CN104447450B - 半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 - Google Patents
半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104447450B CN104447450B CN201410322304.XA CN201410322304A CN104447450B CN 104447450 B CN104447450 B CN 104447450B CN 201410322304 A CN201410322304 A CN 201410322304A CN 104447450 B CN104447450 B CN 104447450B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- amino
- amido
- butyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，化学结构式如通式Ⅰ所示：其中C‑24位羰基连接的Y表示为Y=、Y=或Y=；还提供一种具有抗耐药菌活性的新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性，本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药可以用口服剂型给药。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%～90%重量的活性成分，更常见约15～60%之间重量的活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
随着长期而广泛地使用抗细菌感染类药物，全世界临床一线使用的所有抗生素及其类似物都出现了耐药菌和多药耐药菌现象，使得耐药细菌感染性疾病有逐年增加的趋势，这已成为美国和欧盟第三大致死原因。美国感染性疾病协会发布的报告认为，在未来20年乃至50年，世界上至少应开发出10多种全新作用机制的抗生素，以应对临床一线治疗耐药菌感染疾病药物面临枯竭的危险形势。
截短侧耳素(Pleuromutilin，化合物1)是一种天然的二萜烯类广谱抗生素，它的衍生物有较强抗菌作用，几乎对所有革兰氏阳性菌(除粪肠球菌以外)和部分革兰氏阴性菌均有很好的活性，尤其对凶险的致死率很高的医院相关性性耐药的MRSA(HA-MRSA)、社区相关性耐药的MRSA(CA-MRSA)和肺炎链球菌PRSP有很高活性；对厌氧性的革兰氏阳性菌如梭状芽孢杆菌(含艰难梭菌)、丙酸杆菌(含疮疱丙酸杆菌)和消化链球菌以及一些革兰氏阴性菌如嗜血性流感菌，卡特莫拉菌，奈瑟菌(除了肠杆菌属外)及类杆菌属的普雷沃菌，卟啉单胞菌等均具有较好活性，也对非典型细菌包括衣原体，霉浆菌 及军团菌以及分枝杆菌属的结核分枝杆菌有高度活性。这些抗菌活性显示了它有较宽广的抗菌谱，涵盖了临床上最常见的感染性菌种。
1974年Sandoz研究所半合成了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(化合物2,Tiamulin)，水溶性和抑菌效果均较截短侧耳素有较大提高，对志贺菌、克雷伯菌以及大肠埃希菌显示较强活性，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物(Hunt E.Drugs Fut,2000,25(11):1163-1168)。
1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin为原料合成出沃尼妙林(化合物3)，Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，为第一个在欧洲获得批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药(Yoshimi H.；Hironori K.；Tomoyuki T.et al.Bioorganic&edicinal ChemistryLetters,2009,19：175–179)。
葛兰素公司以截短侧耳素为原料开发出了第一个人用截短侧耳素类抗生素瑞他帕林(化合物4,Retapamulin)，用于治疗金葡萄球菌或 化脓性链球菌引起的脓疱疮(Ronald N.Jones,Thomas R.Fritsche,Helio S.Sader,et al.Antimicro-bial Agentsand Chemotherapy,2006:2583-2586)，于2008年在美国成功上市，商品名为Altargo。
截短侧耳素的作用靶点为细菌50S核糖体亚基，通过抑制氨肽基转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻(Long K S.Hansen L H,Jakobsen L,et al.Antimicrob AgentsChemother,2006,50(4):1458-1462)。截短侧耳素及其衍生物因作用机制不同，可与作用于核糖体的红霉素发挥协同作用(Poulsen S M,Karlsson M,Johansson L B,et al.MolMicrobiol.2001,41(5):1091-1099)。
参考最新研究进展，研究设计新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，以及这类具有药用价值的新型截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐与合成方法及医药用途，目前未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种具有抗耐药菌活性的新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，其创新点在于：化学结构式如通式Ⅰ所示：
在通式I中，Y基团的含义为：
(1).Y定义为形式，R1或R2为H,甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等各种饱和直链烷基或支链烷基，或为环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷，环庚烷基等各种环链烷基，或为含有OH，NH2基团的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基基团等各种饱和直链烷基或支链烷基，或为含有OH，NH2基团的环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷，环庚烷基，环辛烷基等各种环链烷基，或为取代苯基基团Ar，其中苯基取代基可以为卤素(F,Cl,Br,I)，氨基，羟基，烷基，烷基羟基，烷基氨基，叠氮基，三氟甲基，二氟代甲基，一氟代甲基，氰基，硝基，磺酸基，脂肪酰基，醛基等，取代基位置可为酰胺基的对位或间位或邻位。
(2).Y也可以定义为或定义为
(i)当时，X＝NH，CH2，O时:
当X＝CH2,为三元或四元或五元或六元或七元或八元等各种环链基团；
当X＝NH或X＝O，杂环为五元或六元或七元或八元等各种环链基团；
Z＝H，或OH，或NH2，或为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基、环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环 辛烷基等各种饱和直链烷基或各种支链烷基或各种环链烷基，或含有OH或NH2取代的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基、环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环辛烷基等各种饱和直链烷基或各种支链烷基或各种环链烷基；
(ii)当Y为五元，或六元杂环，七元环，八元环等。R可以为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等各种饱和直链烷基或各种支链烷基；或为环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基等各种环链烷基，或为含有OH，NH2基团的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基,异丁基基团等各种饱和直链烷基或各种支链烷基；或为含有OH，NH2基团的环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基等各种环链烷基,或为取代苯基基团Ar，其中苯基取代基可以为卤素，氨基，羟基，烷基，烷基羟基，烷基氨基，叠氮基，三氟甲基，二氟代甲基，一氟代甲基，氰基，硝基，磺酸基，脂肪酰基，醛基等；Z为H，OH，NH2，或为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等各种饱和直链烷基或饱和支链烷基，或为环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环辛烷基等各种环链烷基；或为带有OH，NH2的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等各种饱和直链烷基或各种饱和支链烷基，也可为含有OH，NH2基团的环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，环辛烷基等各种环链烷基；
(3)通式I药学上可接受的盐主要指的是通式I可以与任意无机酸形成的如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硼酸盐，或与任意有机酸形成 的如草酸盐，乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸，延胡索酸、富马酸盐或氨基酸盐。
其次，本发明进一步优选的通式I中所示的截短侧耳素衍生物为当时,R1或R2优先选择为R1或R2＝H,甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，环丙基，环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基，2-羟基乙基,2-羟基丙基，3-羟基丙基，1,2-二羟基丙基,2,3-二羟基丙基,1-甲基-2，3-二羟基丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，1,2-二羟基丁基,1,3–二羟基丁基,1,4-二羟基丁基,2,3-二羟基丁基,2,4-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基，2-羟基环丙基,2-羟基环丁基,3-羟基环丁基,2-羟基环戊基,3-羟基环戊基,2,3-二羟基环戊基,2,4-二羟基环戊基,2,5-羟基环戊基,2-羟基环己基,3-羟基环己基,4-羟基环己基,2,3-二羟基环己基,2,4-二羟基环己基,2,5-二羟基环己基,2,6-二羟基环己基,2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，4-胺基丁基，2-羟基-3-胺基丙基，2-羟基-3-胺基丁基，1-甲基-2-羟基-3-胺基丁基，2-胺基环丙基,2-胺基环丁基,3-胺基环丁基,2-胺基环戊基,3-胺基环戊基,2-羟基-3-胺基环戊基,2-羟基-4-胺基环戊基，2-羟基-5-胺基环戊基，2-胺基-3-羟基环戊基,2-胺基-4-羟基环戊基,2-胺基环己基,3-胺基环己基,4-胺基环己基,2-羟基-3-胺基环己基,2-羟基-4-胺基环己基,2-羟基-5-胺基环己基,2-羟基-6-胺基环己基,2-胺基-3-羟基环己基,2-胺基-4-羟基环己基,2-胺基羟基-5-羟基环己基.或为取代芳基基团Ar，其中芳基取代基可以为卤素(F,Cl,Br,I)，氨基，羟基，烷基，烷基羟基，烷基氨基，叠氮基，三氟甲基， 二氟代甲基，一氟代甲基，氰基，硝基，磺酸基，脂肪酰基，醛基等，取代基位置优选为酰胺取代基的间位位或邻位。
其三，本发明进一步优选的通式I中所示的截短侧耳素衍生物为当时，优先选择环为当X＝CH2时，Y可以为三元或四元或五元或六元或七元饱和杂环，或X＝NH或X＝O时，Y为五元或六元环；X优选选择X＝＝O,CH2,NH，Z优先选择为Z＝H，或OH，或NH2，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，1-羟基甲基，1-羟基乙基,2-羟基乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基,1,2-二羟基丙基,2,3-二羟基丙基,1-羟基丁基，2-羟基丁基,3-羟基丁基,4-羟基丁基,1,2-二羟基丁基,1,3–二羟基丁基,1,4-二羟基丁基,2,3-二羟基丁基,2,4-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基等，1-氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-氨基丙基；2-氨基丙基，3-氨基丙基，1-氨基丁基，2-氨基丁基,3-氨基丁基,4-氨基丁基等，特别优先选择的Y基团为，
其四，本发明进一步优选的通式I中所示的截短侧耳素衍生物为 时，Y优先选择的环为五元或六元饱和杂环，其中R优选为R＝H,甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，1-羟基甲基，1-羟基乙基,2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基,1,2-二羟基丙基,2,3-二羟基丙基,2-羟基丁基,3-羟基丁基,4-羟基丁基,1,2-二羟基丁基,1,3–二 羟基丁基,1,4-二羟基丁基,2,3-二羟基丁基,2,4-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基等，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-氨基丁基,3-氨基丁基,4-氨基丁基等，或取代的芳基基团Ar,其中芳基取代基可以为卤素(F,Cl,Br,I)，叠氮基，三氟甲基，二氟代甲基，一氟代甲基，氰基，氨基，羟基，硝基，磺酸基，脂肪酰基，醛基，烷基，烷基羟基，烷基氨基等，取代基位置优选为酰胺取代基的间位或邻位。Z优选为Z＝H,OH，NH2，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，1-羟基甲基，1-羟基乙基,2-羟基乙基，1-羟基丙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基,1,2-二羟基丙基,2,3-二羟基丙基,1-羟基丁基，2-羟基丁基,3-羟基丁基,4-羟基丁基,1,2-二羟基丁基,1,3–二羟基丁基,1,4-二羟基丁基,2,3-二羟基丁基,2,4-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基等，1-氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-氨基丙基；2-氨基丙基，3-氨基丙基，1-氨基丁基，2-氨基丁基,3-氨基丁基,4-氨基丁基等，或取代芳基基团Ar,其中芳基取代基可以为卤素(F,Cl,Br,I)，叠氮基，三氟甲基，二氟代甲基，一氟代甲基，氰基，氨基，羟基，硝基，磺酸基，脂肪酰基，醛基，烷基，烷基羟基，烷基氨基等，取代基位置优选为酰胺取代基的间位或邻位。
进一步的，在上述通式I中，医学上可接受的盐优先选择为与无机酸形成盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硼酸盐等，或与有机酸形成的乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸，延胡索酸，氨基酸盐等。
进一步的，本专利所述截短侧耳素衍生物可以为
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-乙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I1；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-丙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I2；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吡咯基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I3；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I4；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吗啉基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I5；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I6；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-甲基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I7；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-乙基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I8；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I9；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基乙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I10；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(3-羟基丙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I11；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[二-(2-羟基乙基)胺-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I12；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基苯胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I13；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基1-甲基-乙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I14；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2,3-二羟基-1-甲基-丙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I15。
本发明的另一个目的是提供一种半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物的制备方法，其创新点在于：将截短侧耳素与对甲基
新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物合成路线
苯磺酰氯反应生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林(5)，再与碘化钾在所选定溶剂里反应，获得碘化物(6)，后者与半胱氨酸盐酸盐反应得到半胱氨酸的木替林衍生物(7)，该化合物 (7)与二碳酸二叔丁酯反应，获得化合物(8)，该化合物先与氯甲酸叔丁酯反应生成酸酐然后与不同胺基化合物YH在路易斯酸或碱性催化剂催化条件下反应，获得化合物(9)，然后在三氟醋酸催化下反应得到新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物I。
其中，Y的定义如前所述。
该反应路线具体各步反应的特征在于：
第一步对甲苯磺酸酯化反应
以摩尔比＝1:1～1：10截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为反应原料；采用摩尔比为0.1～10的碱性催化剂催化，在0～100℃温度下反应，反应时间为0.5～24hr。浓缩溶剂，分离，获得对甲苯磺酸酯化产物5结晶；
第二步碘化反应
对甲苯磺酸酯衍生物5与碘化钾原料摩尔比为1:1～1:10；在20～100℃温度下反应，反应时间为0.5～8hr，浓缩溶剂，分离，最终获得碘化物6；
第三步侧链半胱氨酸化反应
上述碘化物衍生物6与半胱氨酸盐酸盐在碱性催化剂催化下进行反应，原料摩尔比为1:1～1:10；反应温度为-10～80℃，反应时间为0.5～12hr，反应毕，用路易斯酸调节pH＝1～6，溶剂浓缩，分离，获得半胱氨酸类似物7；
第四步半胱氨酸侧链的氨基的保护反应
半胱氨酸截短侧耳素衍生物7与碳酸二叔丁基酯摩尔比为1:1～ 1:10；路易斯酸或碱所占摩尔比为0.1～10，反应温度-10～50℃，反应过程pH＝8～14，反应时间为0.5～24hr，溶剂浓缩，分离，获得Boc-NH-半胱氨酸类似物8；
第五步Boc-NH-半胱氨酸酰胺化反应
摩尔比为1:1～1:10的叔丁基氧基羰基胺基半胱氨酸截短侧耳素衍生物8与氯甲酸叔丁酯在路易斯有机碱催化下于温度-10～50℃反应，反应时间为0.5～5hr，生成半胱胺酸甲酸叔丁酯酸酐化合物，并进一步与各类胺基化合物(摩尔比为1:1～1:10)，在温度-10～50℃继续进行反应，反应时间为0.5～24hr，溶剂浓缩，分离，获得Boc-NH的半胱氨酸酰胺类似物9；
第六步Boc-NH-半胱氨酸酰胺类似物去保护反应
摩尔比为1:1～1:20的Boc-NH-半胱氨酸酰胺类似物与三氟醋酸在-10～50℃温度下反应，反应时间为0.5～5hr，发生去保护反应，调pH＝8～13,经溶剂浓缩，分离，获得目标物半胱氨酸酰胺类似物I。
上述所有反应所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、叔丁基甲醚、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷或无水四氢呋喃或DMF，催化剂为路易酸或碱催化剂，特别是无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、BF3.Et2O、硼酐及NaOH,KOH,Ca(OH)2，LiOH,K2CO3,Na2CO3,Li2CO3,NaHCO3，K2HCO3，KH2CO3，乙酸钠，甲酸钠，Et3N，吡啶，DMAP，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，DIPEA，DBU，甲醇 钠，乙醇钠，异丙醇铝，叔丁基醇钾或上述路易斯酸碱催化剂的混合物等。
所有反应完毕后，分离主要方法为浓缩溶剂结晶或重结晶，或采用柱层析技术对浓缩残余物进行产物提纯。
本发明再一个的目的是提供一种包含半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物的药物组合物，其创新点在于：所述药物组合物包括半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物、半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物在医学中可接受的盐类和药学上可接受的载体或辅料；半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物所形成的盐类如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、草酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸、延胡索酸盐或富马酸盐、氨基酸盐等，药物组合物中的载体或辅料如如注射用茶油，乳糖、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、滑石粉、柠檬酸三乙酯，吐温、硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000或6000、PVP、十八醇、白凡士林、环糊精、壳聚糖、聚丙烯酸、海藻酸铵、天然胶、明胶、淀粉，十二烷基硫酸钠等，所述的药物组合物含有0.05％～90％重量的活性成分半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物。
本发明所述药物组合物构成的医药用途制剂为注射剂、片剂、乳膏剂、胶囊、可分散剂或颗粒剂。
本发明进一步的目的是提供一种半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用或在制备抵抗各类感染性疾病如抗呼吸道感染、肺部感染、胃肠道感 染、泌尿生殖道感染、皮肤感染、脑膜炎、脊髓炎药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、乳膏剂、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
(2)本发明化合物可以与其他抗生素(如头孢他啶，链霉素，阿奇霉素，米诺环素或头孢吡肟)、抗菌药(如诺氟沙星或磺胺嘧啶)联合应用，另外还可以与炎症治疗、肿瘤治疗联合应用。这些其他抗菌药物或炎症治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
(3)本发明首次公开了一类具有抗耐药菌活性的新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性，因此，该类化合物可适用于治疗临床上呼吸道感染、胃肠道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染以及脑膜炎和骨髓炎等。
(4)本发明的制备方法总产率为10％～25％，本产品的纯度为 99.9％
下面是本发明化合物的部分药理试验及结果：
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1。
表1通式I部分化合物代号及其对应的结构
1、体外抗菌活性研究
1.1 试验材料与方法
按常规采用采用平板二倍稀释法，测定了化合物的最低抑菌浓度(MIC)。通过对37种耐药菌株的抗菌活性测试，评价本发明化合物。该法已广泛用于大规模的抗菌药物筛选。应用已上市的截短侧耳素衍生物------局部人用抗菌药瑞他帕林作为阳性对照药，对I1～I15进行抗菌生物活性评价。
试验培养基为MH培养基，北京三药科技开发公司产品，按配方 配制高压灭菌后，置于56℃恒温水浴恒温，加入5％脱纤维绵羊血，摇匀后立即使用。
试验菌株为选取的临床致病耐药菌为19株，分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中心临床分离并鉴定种属后提供，本实验室对耐药株表型复核后使用。标准耐药菌菌株为美国ATCC(进口分装)3株，作为对照实验菌株以保证生物活性质量评价可靠性。
菌株编号如下：
甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌S.aureus(MSSA)8株(编号MSSA1～MSSA8)；
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureus(MRSA)7株(编号MRSA1～MRSA7)；
甲氧西林敏感表皮葡萄球菌S.epidermidis(MSSE)6株(编号MSSE1～MSSE6)
耐甲氧西林表皮葡萄球菌S.epidermidis(MRSE)6株(编号MRSE1～MRSE6)；
耐青霉素的肺炎链球菌5株S.pneumoniae(PRSP)8株(编号PRSP1～PRSP8)；
标准细菌株ATCC49619(Streptococcus pneumoniae,SP)1株，ATCC43300(MSSA)1株。
1.2 实验实施方法
1.样品含药平板的制备
分别称取样品适量，置于无菌试管，加入DMSO溶解，得1280mg/ml溶液，取3ml加入3ml无菌水，得640mg/ml溶液；同法依次取3ml加入3ml无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125mg/ml的系列样品溶液。
分别取各样品稀释液1ml加入9cm无菌平板，加入MH培养基9ml，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125mg/ml的含药平板。
注：瑞他帕林浓度分别为0.03125～128mg/ml。
2.菌悬液制备
取试验菌株新鲜斜面菌种，接种营养肉汤(肺炎球菌、肠球菌、溶血链球菌培养肉汤中加入5％绵羊血清)培养基2ml，35℃培养8小时，
3.接种及培养
将试验菌悬液按编号顺序加入96孔板相应孔内，放置于多点接种仪。取制备的各含药平板按浓度由低至高顺序接种。倒置于35℃培养16小时，取出观察结果，记录生长状况。
实验结果如表2～表4所示。
表2化合物I1-I5体外抗菌活性MIC值
表3化合物I6-I10体外抗菌活性MIC值
表4化合物I11-I15及对照品Tiamulin,Retapamulin体外抗菌活性(MIC)
经过一系列一般菌株及耐药菌株，标准菌株测试，发现除个别化合物如I6，I9，I12，I15体外抗菌活性较弱以外，大部分化合物对所测试的菌株均有较强的体外杀灭作用，尤其化合物I1,I2，I3,I5,I13对绝大部分菌株的抗菌活性与瑞他帕林基本在一个数量级，具有很强的抗菌作用，而化合物I4，I7,I8，I10，I14则表现了良好的体外抗菌活性，比瑞他帕林低一个数量级。
在测试化合物对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的体外抑制能力时，化合物I2和I13表现了最强的抗菌活性，它们体外抑制甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌活性的最低抑菌浓度在0.25mg/mL左右，而化合物I1，I3，I5，也表现了较强的体外抑制甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌活性，最低抑菌浓度平均在0.5mg/mL，其他化合物I4,I6，I7，I8，I10，I11，I14则表现了中等的体外抑制甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌活性最低抑菌浓度平均在1mg/mL左右，而化合物I9,I12,I15则表现了较弱的体外抗菌活性，其最低抑菌浓度大于或等于2mg/mL。
在测试化合物对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌MRSA体外抑制能力时，化合物I1、I2、I5、I13、I3显示了较佳的抑菌能力，最低MIC值和瑞他帕林都在一个数量级，基本在0.25～0.5mg/mL，化合物I4,I10，I11，I14则表示了较好的略高的抑菌浓度，一般在0.5～1.0mg/mL，化合物I9，I12,I15显示了对MRSA较弱的体外抑菌能力，一般MIC在2～8mg/mL，其余化合物I6，I7,I8对MRSA较弱的体外抑菌能力 比最弱的上述三个化合物略微强一些，最低抑菌浓度在0.5～2.0mg/mL。
在测试化合物对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE体外抑制能力时，化合物I1,I2,I3，I5显示了相对最好的抑菌能力，平均MIC值基本在0.25～0.5mg/mL，其中化合物I2的MIC值平均最小，其次是化合物I1的MIC值，均与瑞他帕林处于一个数量级。化合物I4,I7,I8,I10,I11,I13显示了较好的体外抑制MSSE能力，MIC平均在0.5～1mg/mL；化合物I9，I12,I15显示了对MSSE较弱的体外抑菌能力，一般MIC在2～8mg/mL；而其余化合物I6,I14则比这三个化合物略好一点0.5～4mg/mL。
在测试化合物对耐甲氧西林表葡萄球菌MRSE的体外抑制能力时，化合物I1,I2,I3,I5,显示了优良的抑菌能力，平均MIC值基本在0.25～0.5mg/mL，最佳抑制MRSE活性的化合物为化合物I2,而化合物I4，I7,I10，I13也均表现了优良的抗菌活性，其平均MIC值为0.25～1.0mg/mL，化合物I6，I12，I9，I15,显示了较弱的抑菌能力，其平均MIC值为2.0～8.0mg/mL。化合物I8,I11,I14显示出比上述四个化合物略微较强的抑制MRSE能力，MIC值为1.0～2.0mg/mL。
在测试化合物对耐青霉素类的肺炎球菌PRSP体外抑制能力时，相对而言，该类化合物整体上显示了较前面四种细菌较弱的抑制能力。化合物I2,I3,I13展现了相对良好的抑菌活性，平均MIC值在0.25～2.0mg/mL，相对较好的化合物为I2,I3,除此之外，具有相对良好抑菌能力的化合物还有I1,I4,其最低抑菌浓度MIC值为0.25～4.0mg/mL； 对PRSP抑制能力最弱的化合物为I9和I15，对所有PRSP菌株的MIC值在1.0～16.0mg/ml之间。化合物I6,I7,I8,I11,I12,对所有PRSP菌株的MIC值在1.0～8.0mg/ml之间。其余化合物I5,I10,I14,抑制活性在上述最好化合物与最弱化合物之间。
总之，部分化合物抑菌实验结果说明了本发明化合物对人类37种耐药性致病菌株均具有不同程度的抑制作用。与阳性对照药Pleuromutilin的衍生物——瑞他帕林相比,多数化合物显示了较优异的抑菌能力。尤其是化合物I1，I2，I3，I13，除了对个别菌株有较弱抗菌活性外，对大部分耐药菌MRSA和MRSE均具有较强的抗菌能力，与对照药物瑞他帕林相比，均在同一个数量级，该类化合物也对耐药性PRSP菌株有良好的抗菌作用，这种作用与侧链取代基及由此造成的结构及分子的脂水分配系数有关，而I9,I15显示的对所有菌株较弱的抑制能力，说明侧链结构的差异可能产生了其与所选择细菌的独特的作用机制。
附图说明
图1为本发明的化合物I1和氧氟沙星疗效比较图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
本发明所用截短侧耳素为市场购买，含量>98％。
反应原理式：
实施例1
14-去氧-[(2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林(5)的制备：
将截短侧耳素20g(52.9mmol)溶解在160ml1,2-二氯乙烷中，然后加入三乙胺12ml(86.6mmol)，呈黄色澄清液。再加入对甲基苯磺酰氯14g(73.7mmol)，室温(20℃)反应，随着反应进行，溶液逐渐变为黄色浑浊。17h后反应完全，停止搅拌后静置，过滤除去固体，滤液用水洗两次，至pH＝7，无水硫酸钠干燥，溶液回旋至干，有大量白色物质产生。将产生的固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤得白色固体14.2g。产率：50.4％熔点为141-144℃。
14-去氧-[(2-碘代)乙酸酯)]-木替林(6)的制备：
将1.08g碘化钾(6.54mmol)溶于20ml丙酮，在油浴65℃时(回流)，加入对甲苯磺酰基截短侧耳素(2)3g(5.64mmol)，回流反应，TLC监测至原料反应完全，停止反应降温，减压蒸干反应液，用 氯仿溶解，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。除去干燥剂，滤液减压蒸发至干，所得油状残留物用乙酸乙酯重结晶，得干燥白色晶体2.4g。产率87.3％。熔点为116-118℃
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-羟基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(7)的制备：
在冰浴中，将0.34g(2.16mmol)半胱氨酸盐酸盐和苄基三乙基氯化铵0.01g溶解在2ml 10％NaOH水溶液中，缓慢滴加25ml 14-去氧-[(2-碘代)乙酸酯]-木替林(12)(1.00g，2.04mmol)的THF溶液，滴毕，反应继续在冰盐浴环境下进行。2h后反应结束。反应毕，滴加10％HCl溶液将反应液pH调至7，减压蒸除溶剂THF，剩余水溶液用10％HCl溶液将pH调至3-4，抽滤，滤饼水(100mL×3)洗，干燥，得白色产物7.60g，熔点为73～74℃，产率84％。产物无需进一步处理，可直接用于下一步反应。
1(400MHz,CDCl3):δ7.64(1H,s,COOH),6.14(1H,dd,J1＝11.2,J2＝18.0,H19),5.55(1H,d,J＝8.4,H14),5.09(1H,d,J＝11.6,H20),5.06(1H,d,J＝5.2,H20),4.58(2H,br,NH2),3.43(1H,t,J＝5.6,H24),3.09-2.80(2H,m,H23),3.38-3.32(1H,m,H11),2.50(1H,s,11-OH),2.42(2H,s,H22),2.23-1.99(5H,m,H2,H4,H10,H13),1.69-0.99(16H,m,H1,H6,H7,H8,H15,H28,H13,H18),0.83(3H,d,J＝7.2,H17),0.64(3H,d,J＝6.8,H16)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ217.67(C3),168.91(C25),168.82(C21),141.31(C20),115.70(C19),73.06(C14),69.98(C11),57.76(C4), 53.77(C24),45.45(C5),44.55(C1),44.14(C22),41.95(C10),36.93(C8),36.86(C2),34.49(C23),34.19(C13),30.61(C12),29.11(C6),27.05(C7),24.96(C9),16.61(C18),15.08(C16),114.92(C15),12.04(C17)；
ESI-MS(m/z):482[M+H]+。
14-去氧-[[2-[2-(叔丁基氧羰基氨基)-3-羟基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(8)的制备：
将化合物21(10.00g，20.76mmol)和水(100mL)加至500mL单口瓶中，用30％NaOH溶液将其pH调至9-10；再将(Boc)2O(6.34g，29.07mmol)溶于乙醇(100mL)中，由恒压滴液漏斗水浴下滴入前者。约1h滴加完毕，室温搅拌20min，反应过程中用30％NaOH溶液调节反应液pH，使反应液pH保持在9-10，TLC监测反应(MeOH:EA＝1:2)。反应毕，减压蒸除溶剂乙醇，剩余水溶液用10％HCl溶液将pH调至3-4，抽滤，滤饼水(100mL×3)洗，干燥，得白色产物11.11g，熔点为73～74℃，产率92％。
1(400MHz,CDCl3):δ6.39(1H,dd,J1＝10.8,J2＝17.6,H19),5.67(1H,d,J＝8.0,H14),5.28(1H,d,J＝10.4,H20),5.13(1H,d,J＝17.2,H20),3.44(1H,q,J＝7.2,H24),3.36(1H,s,11-OH),3.30(1H,d,J＝6.0,H11),3.17(2H,s,H22),3.05-2.90(2H,m,H23),2.29-1.98(5H,m,H2,H4,H10,H13),1.73-1.03(16H,m,H1,H6,H7,H8,H15,H28,H13,H18),0.82(3H,d,J＝6.8,H17),0.66(3H,d,J＝6.8,H16)；
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ217.17(C3),169.14(C25),169.09 (C21),155.87(C26),139.03(C20),117.40(C19),80.46(C14),74.68(C11),69.69(C27),65.88(C4),58.19(C24),45.47(C5),44.81(C1),43.94(C22),41.78(C10),36.77(C8),36.00(C2),34.78(C13),34.47(C12),30.44(C23),28.38(C28),26.87(C6),26.39(C7),24.85(C9),16.91(C18),15.25(C16),14.93(C15),11.56(C17)；
ESI-MS(m/z):604[M+Na]+。
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-乙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I1)的制备：
将化合物8(1.00g，1.72mmol)、N-甲基吗啉(0.52g，5.16mmol)和无水四氢呋喃(10mL)加至50mL三颈瓶中，冰浴下用恒压滴液漏斗将氯甲酸叔丁酯(0.94g，6.88mmol)滴入三颈瓶中，约5min滴加完毕，冰浴搅拌约15min，TLC监测反应(EA)。反应毕，冰浴下用恒压滴液漏斗将反应液滴入乙胺(0.16g，3.44mmol)、三乙胺(0.26g，2.58mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的混合溶液中，约30min滴加完毕，冰浴搅拌约10min，撤掉冰浴，升至室温搅拌20min，TLC监测反应(EA:PE＝1:1)。反应毕，过滤，滤液减压,旋蒸得粗产物，经柱层析纯化得到化合物(9)的乙胺衍生物0.92g，白色固体，熔点为86-88℃，产率88％，将得到的化合物(9)的乙胺衍生物(0.5g，0.82mmol)和无水二氯甲烷(10mmol)加至25mL单口瓶中，然后加入三氟乙酸(0.82mL)，室温搅拌30min，TLC监测反应(EA)。反应毕，反应液减压旋蒸，剩余物用二氯甲烷(10mL)溶解，冰浴下，用三乙胺将溶液pH调至8-9，减压旋蒸溶液，剩余物经柱层析纯化得到(化合物(I1)0.36g，白色固体，熔点为57～60℃，产率85％。
1(400MHz，CDCl3):δ7.31(1H，br，NH)，6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.69(1H，d，J＝8.4，H14)，5.28(1H，dd，J1＝1.6，J2＝11.2，H20)，5.24(2H，br，NH2)，5.14(1H，dd，J1＝1.2，J＝17.2，H20)，3.40(1H，dd，J1＝3.6，J2＝8.4，H24)，3.29(1H，d，J＝6.4，H11)，3.26-3.15(5H，m，11-OH，H22，H26)，3.06(1H，dd，J1＝4.0，J2＝13.6，H23)，2.69(1H，dd，J1＝8.8，J2＝14.0，H23)，2.31-2.00(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.02(16H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18，H27)，0.81(3H，d，J＝7.2，H17)，0.66(3H，d，J＝6.8，H16)；
13CNMR(CDCl3,400MHz):δ217.03(C3)，172.59(C25)，169.06(C21)，139.10(C19)，117.26(C20)，74.61(C14)，69.59(C11)，58.16(C4)，54.05(C24)，45.45(C5)，44.83(C1)，43.93(C22)，41.77(C10)，38.71(C8)，36.74(C2)，35.99(C23)，35.01(C13)，34.46(C26)，34.06(C12)，30.42(C6)，26.85(C7)，26.32(C9)，24.84(C18)，16.88(C16)，14.89(C27)，14.84(C15)，11.55(C17)；
ESI-MS(m/z):509[M+H]+。
实施例2
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-丙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I2)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与丙胺反应制得，获得化合物9的 丙胺衍生物0.96g，白色固体，熔点为69～70℃，产率90％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I2)0.36g，白色固体，熔点为66～68℃，产率86％。
1(400MHz，CDCl3):δ7.36(1H，br，NH)，6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.69(1H，d，J＝8.4，H14)，5.28(1H，d，J＝10.8，H20)，5.24(2H，br，NH2)，5.14(1H，d，J＝17.6，H20)，3.41(1H，dd，J1＝3.6，J2＝8.4，H24)，3.30(1H，d，J＝6.4，H11)，3.20(1H，s，11-OH)，3.17-3.12(4H，m，H22，H26)，3.06(1H，dd，J＝4.0，J2＝14.0，H23)，2.70(1H，dd，J1＝8.4，J2＝13.6，H23)，2.31-2.00(7H，m，H2，H4，H10，H27，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.86(3H，t，J＝7.6，H28)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.66(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.04(C3)，172.72(C25)，169.07(C21)，139.10(C19)，117.26(C20)，74.61(C14)，69.58(C11)，58.16(C4)，54.11(C24)，45.45(C5)，44.83(C1)，43.93(C26)，41.76(C22)，40.88(C10)，38.76(C8)，36.74(C2)，36.00(C23)，35.02(C13)，34.46(C12)，30.42(C6)，26.85(C7)，26.31(C9)，24.84(C27)，22.83(C18)，16.87(C16)，14.89(C15)，11.55(C17)，11.41(C28)；
ESI-MS(m/z):523[M+H]+。
实施例3
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吡咯基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]- 木替林(I3)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与吡咯反应，经后处理，获得化合物9的吡咯衍生物0.95g,白色固体，熔点为:79-81℃，产率87％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析，得化合物(I3)0.35g，白色固体，熔点为88～90℃，产率83％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.39(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.67(1H，d，J＝8.4，H14)，5.28(2H，br，NH2)，5.25(1H，dd，J1＝1.2，J2＝10.8，H20)，5.13(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.2，H20)，3.98(1H，dd，J1＝4.8，J2＝8.4，H24)，3.57-3.04(8H，m，11-OH，H26，H22，H11)，2.96(1H，dd，J1＝4.8，J2＝14.4，H23)，2.77(1H，dd，J1＝8.4，J2＝14.0，H23)，2.28-1.99(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.93(4H，t，J＝6.8，H27)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.65(3H，d，J＝7.2，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.94(C3)，168.98(C25)，139.13(C21)，117.20(C19)，113.29(C20)，74.62(C14)，69.79(C11)，58.14(C4)，51.62(C24)，46.44(C26)，45.60(C5)，45.45(C1)，43.95(C22)，41.74(C10)，36.72(C8)，36.00(C2)，34.45(C23)，34.13(C13)，30.40(C2)，26.87(C6)，26.34(C7)，26.05(C9)，24.84(C27)，24.09(C18)，16.90(C16)，14.87(C15)，11.54(C17)；
ESI-MS(m/z):535[M+H]+。
实施例4
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I4)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与哌啶反应制得，获得化合物(9)的哌啶衍生物，白色固体0.97g，熔点为88～90℃，产率87％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I4)0.36g，白色固体，熔点为69～72℃，产率85％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.47(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.74(1H，d，J＝8.4，H14)，5.32(1H，dd，J1＝1.2，J2＝10.8，H20)，5.21(1H，dd，J1＝1.6，J2＝17.6，H20)，3.89(1H，dd，J1＝4.4，J2＝8.8，H24)，3.60-3.47(4H，m，H26)，3.37(1H，d，J＝6.4，H11)，3.22-3.14(3H，m，11-OH，H22)，2.90(1H，dd，J1＝4.4，J2＝13.6，H23)，2.62(1H，dd，J1＝8.8，J2＝13.2，H23)，2.35-2.06(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.80-1.10(19H，m，H1，H28，H27，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.87(3H，d，J＝7.2，H17)，0.74(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.04(C3)，171.33(C25)，168.70(C21)，139.16(C19)，117.17(C20)，74.59(C14)，69.36(C11)，58.18(C4)，50.32(C24)，46.47(C26)，45.45(C5)，44.76(C26)，43.92(C1)，43.38(C22)，41.74(C10)，38.35(C8)，36.76(C2)，36.01(C23)，34.46(C13)，34.22(C12)，30.42(C6)，26.87(C7)，26.62(C27)，26.38(C27)，25.56 (C9)，24.85(C28)，24.53(C18)，16.92(C16)，14.92(C15)，11.55(C17)；
ESI-MS(m/z):549[M+H]+。
实施例5
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吗啉基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I5)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与吗琳反应，制得化合物9的吗啉衍生物，0.93g，白色固体，mp:79-82℃，产率83％，取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I5)0.36g,白色固体，熔点为71～73℃，产率84％。
化合物(I5)波谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.39(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.66(1H，d，J＝8.8，H14)，5.25(1H，d，J＝12.0，H20)，5.15(1H，d，J＝17.6，H20)，3.79(1H，dd，J1＝4.8，J2＝8.8，H24)，3.68-3.57(5H，m，H27，11-OH)，3.52(4H，t，J＝4.8，H26)，3.30(1H，d，J＝6.8，H11)，3.09(2H，q，J＝14.8，H22)，2.85(1H，dd，J＝4.8，J2＝14.0，H23)，2.56(1H，dd，J1＝8.8，J2＝13.6，H23)，2.29-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.67(3H，d，J＝7.2，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.99(C3)，171.75(C25)，168.64(C21)，139.17(C19)，117.20(C20)，74.58(C14)，69.45(C11)，66.82(C27)，58.14(C4)，50.14(C24)，45.90(C26)，45.44(C5)，44.72(C26)，43.93(C1)，42.52(C22)，41.72(C10)，38.22(C8)，36.73(C2)，36.00(C23)，34.45(C13)，33.93(C12)，30.39(C6)，26.88(C7)，26.38(C9)，24.84(C18)，16.94(C16)，14.90(C15)，11.57(C17)；
ESI-MS(m/z):551[M+H]+。
实施例6
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I6)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与4-羟基哌啶反应，制得化合物(9)的4-羟基哌啶衍生物0.91g，白色固体,熔点为100～102℃,产率80％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I6)0.36g，白色固体，熔点为87～89℃，产率84％。
1(400MHz，CDCl3):δ7.92(2H，br，NH2)，6.36(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.2，H19)，5.63(1H，d，J＝7.6，H14)，5.23(1H，dd，J1＝12.0，J2＝22.0，H20)，5.11(1H，d，J＝17.2，H20)，4.02-3.68(3H，m，H24，11-OH，28-OH)，3.29(1H，d，J＝6.0，H11)，3.05(2H，q，J＝7.2，H26)，2.85(1H，t，J＝4.0，H28)，2.79(2H，s，H22)，2.64-2.56(2H，m，H23)，2.27-1.97(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.88-1.00(17H，m，H27，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.80(3H，d，J＝6.8，H17)，0.64(3H，d，J＝5.6，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.12(C3)，170.29(C25)，168.69(C21)，139.23(C19)，117.26(C20)，74.59(C14)，69.58 (C11)，66.76(C28)，58.15(C4)，49.92(C24)，45.62(C26)，45.45(C5)，44.74(C1)，43.93(C22)，41.73(C10)，39.53(C8)，36.73(C2)，35.99(C23)，34.46(C13)，34.37(C27)，33.88(C12)，30.40(C6)，26.87(C7)，26.41(C9)，24.83(C18)，16.89(C16)，14.89(C15)，11.56(C17)；
ESI-MS(m/z):565[M+H]+。
实施例7
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-甲基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I7)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与4-甲基哌嗪反应制得化合物(9)的甲基哌嗪衍生物23g，白色固体，mp:84-86℃，产率86％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I7)0.36g，白色固体，熔点为82～84℃,产率85％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.38(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.65(1H，d，J＝8.4，H14)，5.25(1H，d，J＝11.2，H20)，5.14(1H，d，J＝17.6，H20)，3.94(1H，dd，J1＝4.4，J2＝8.4，H24)，3.69(1H，m，11-OH)，3.60(2H，m，H22)，3.30(1H，d，J＝6.4，H11)，3.11(4H，q，J＝14.4，H26)，2.91-2.55(2H，m，H23)，2.47(4H，t，J＝4.8，H27)，2.34(3H，s，H28)，2.29-1.94(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.66(3H，d，J＝7.2，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.01(C3)，170.78(C25)，168.66(C21)，139.17(C19)，117.22(C20)，74.59(C14)，69.57(C11)，58.14(C4)，54.74(C24)，54.25(C27)，49.95(C26)，45.50(C28)，45.45(C5)，44.73(C1)，43.93(C22)，41.73(C10)，37.45(C8)，36.72(C2)，35.99(C23)，34.45(C13)，33.94(C12)，30.39(C6)，26.88(C7)，26.38(C9)，24.83(C18)，16.93(C16)，14.90(C15)，11.55(C17)；
ESI-MS(m/z):564[M+H]+.
实施例8
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-乙基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I8)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-乙基哌嗪反应制得化合物(9)的甲基哌嗪衍生物0.99g，白色固体，mp:78-80℃，产率85％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I8)0.37g，白色固体，熔点为73～75℃，产率87％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.44(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.72(1H，d，J＝8.4，H14)，5.31(1H，d，J＝10.8，H20)，5.20(1H，d，J＝17.2，H20)，5.05(2H，br，NH2)，3.98(1H，q，J＝4.4，H24)，3.29-3.63(7H，m，11-OH，H22，H26)，3.36(1H，d，J＝6.4，H11)，3.16(1H，q，J＝14.8，H23)，2.94(1H，dd，J1＝4.4，J2＝13.6，H23)，2.69(4H，t，J＝19.2，H27)，2.60(2H，q，J＝7.2，H28)，2.34-2.01(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.80-1.29(13H，m，H1， H6，H7，H8，H15，H13，H18)，1.17(3H，t，J＝6.8，H29)，0.89(3H，d，J＝7.2，H17)，0.73(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.01(C3)，170.92(C25)，168.65(C21)，139.16(C19)，117.21(C20)，74.59(C14)，69.57(C11)，58.15(C4)，52.45(C27)，52.13(C24)，51.88(C26)，49.84(C28)，45.45(C5)，44.73(C1)，43.92(C22)，41.73(C10)，41.48(C8)，36.73(C2)，36.00(C23)，34.45(C13)，33.91(C12)，30.39(C6)，26.87(C7)，26.38(C9)，24.83(C18)，16.92(C16)，14.89(C15)，11.54(C29)，11.16(C17)；
ESI-MS(m/z):578[M+H]+.
实施例9
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I9)的制备：
参照I1的制备方法，由化合物(8)与4-(2-羟基乙基)哌嗪反应制得化合物(9)的4-(2-羟基乙基)哌嗪衍生物0.94g，白色固体，mp:88-90℃，产率79％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I9)0.37g，白色固体，熔点为72～74℃，产率86％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.36(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.64(1H，d，J＝8.4，H14)，5.22(1H，d，J＝11.2，H20)，5.22(2H，br，NH2)，5.12(1H，d，J＝17.2，H20)，3.83(1H，s，29-OH)，3.59(1H，t，J＝5.2，H24)，3.53(2H，t，J＝4.4，H29)，3.28(1H，d，J＝6.4，H11)，3.13(1H，s，11-OH)，3.09-3.03(6H，m，H22， H26)，2.83(2H，m，H23)，2.52(2H，t，J＝4.8，H28)，2.46(4H，t，J＝4.4，H27)，2.25-1.93(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.71-1.01(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.80(3H，d，J＝6.8，H17)，0.64(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.13(C3)，168.62(C25),162.62(C21)，139.23(C19)，117.16(C20)，74.57(C14)，69.47(C11)，59.33(C4)，58.15(C28)，57.71(C29)，53.10(C27)，52.49(C27)，45.63(C24)，45.45(C5)，45.27(C26)，44.71(C1)，43.91(C22)，42.08(C10)，41.72(C8)，36.72(C2)，35.99(C23)，34.46(C13)，33.88(C12)，30.38(C6)，26.87(C7)，26.42(C9)，24.83(C18)，16.94(C16)，14.90(C15)，11.59(C17)；
ESI-MS(m/z):594[M+H]+.
实施例10
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基乙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I10)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与单乙醇胺反应制得化合物(9)的单乙醇胺衍生物0.82g，白色固体，mp:78-80℃，产率76％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I10)0.37g，白色固体，熔点为59～61℃，产率89％。
1(400MHz，CDCl3):δ7.95(1H，br，NH)，6.41(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.69(1H，d，J＝8.8，H14)，5.28(1H，d，J＝11.2，H20)，5.24(2H，br，NH2)，5.14(1H，d，J＝17.6，H20)，3.66 (1H，t，J＝5.6，H14)，3.50(1H，dd，J1＝4.0，J2＝8.0，H24)，3.43-3.29(6H，m，27-OH，H27，11-OH，H26)，3.16(2H，s，H22)，3.03(1H，dd，J1＝4.0，J2＝14.0，H23)，2.86(1H，d，J＝30.8，H11)，2.75(1H，dd，J1＝8.4，J2＝14.0，H23)，2.30-2.00(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.02(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.66(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.08(C3)，174.08(C25)，169.14(C21)，139.10(C19)，117.31(C20)，74.62(C14)，69.71(C11)，62.27(C4)，58.15(C27)，54.11(C24)，45.45(C5)，44.81(C1)，43.94(C22)，42.41(C26)，41.76(C10)，38.43(C8)，36.72(C2)，35.98(C23)，35.02(C13)，34.47(C12)，30.41(C6)，26.85(C7)，26.33(C9)，24.84(C18)，16.89(C16)，14.89(C15)，11.57(C17)；
ESI-MS(m/z):525[M+H]+.
实施例11
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(3-羟基丙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I11)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与正丙醇胺反应制得化合物(9)的正丙醇胺衍生物0.82g，白色固体，mp:63-65℃，产率76％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I11)0.36g，白色固体，熔点为58～60℃，产率86％。
1(400MHz,CDCl3):δ7.73(1H,br,NH), 6.39(1H,dd,J1＝11.2,J2＝17.2,H19),5.68(1H,d,J＝8.0,H14),5.27(1H,d,J＝10.8,H20),5.23(2H,br,NH2),5.14(1H,d,J＝17.6,H20),3.54(1H,t,J＝5.6,H24),3.41-3.34(2H,m,28-OH,11-OH),3.31(2H,t,J＝5.2,H28),3.17(2H,s,H22),3.06(1H,d,J＝,H11),3.03-2.69(4H,m,H26,H23),2.29-2.00(5H,m,H2,H4,H10,H13),1.73-1.03(15H,m,H1,H6,H7,H8,H27,H15,H13,H18),0.82(3H,d,J＝6.4,H17),0.66(3H,d,J＝6.8,H16)；
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ216.92(C3),171.44(C25),169.69(C21),139.14(C20),117.21(C19),74.62(C14),70.05(C11),59.24(C4),58.11(C28),45.45(C24),44.77(5),44.02(C1),41.79(C22),36.72(C10),36.31(C2),36.00(C6),35.50(C8),35.02(C23),34.46(C13),32.17(C12),30.40(C27),28.30(C6),26.89(C7),26.35(C9),24.83(C18),16.96(C16),14.88(C15),11.52(C17)；
ESI-MS(m/z):561[M+Na]+。
实施例12
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[二-(2-羟基乙基)胺-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I12)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与二乙醇胺反应制得化合物(9)的二乙醇胺衍生物0.84g，白色固体，mp:87-89℃，产率73％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I12)，白色固体0.37g，熔点为73～74℃，产率88％。
1(400MHz，CDCl3):δ6.37(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.65(1H，d，J＝8.4，H14)，5.26-5.11(4H，m，H20，NH2)，4.22 (1H，s，27-OH)，3.78(4H，d，J＝4.4，H27)，3.61-3.42(2H，m，H24，11-OH)，3.24-3.04(2H，m，H23)，2.90(2H，s，H22)，2.81-2.73(1H，m，H11)，2.27-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.83(3H，d，J＝6.8，H17)，0.65(3H，d，J＝6.8，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.03(C3)，170.60(C25)，169.05(C21)，139.12(C19)，117.18(C20)，74.64(C14)，69.97(C11)，60.52(C27)，60.07(C27)，58.12(C4)，51.91(C24)，50.52(C26)，48.63(C26)，45.44(C5)，44.67(C1)，43.96(C22)，41.74(C10)，36.69(C8)，35.97(C2)，34.45(C23)，34.13(C13)，33.60(C12)，30.38(C6)，26.84(C7)，26.37(C9)，24.83(C18)，16.86(C16)，14.83(C15)，11.57(C17)；
ESI-MS(m/z):569[M+H]+。
实施例13
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基苯胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I13)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与4-羟基苯胺反应制得化合物(9)的4-羟基苯胺衍生物0.75g，白色固体，mp:110-112℃，产率65％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I13)，白色固体0.36g，熔点为96～98℃，产率85％。
1(400MHz，CDCl3):δ9.30(1H，br，NH)，7.31(2H，d，J＝8.8，H27)，6.72(2H，d，J＝9.2，H28)，6.40(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.2， H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.25(1H，d，J＝11.2，H20)，5.12(1H，d，J＝17.6，H20)，3.54(1H，dd，J1＝4.0，J2＝8.4，H24)，3.22(1H，s，11-OH)，3.18(1H，d，J＝4.4，H11)，2.90(2H，s，H22)，2.79(2H，m，H23)，2.30-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.72-1.01(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.81(3H，d，J＝7.2，H17)，0.65(3H，d，J＝7.2，H16)；
13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.32(C3)，171.10(C25)，169.19(C21)，153.26(C29)，139.03(C19)，130.03(C26)，121.65(C27)，117.37(C28)，115.76(C20)，74.65(C14)，69.77(C11)，58.18(C4)，54.40(C24)，45.46(C5)，44.81(C1)，43.93(C22)，41.78(C10)，38.50(C8)，36.74(C2)，35.98(C23)，35.07(C13)，34.49(C12)，30.42(C6)，26.85(C7)，26.31(C9)，24.84(C18)，16.87(C16)，14.90(C15)，11.58(C17)；
ESI-MS(m/z):573[M+H]+。
实施例14
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基-1-甲基-乙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I14)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与2-(甲氨基)乙醇反应制得化合物(9)的2-(甲氨基)乙醇衍生物0.79g，白色固体，mp:69-72℃，产率73％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析得化合物(I14)0.36g，白色固体，熔点为65～68℃，产率86％.
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.36(1H,dd,J1＝10.8,J2＝17.2,H19), 5.65(1H,m,NH2,H14),5.21(1H,d,J＝11.2,H20),5.12(1H,d,J＝17.2,H20),4.06-3.73(5H,m,H24,27-OH,H27,11-OH),3.67(2H,t,J＝16.8,H26),3.30(1H,d,J＝6.4,H11),3.23(3H,s,H28),3.19(2H,s,H22),3.12-2.89(2H,m,H23),2.27-1.98(5H,m,H2,H4,H10,H13),1.72-1.03(15H,m,H1,H6,H7,H8,H27,H15,H13,H18),0.82(3H,d,J＝6.8,H17),0.63(3H,d,J＝6.4,H16)；
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ217.03(C3),168.86(C25),168.73(C21),139.22(C20),117.10(C19),74.62(C14),69.98(C11),58.10(C4),49.74(C27),49.37(C26),45.63(C24),45.43(C5),44.70(C1),43.94(C22),41.71(C10),36.68(C8),35.96(C2),35.54(C23),34..45(C28),34.02(C13),33.36(C12),30.38(C6),26.83(C7),26.35(C9),24.83(C18),16.79(C16),14.81(C15),11.55(C17)；
ESI-MS(m/z):539[M+H]+。
实施例15
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2,3-二羟基-1-甲基-丙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I15)的制备：
参照I1的制备方法，由(8)与2,3-二羟基-1-甲基-丙胺反应制得化合物(9)的2,3-二羟基-1-甲基-丙胺衍生物0.79g，白色固体，mp:87-89℃，产率69％；取其中0.5g，用三氟醋酸水解，经后处理及柱层析，得化合物(I15)0.36g，白色固体，熔点为73～74℃，产率86％。
1(400MHz,CDCl3):δ6.44(1H,dd,J1＝11.2,J2＝16.4,H19),5.72(2H,br,NH2),5.32-5.17(2H,m,H20),4.81(1H,m,H14),4.54(1H,m,H27),4.13(1H,q, J＝7.2,H24),3.96(2H,m,H28),3.87-3.46(5H,m,28-OH,27-OH,11-OH,H23),3.38(3H,s,H29),3.27(2H,m,H26),3.17(1H,d,J＝8.8,H11),2.98(2H,s,H22),2.33-2.06(5H,m,H2,H4,H10,H13),1.81-1.11(13H,m,H1,H6,H7,H8,H15,H13,H18),0.91(3H,d,J＝5.6,H17),0.71(3H,d,J＝8.0,H16)；
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ217.04(C3),169.06(C25),168.87(C21),162.48(),162.13(),139.29(C19),118.02(C20),117.07(),115.11(),74.64(C14),70.05(C11),63.36(C27),60.42(C28),58.11(C4),45.44(C26),44.78(C24),44.70(C5),43.94(C1),41.72(C22),36.67(C10),35.98(C8),34.45(C2),34.34(C23),33.59(C29),30.38(C13),26.83(C12),26.37(C6),24.84(C7),21.08(C9),16.75(C18),14.80(C16),14.21(C15),11.53(C17)；
ESI-MS(m/z):569[M+H]+。
药物组合物的实施和应用实施例
1.药物组合物的实施例1——O/W型抗菌软膏制备
称取白凡士林1.2g，十八醇0.8g，单硬脂酸甘油酯0.2g，在70℃水浴下加热融化后作为油相；再称取十二烷基硫酸钠0.1g，丙三醇0.7g，分别加入50mg，100mg，200mg的半胱胺酰胺类截短侧耳素衍生物I1，及分别对应的6.95ml,，6.90ml，6.80ml纯化水至10g(含油相物重量)，在70℃水浴下加热融化后作为水相；在剧烈搅拌下，将水相缓缓倒入到油相中，使其成软膏状即得到O/W型软膏剂。制成软膏中半胱胺酰胺类截短侧耳素I5的重量浓度(wt/wt)依次为0.5％,1％,2％。
2.应用实施例-----对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗
(1)烫伤小鼠感染MRSA模型建立
取SPF级ICR36只小鼠于造模当日背部皮肤剃毛处理，按40mg/kg腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，75％乙醇擦洗消毒。选用规格为22mm×49.7mm西林瓶，放入装有沸水的烧杯中，内充满沸水(97～100℃)，每次用镊子取出，在无菌滤纸上，擦净瓶底残留水分，置于小鼠背部中心放置10s,施加力度以小鼠不动为准，整个烫伤过程均在室温为22～25℃下进行。然后在烫伤部位进行多点皮内注射0.1ml菌液约含1×108CFU菌量。获得小鼠深II度烫伤感染模型。
(2)O/W型抗菌软膏对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗
将感染后的小鼠，进行随机分组：未治疗组(模型组)、给药组、空白基质组，每组6只小鼠。在感染后1h和7h之后，给药组和空白基质组进行给药治疗，于感染病灶部位，分别给以1％的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素I1软膏剂、氧氟沙星凝胶剂及空白基质，给药量为每只小鼠每次0.1g，2次/d，之后连续4d给药。在停止治疗18h后，将所有小鼠处死，取伤口皮肤处组织，加入4ml无菌生理盐水中匀浆，适度稀释铺板，37℃下培养，计数，细菌数量用平均值±标准偏差表示。
感染1d后小鼠出现饮水、采食量减少，烫伤部位肿胀、活动量减少等症状,模型组及治疗组小鼠体重均明显下降；2d烫伤部位皮肤颜色变深，皱缩，形成结痂，呈淡棕色，大部分小鼠恢复正常行为。
(3)对小鼠烫伤MRSA感染模型治疗的结果
结果如表5和图1所示，未治疗组和空白基质组不存在显著性差 异(P>0.05)；氧氟沙星给药组和未治疗组之间存在显著性差异(P<0.01)；半胱氨酸酰胺类截短侧耳素I1对小鼠烫伤MRSA感染模型具有一定治疗的效果,半胱氨酸酰胺类截短侧耳素I1的高、低剂量组同未治疗组存在极显性著差异(P<0.01)，同空白基质组存在显著性差异(P<0.05)，但二者间无显著性差异(P>0.05)；同阳性对照药氧氟沙星组之间存在显著性差异(P<0.05)，半胱氨酸酰胺类截短侧耳素I1对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗效果优于氧氟沙星。
表5小鼠烫伤感染模型治疗后平均菌落数结果
a:与未治疗样品(Untreated)对比； b:与安慰剂(Placebo cream)疗效对比；
c:与1％化合物I1疗效对比； d:与2％化合物I1疗效对比
化合物I1和氧氟沙星对小鼠烫伤MRSA感染模型的抗菌疗效比较见图1。图1从左到右依次是1％的I1、2％的I1、氧氟沙星、安慰剂、未治疗样品的Log(CFU/g)值。
Claims (8)
1.一种半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：化学结构式如通式Ⅰ所示：
其中C-24位羰基连接的Y表示为Y=、Y= 或Y= ；
所述通式Ⅰ中Y=时，Y为，，，，，，，，，，，，，, ,, , , , ,, ，, , , , , , ；
所述通式Ⅰ中Y= 时，Y为五元或六元饱和杂环；所述Y中R为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基，1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3 –二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基等、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代的芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、Cl、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位；所述Y中Z为H、OH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3 –二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、Cl、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位；
所述通式Ⅰ中Y=时，R1或R2为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-甲基-2，3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3 –二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-羟基环丙基、 2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2,3-二羟基环戊基、2,4-二羟基环戊基、2,5-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2,3-二羟基环己基、2,4-二羟基环己基、2,5-二羟基环己基、2,6-二羟基环己基、2-胺基乙基， 2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，4-胺基丁基、 2-羟基-3-胺基丙基、2-羟基-3-胺基丁基、1-甲基-2-羟基-3-胺基丁基，2-胺基环丙基、2-胺基环丁基、3-胺基环丁基、2-胺基环戊基、3-胺基环戊基、2-羟基-3-胺基环戊基、2-羟基-4-胺基环戊基、2-羟基-5-胺基环戊基、2-胺基-3-羟基环戊基、2-胺基-4-羟基环戊基、 2-胺基环己基、3-胺基环己基、4-胺基环己基、2-羟基-3-胺基环己基、2-羟基-4-胺基环己基、2-羟基-5-胺基环己基、2-羟基-6-胺基环己基、2-胺基-3-羟基环己基、2-胺基-4-羟基环己基、2-胺基羟基-5-羟基环己基或取代芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、Cl、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位。
2.根据权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物用于医学中的盐类是半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物与任意无机酸形成的盐类和半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物与任意有机酸形成的盐类；
所述半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物与任意无机酸形成的盐类为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐；
所述半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物与任意有机酸形成的盐类为草酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸、延胡索酸盐或富马酸盐或氨基酸盐。
3.根据权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，具体化合物为：
截短侧耳素衍生物为14-去氧-[[2-[2-氨基-3-乙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I1；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-丙胺基-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I2；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吡咯基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I3；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I4；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(吗啉基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I5；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基哌啶基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I6；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-甲基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I7；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-乙基哌嗪基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I8；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I9；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基乙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I10
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(3-羟基丙胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I11；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-[二-(2-羟基乙基)胺-1-基]-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I12；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(4-羟基苯胺基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I13；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2-羟基1-甲基-乙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I14；
14-去氧-[[2-[2-氨基-3-(2,3-二羟基-1-甲基-丙胺基-1-基)-3-氧代丙基]硫基]乙酸酯]-木替林I15。
4.一种权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于：将截短侧耳素与对甲基苯磺酰氯反应生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林5，再与碘化钾在丙酮里反应，获得碘化物6，后者与半胱氨酸盐酸盐反应得到半胱氨酸的木替林衍生物7，该化合物7与二碳酸二叔丁酯反应，获得化合物8，该化合物先与氯甲酸叔丁酯反应生成酸酐，然后与不同胺基化合物YH在酸或碱催化剂催化条件下反应，获得化合物9，然后在三氟醋酸催化下反应得到半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，其合成路线如下：
所述制备方法中的各步具体反应为：
第一步：对甲苯磺酸酯化反应
以摩尔比=1:1～1：10截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为反应原料；采用摩尔比为0.1～10的碱性催化剂催化，在0～100℃温度下反应，反应时间为0.5～24hr，浓缩溶剂，分离，获得对甲苯磺酸酯化产物5结晶；
第二步：碘化反应
对甲苯磺酸酯衍生物5与碘化钾原料摩尔比为1:1～1:10；在20～100℃温度下反应，反应时间为0.5～8hr，浓缩溶剂，分离，最终获得碘化物6；
第三步：侧链半胱氨酸化反应
上述碘化物衍生物6与半胱氨酸盐酸盐在碱性催化剂催化下进行反应，原料摩尔比为1:1～1:10；反应温度为 -10～80℃，反应时间为0.5～12hr，反应毕，用路易斯酸调节pH=1~6，溶剂浓缩，分离，获得半胱氨酸类似物7；
第四步：半胱氨酸侧链的氨基的保护反应
半胱氨酸截短侧耳素衍生物7与碳酸二叔丁基酯摩尔比为1:1～1:10；路易斯酸或碱所占摩尔比为0.1～10，反应温度-10～50℃，反应过程pH=8～14，反应时间为0.5～24hr，溶剂浓缩，分离，获得Boc-NH-半胱氨酸类似物8；
第五步：Boc-NH-半胱氨酸酰胺化反应
摩尔比为1:1～1:10的叔丁基氧基羰基胺基半胱氨酸截短侧耳素衍生物8与氯甲酸叔丁酯在路易斯有机碱催化下于温度-10～50℃反应，反应时间为0.5～5hr，生成半胱胺酸甲酸叔丁酯酸酐化合物，并进一步与各类胺基化合物，在温度-10～50℃继续进行反应，摩尔比为1:1~1:10，反应时间为0.5～24hr，溶剂浓缩，分离，获得Boc-NH的半胱氨酸酰胺类似物9；
第六步：Boc-NH-半胱氨酸酰胺类似物去保护反应
摩尔比为1:1～1: 20的Boc-NH-半胱氨酸酰胺类似物与三氟醋酸在-10～50℃温度下反应，反应时间为0.5～5hr，发生去保护反应，调pH=8～13，经溶剂浓缩，分离，获得目标物半胱氨酸酰胺类似物I；
所有反应完毕后反应产物分离方法为浓缩溶剂结晶、重结晶或采用柱层析技术对浓缩残余物进行产物提纯；
所述各步反应中所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、叔丁基甲醚、1, 2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或任意种混合物；所述酸或碱催化剂为路易酸催化剂或路易斯碱催化剂，具体为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、BF3.Et2O、硼酐、NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、LiOH、 K2CO3、 Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K2HCO3、KH2CO3、乙酸钠、甲酸钠、Et3N、吡啶、DMAP、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇铝或叔丁基醇钾中的一种或任意种混合物。
5.一种包含权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物、半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物在医学中使用盐类和药学上使用的载体或辅料；所述的药物组合物含有0.05%～90wt%活性成分半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物；所述半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物所形成的盐类为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、草酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸、延胡索酸盐、富马酸盐或氨基酸盐；
所述药物组合物中的载体或辅料为注射用茶油，乳糖、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、滑石粉、柠檬酸三乙酯、吐温、硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000或6000、PVP、十八醇、白凡士林、环糊精、壳聚糖、聚丙烯酸、海藻酸铵、天然胶、明胶、淀粉或十二烷基硫酸钠；所述药物组合物构成的医药用途制剂为注射剂、片剂、乳膏、胶囊、可分散剂或颗粒剂。
6.一种权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
7.一种权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗耐药菌药物中的应用。
8.一种权利要求1所述的半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抵抗各类感染性疾病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410322304.XA CN104447450B (zh) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | 半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410322304.XA CN104447450B (zh) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | 半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104447450A CN104447450A (zh) | 2015-03-25 |
| CN104447450B true CN104447450B (zh) | 2016-09-28 |
Family
ID=52894284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410322304.XA Expired - Fee Related CN104447450B (zh) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | 半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104447450B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106543054B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-09-03 | 华南农业大学 | 一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 |
| CN116082195B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-03-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 一类截短侧耳素脲类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102229580A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-02 | 南通大学 | 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN103242210A (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-14 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2526019A1 (fr) * | 1982-04-28 | 1983-11-04 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
2014
- 2014-07-08 CN CN201410322304.XA patent/CN104447450B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102229580A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-02 | 南通大学 | 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CN103242210A (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-14 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 截短侧耳素分子印记聚合物吸附性能的初步研究;王新杨 等;《时珍国医国药》;20111231;第22卷;第825-828页 * |
| 新型截短侧耳素衍生物的体外抗菌活性研究;赵喜 等;《交通医学》;20131231;第129-133页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104447450A (zh) | 2015-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102229580B (zh) | 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| EP2678319B1 (en) | Antibiotic tolerance inhibitors | |
| US8324264B1 (en) | Inhibitors of bacterial biofilms and related methods | |
| Yi et al. | Synthesis and antibacterial activities of novel pleuromutilin derivatives with a substituted pyrimidine moiety | |
| JP6876082B2 (ja) | （４ｓ，４ａｓ，５ａｒ，１２ａｓ）−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−７−［（メトキシ（メチル）アミノ）−メチル］−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドの結晶塩及びそれを使用する方法 | |
| HU229577B1 (en) | 9-substituted minocycline derivatives | |
| AU6832600A (en) | Mutilin derivatives and their use as antibacterials | |
| CN104447450B (zh) | 半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 | |
| WO2009032326A1 (en) | New tetracycline derivatives as antiinfective agents | |
| EP3638681A1 (en) | Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria | |
| US11718585B2 (en) | Bis-cyclic guanidines as antibacterial agents | |
| CN104961666B (zh) | 2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 | |
| CN109503510A (zh) | 一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法 | |
| TW200845987A (en) | Antibacterial quinoline derivatives | |
| KR20130120635A (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| US20090192221A1 (en) | Carbamate antibiotics | |
| JP7469567B2 (ja) | バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途 | |
| US7696249B2 (en) | Diphenyl urea derivatives | |
| CN110437157A (zh) | 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2021504416A (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
| WO2006099196A1 (en) | Novel method | |
| CN117024367A (zh) | 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物 | |
| WO2024081714A2 (en) | GroEL INHIBITORS FOR ANTIBIOTIC APPLICATIONS | |
| EP1993997A2 (en) | Diphenyl urea derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160928 Termination date: 20210708 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |