d, 3 H, (CH 3)15,

J = 6,3 H-zi.

2 5,73 Cd, 1, j/4 H 14 H 13 = 8,1 Hz); 3,72 (s, 3 H, COOCH 3) 3.,25 (s, 2 H, S-CH l O 3 '* S H, N-CH-CG); 3,35 (nm, 11 H, 3 7,68 Cm, 3 H, >NH?; 5, 62, Id 1 H -M j H 14,FH 13 = 8,1 Hz); 3,71 Cma, 2 H, CI-L H) 3,5 C H -C 2 H-); 3,38 (s, 1 H, H 2 N-c H CC)'); 1,42, 1,45 (s, s, 2 x CHY S-Cf CH 3)2_); 3,26 M

(s, 2 H, S-C Fq 2 CO).

4 5,7 C (d, 1 H, IFH 14, H 4 F 11 = 8,1 Hz): 7,1 (b, 1 H H; 3,35 (e,

1 H, N C); 3,35 (r 4,1 H, 3,25 (s, 2 H, S-CH C 0).

7,25 (n,1,NH); 5,78 (d1 HH J, z; 33 414 HI 14,Hl 3,H); 35 (s, 1 H, N-CHCC));-2,85 <d, 3 H- N-CH, 3 = 41,5 Hz); 1,5 (s, 6 H 1,

1 313

2 5 2 60 19

6 5,76 (d, IH, H i 8,1 Hz)-3,3 (s, IH, NCH-CO); 14 ' H 13 Hl'i 3,4-3,5 (rn, 5 H, -N-CF-12 ? H il, S-CH 2-CO); 2,814 (t, 2 H,

-N-CH 2-1 J = 6,3 Hz); 7,52 (m, IH, NH).

7 5178 (d, IH, H)4 ' JHl 4,H 13MHz); 3,72 (s, 3 H, COOCH 3); 3146 -s, JH, N-CH-CO); 3 25 211, S-CH -CO); 3,36 (d, 1 H,

6,3 Hz).

Hll'Hlo = 8 5,8 (d, 1 H, f 1) 41 JH 14,,H 13 = 8,1 Hz',,; 4,15 (t, 2 H, 0CH 23 i 6,3 Hz); 3,35 (m, IH, H 3,28 S (s, 2 P,, S-CH -CO'; 3,45 (s,

IH, N-CH-CO).

9 5,52 (d, 1 H, H i 9 Hz); AB-System: 3,29,

14 Y H 14 HI 3 = "A

3,42 S-C-14 -CO, i 15 Hz; 3,,15 rm, 1 H, ii 3,14

2 AB

(M, 2 Fi, N-CP CH 2,82 (S, l H, 2,2

-2 3 3

3 H, N-C-1-4

__ 3 , 26 71 15 (m, IH, NH); 5)62 (d, 1 H, H 14 ' JF 14 I-113 = 9 Hz); 3,42 (m, JH, H 11); 2185 fls, IH, CO-CH-NH CH 3); 2,40, 2,42 (s, s, 3 H,

NHCI-i 3); 1,43, 1 '418 s' S? 6 Li, S-C(-H 3)2 j.

il 7 f 25 (b, IH, NH), 5,63 (d, 11-1, Pj" il-114 HI 3 9 HI-IN; _,,32 (s, 11-i, CO-CH-NLA); 3,214 AB-Systêrn, 2 H, S-CH CO, i

2 2 AB

16 Hz).

12, 27 7 ? 0 (rn, IH, NH'); 5,714, (d, l H, H j 141 Hl 4 113 = 9 Hz); 3, 38, 3,40 (s, s, IH, CO-CH - \"l-i CH 2,P,3 2186 311, CO-N-l"-i); 2,32, 2,(,14 's, s, 3 H,

3 3

13 7 5 (b, TH, NH); 5,77IH, H 14 t i 9 Hz); ",31 (s.

i 1 11 3 r 1 IH, CO-CF-1-NLI 3,3 2 i 4, 2,55 (q, H,

2 2

N-(C -i' -cri), J 8 Hz); 1,44 s 6 H', 1,02 ( 1,

-2 3 3 2

Nl-(CH -CH

2 3 '2

1 ( 8 r( ç fini) H)J-s e Húxz ÈV z-h -IVH ç%l c 'ç 3-k Ji Ip z 7 I - I(ZH Ca "i I Pj 95 t% W) z z

H 3 N

Hl ai, ç ii-4, t, IHC& 171 9 L, Iq H;Hl P) CL' z? Z, 6 1 oi fil z,9 O ii-i 1 ik-I c tii-jî p) z-A 6 '7 A l(ZN-HJ-O:D l(ZI-J I H c c'71 m 'Hi P) l 9 % 81 (ZH L = 011-ill H c & 1 tr 1-1 1-Il 4 p) it, 'i-ig '-si 9 f HJ-N 'Hl 's) a'z 11 z z HJJ-N 'HV 'W) t,,'(-" HN-H 303 Hi S) 9 A e-; 701 rl6 c P 'Hi P) -i-9,ç M p S) m Iz Gv z 91 '03 ÀJ-s 6 z, ç ii Fil sç' -Z-Z z

W; L' HN-H 3-03

s 's) t(ZH 6 11-0 LIM c1 H 'HI 'P) L% z ú HD)3-S z xz Is 'S', 6 t, f I Hj-S ZH qi c Oi Hli H Jl "'Zt-l L ( 2 H i-, 'Hi 'pi - 19 -Z

H 9

est 'e Ci '86 ( 00 Hi-S "ú '(Z-i LGimit Hi U -1 ú 1 z-1 -03 Hi P) ', -( HN -i 3 r Hti 1 1-1 i 17 6 H 'Hi P) l 9,5 ti f L

6 LO 9 ZSZ

21 5,77 (d, 1 H, H 1, Hj a H 1 8,1 Hz); 3,7 3 H OC) 3,39 (s, 2 H, S-CH 2 COJ; 3,28 S H -HC 2,42 S 6 H -N(CH' V 1,4 1, 2 (s s, _ 2 x H'H C y 3 ' 3 ' Y 16 ' 318 24 6,38 (rn, 1 H, NH); 5,62 (d, I 1 H, H 1) 31 H 3 = 9 Hrz): A Bl-System: 3340, 1 = 3,417, S CH 2 -CO, J= 1 H) 3,34 (m, 2 H, N CH 2 H 3 * 2,94 (s, _ 1 H, t-NC, 2,45 (s, 6 H, NC-13)2) 5,62 Cd, 1 H, H-4 3 HI Hî 13 = 9 H 4 z), AB-Syze -n: \z 3,39,

= 346; S-CH 2-CO, JA1 $ H-Z); 2 4,4 (S; 6 H-, N-C,J

28 5,76 (d, 1 H, H 14 ' i Hlà,w 13 b 8,5 Hz); 3,35 (s, 1 H,

H 2 N-CH-CO-); 2,825 (d, 3 H, NHCH 3, J = 5 H 3); système AB-

grou Pe CO-CH 2-S position des lignes 3,29; 3,23; 3,2; 3,14.

Les produits de départ peuvent être obtenus comme suit

A) M-2-hydroxy-éthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapt o-

2-aminobutyrique (pour l'exemple 1 et 3)

a) 2,2,5,5-tetraméthyl-3-formyl-4-( 4-nitrophérnyloxycarbo-

nyl)thiazolidine On dissout dans de l'acétate d'éthyle 21,7 g du produit d'addition acétonique N-fornlylé de la pénicillamine, 14,6 g de 4nitrophénol et 22,7 g de N, N' -dicyclohexylcarbodiimide et on maintient à 25 r'

pendant 24 heures Après traitement et chromatatogra-

phie sur gel de silice (éluant: mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) on obtient une huile incolore

qui cristallise.

Spectre RMN (COC I 13) 8,35 (s, 1 H, N-CHO); 8,2 (d, 42 H, arom,H, J= 8 Hz); 7,25 (d, 2 H, arom H, J = 8 Hz); 4,92 (s, 1 H, N-CII-CO); 1,92 (s, 6 H, 2 x CH 3); 1,6

1,75 <s, s, 2 x CH 3).

b) 2,2 '5,5-t Utraranthyl-3-formnyl-4-livdro xythylainino-

carhonyl tie aol idine On maintient à 25 pendant 20 heures uie

solution de 1,3 g de 2,2,5,5-tetra,éthyl-3-formyl-

4-( 4-nitropinytoxycarbonyl)thiazol idine et de 0,48 ml d'éthanolamine dans 50 ml de benzène Apr:s filtration du précipité, on concentre la solution benzànique par évaporation et on reprend le résidu

dans de l'acétate d'éthyle Pour éliminer le 4-nitro-

l O phenol restant, on agite la solution à plusieurs re-

prises avec de l'eau et on l'évapore à siccité Après chromiatographie sur gel de silice (éluant: mélange 7:1 de chloroforme et de méthanol), on obtient le

composé du titre sous forme d'une huile incolore.

Spectre RMN (CD C 13): 1,46, 1,6, 1,92, 1,97 (s,s,s,s,

4 x 3 H, CH 3); 5,66 (s, 1 H, N-CH-CO); 3145 (mi, 2 H, -CH 2-

N-); 3,7 (m, 3 H, CH 2-O-, OH); 8,35 (s, 1 H, H-C=O); 7,17

(t, 1 H, -NH-CO, J = 5,4 Hz).

c) N:2:bhdroxvethy Iamide de l'acide 3-me_éthyl-3-_ r a to-

2:-aminobutyri 9 ue On maintient à 25 pendant 18 heures,

2,6 g de 2,2,5,5-tétraméthyl-3-fornyl-4-hydroxyéthyl-

aminocarbonyl-thiazolidine dans 150 ml d'acide chlor-

hydrique méthanolique Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique

O,l N et on chauffe le mélange à 1000 pendant 15 minu-

tes Après traitement, on obtient le composé du titre.

Spectre R lh% (D 2 O): 3,98 (s, 1 H, CH-CO); 3,2-3,7 (mr,

N-CH 2-C Hi 2-OH); 1,47, 1,52 (s,s,2 x CH 3).

Les composés suivants peuvent être prépa-

rés de manière analogue.

B) 3-méthyl-3-mercapto-2-aminobutyramide (pour l'exemple 4): Spectre R Ml (D 20): 4,0 (s, 1 H, -CH-CO); 1,52, 1,58

(s, s, 2 x CH 3).

C) N-méthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2-

aminobutyrique (pour l'exemple 5 et 15) Spectre RIIN (D 20) 3184 (s, 1 H, H 2 N-CH-CO);

2,73 (s, 3 H, N-CH 3); 1,38, 1-143 (s, s, 2 x CH 3).

D) Nj 2-aminoéthyl"amide de l'acide 3-néthyl-3-riercapto- 2aminobutyrique (pour l'exemple 6) Spectre RMN (D 20) 3,95 (s, 1 H, H 2 NCH-CO); 3,1-3,7

(m, 4 H, -NH CH 2 CH 2 NH 2); 1143, 1,49 (s, s, 2 x CH-3).

E) 3-méthyl-3-mercapto-2-aininobutyrate de n-butyle (pour l'exemple 8) Spectre RMN (D 020) 4,13 (s, 1 H, H 2 N-CH-CO); 4,25

(t, 2 H, -COO CH 2-); 1,5, 1,56 (s, s, 2 x CH 3).

F) N ( 2-di éthylaminoéthyl)amide de l'acide 3-méthyl-3-

mercapto-2-aminobutyrique (pour l'exemple 13) Spectre RMN (CDC 13) 4,0 (s, 1 H, NH-CH-CO); 3,7 (m, 2 H, CONH-CH 2); 3,3 (m, 2 H, CH 2-N-(CH 2-CH 3) 2); 1,52, 1,48 (s, s, 2 x CH, S -CH 32; 13 (t

2 x 3 H, N-(CH 2 CH 3)2, J = 7,2 Hz).

G) diméthylamide cde l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2-

amiouyiu (pour l'exemple 14) Spectre RMN (D 20) 414 (s, 1 Hi, NH-CH-CO); 3,12, 3,95 (s, s, 2 x 3 H, l N-(CH 3)2); 1,44, 1,35 (s? s, 2 x 3 H,

S-C(CH 3)2)-

H) aci de 3-méthyl -3-mercapto-2-ami no-il-( 4-méthyl piper azinyl)butyrique (pour l'exemple 16 et 17) Spectre RMN ( 020) 3,65 (m, 4 H, N(CH 2)2); 2,4 (m, 4 H, N-(CH 2)) 2,32 (s, 3 H, N-CH 3) 1,35, 1,44

(s, s, 2 x 3 H, S-C(CH 3)2).

1) acide 3-méthyl-3-mercapto-2-amino-1-pipm-razinylbuty -

rique (pour l 'exemple 18) Spectre RMN (D 20) 3,8 (m, 4 H, N-(CH 2)2); 3, 3 (m, 4 H,

N-(CH 2)2); 1,46, 1,44, (s, s, 2 x 3 H, S-C(CH 3)2).

Claims

REVENDICATIONS

1. Les dérivés de la pleuromutiline ré-

pondant à la formule I

, 3 ,COR 2

O.CO CH 2 S C CH

O CH 3 (R 3) ( 4)

_\cil

H 3 H

dans laquelle R 1 représente un groupe éthyle ou vinyle, R 2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par

un groupe amino, alkylamino inférieur, di-alkyl-

amino inférieur ou par un groupe hydroxy, un groupe di alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé, à 5 ou 5 chainons, qui contient un ou deux atomes d'azote et qui peut être non substitué ou comporter un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et R 3 et RA représentent chacun, indépendamment l'un de

l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

2. Un dérivé de la pleuromutiline selon

la revendition 1, caractérisé en ce que R 2 représen-

te un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est

éventuellement substitué par un groupe amino ou hy-

droxy, ou un groupe di-alkylamino inférieur et R 1

R 3 et R 4 ont les significations données à la revendi-

cation 1.

3. Un dérivé de la pleuromutiline selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R 2

représente un groupe amino, un groupe alkylamino infé-

rieur ou un groupe alcoxy inférieur.

4. Un dérivé de la pleuromutiline selon

l'une quelconque des revendications 1 à 3, caracté-

risé en ce que R 3 et R 4 représentent l'hydrogène ou un

groupe alkyle inférieur.

5 Un dérivé de la pleuromutiline selon la revendication 4, caractérisé en ce que R 3 et R 4

représentent l'hydrogène.

6. Un dérivé de la pleuromutiline, carac-

térisé en ce qu'il est choisi parmi la 14-0-l(l-amino-

1-méthylaminocarbonyl-2-méthylpropane-2-yl)thioacétyll-

tnydroỉutiline et la 14-0-l( 1-amino-l-méthylaminocar-

bonyl-2-méthylpropane-2-yl)thioacétyllmuitiline.

7. Un dérivé de la pleuromutiline selon

l'une quelconque des revendications 1 à 6, caracté-

risé en ce qu'il se présente sous forme d'isomère D.

8. Un dérivé de la pleuromutiline selon

l'une quelconque des revendications 1 à 7, caracté-

risé en ce qu'il se présente à l'état de base libre ou sous

forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

9 Un procédé de préparation des dérivés de la pleuromutiline spécifié à la revendication 1,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for-

mule II 'CO Ci 2 'R 5

R(CHI

R 30 (Il) dans laquelle R 1 a la sig;,ification connée la re Yendication 1 c R 5 représente le chlore, le brome ou un groupe 05022

o R 6 signifie un grcj;e ai, jl ou art, -

avec un composa de formiule I T

CH 3 ",CQOR 2 (III)

NS C CH

Ci H 3 dans laquelle

R 2 et R 3 ont les significations dou-ues à la revendica-

tion 1, et, si nécessaire, on soumet le composé de formule I

ainsi obtenu o Fi R 3 représente l'hydrogène, à une mrlono-

ou di-alkylation ou le composé de formule I ainsi ob-

tenu o R 3 représente un groupe alkyle inférieur, à une mono-alkylation, et on récupère le composé ainsi obtenu à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un

sel quaternaire.

10 Un dérivé de la pleuromutiline selon

l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état

de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chi-

mio-thérapeutique, pour l'utilisation comme agent chimio-

thérapeutique.

11. Un dérivé de la pleuromutiline selon

l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état

de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chi-

mio-thérapeutique, pour l'utilisation pour combattre les

bactéries et les anaerobes obligatoires.

12. Un médicament, caractérisé en ce qu'il

contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pleu-

romutiline tel que spécifié à l'une quelconque des re-

vendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous

forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quater-

naire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique.

13 Une composition pharmaceutique, ca-

ractérisée en ce qu'elle contient,comme substance ac-

tive, un dérivé de la pleuromutiline spécifié à l'une

quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de

base libre ou sous forme d'un s-el d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue * chimio-thérapeutique, en asscciation avec un diluant

ou véhicule acceptable du point de vue chimio-théra-

peutique.