CN104961666B - 2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用，化学结构式如通式Ⅰ所示：其中，C‑24位羰基连接的Y表示为Y=、Y=或Y=。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药，可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的本发明化合物剂量可以是0.005～5000 mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
截短侧耳素是一种广谱的天然二萜烯类抗生素，经多年研究，它的衍生物有较强抗菌作用，几乎对所有革兰氏阳性菌(除粪肠球菌以外)和部分革兰氏阴性菌均有很好的活性，尤其是对凶险的致死率很高的快速传播的医院相关性MRSA(HA-MRSA)、社区相关性MRSA(CA-MRSA)和肺炎链球菌有很高活性；对厌氧性的革兰氏阳性菌如梭状芽孢杆菌(含艰难梭菌)、丙酸杆菌(含疮疱丙酸杆菌)和消化链球菌以及一些革兰氏阴性菌如嗜血性流感菌，卡特莫拉菌，奈瑟菌(除了肠杆菌属外)及类杆菌属的普雷沃菌，卟啉单胞菌等均具有较好活性。除此之外，还对非典型细菌包括衣原体，霉浆菌及军团菌以及分枝杆菌属的结核分枝杆菌也有高度活性。这些抗菌活性显示了它有较广的抗菌谱，并涵盖了临床上最常见的感染性菌种的特点。
1951年Kavanagh等人首次发现、定义并分离了结晶状抗菌物质Pleuromutilin(化合物1)。1974年Sandoz研究所在截短侧耳素的基础上，经过半合成生成了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(化合物2,Tiamulin)，其水溶性和抑菌效果均较截短侧耳素有较大提高，对志贺菌、克雷伯菌以及大肠埃希菌显示较强活性，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物(Hunt E.Drugs Fut,2000,25(11):1163-1168)。
化合物1(Pleuromutilin) 化合物2(Tiamulin)
1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin为原料合成出沃尼妙林(化合物3)，Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，为第一个在欧洲获得批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药(Yoshimi H.；Hironori K.；Tomoyuki T.et al.Bioorganic&edicinal ChemistryLetters,2009,19：175–179)。
化合物3(Valnemulin) 化合物4(Retapamulin)
此后，葛兰素公司以截短侧耳素为原料开发出了第一个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(化合物4,Retapamulin)，用于治疗金葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮(Ronald N.Jones,Thomas R.Fritsche,Helio S.Sader,et al.Antimicro-bial Agentsand Chemotherapy,2006:2583-2586)，于2008年在美国成功上市，商品名为Altargo，这是20年前美国FDA批准第一个外用抗生素莫匹罗星油膏(百多帮，Bactroban)以来的第二个外用抗菌药。
2008年，日本科学家小组(Yoshimi Hirokawa,Hironori Kinoshita,TomoyukiTanaka,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2008,18：3556-3561)合成了含嘌呤基团的水溶性截短侧耳素类衍生物(化合物5)。美国科学家(Line Lolk,JacobAnne Sofie Jepsen,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(16):4957-4967)在2009年研究合成了含有三氮唑基团的截短侧耳素类衍生物(化合物6)。
2009年，我国四川大学华西药学院研究小组发明了化合物7，具有高效的抗菌活性，尤其是对耐药性的金黄色葡萄球菌具有极高的抑制作用(王玉良,徐鹏,姚元鹏等，CN101348460A)。葛兰素集团有限公司2009年发明了化合物8，发现其在治疗呼吸道感染上有很好作用(戴维.H.艾戈，贝丝.A.诺顿.CN 101360712A)；
美国科学家小组也在2009年发明了化合物9，发现它们也有独特的抗菌作用(Thirring,Klaus.Pleuromutilin.WO 2009/009812 A1)。诺华公司2011年发明了BC-3781(化合物10，，Rosemarie Mang，Wien等，US821446，2011)，2012年该化合物已完成二期临床研究，目前正在进行三期临床。
化合物9 化合物10
截短侧耳素的作用靶点为细菌50S核糖体亚基，通过抑制氨肽基转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻(Long K S.Hansen L H,Jakobsen L,et al.Antimicrob AgentsChemother,2006,50(4):1458-1462)。截短侧耳素及其衍生物与卡波霉素存在竞争效应，可与作用于核糖体的红霉素发挥协同作用(Poulsen S M,Karlsson M,Johansson L B,etal.Mol Microbiol.2001,41(5):1091-1099)。
参考最新研究进展，对于研究设计新型巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，以及这类具有药用价值的新型截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐与合成方法及医药用途，目前未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其创新点在于：化学结构式如通式Ⅰ所示：
2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物通式
其中C-24位羰基连接的Y表示为
在中，X为NH、CH2或O；Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；
在中，Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；R为饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有苯基取代基的Ar；所述苯基取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述苯基取代基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位；
在中，R1或R2为H、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有苯基取代基的Ar；所述苯基取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述苯基取代基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位。
进一步的，所述2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物在医学中可接受的盐类为：
(1)通式Ⅰ中时，当X为NH，Z为饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；当X为O或CH2，Z为NH2或含有游离胺基的饱和直链烷基、支链烷基或环链烷基；
(2)通式Ⅰ中时，R为H、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或取代苯基基团Ar；所述苯基取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位；Z为H、OH、NH2、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；
(3)通式Ⅰ中时，当R1或R2里含有游离氨基或游离胺基时，含有Y基团的通式I化合物与任意无机酸形成的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或高氯酸盐；与任意有机酸形成的草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或氨基酸盐。
进一步的，所述通式Ⅰ中时，当X＝CH2时，Y为三元、四元、五元、六元、七元或八元饱和杂环；当X＝NH或X＝O时，Y为含氮的五元或六元环；Z为H、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基等、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基或4-氨基丁基。
进一步的，所述通式Ⅰ中时，Y为
进一步的，所述通式Ⅰ中时，Y为五元或六元饱和杂环；
所述Y中R为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基，1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基等、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代的芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位；
所述Y中Z为H、OH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位。
进一步的，所述通式Ⅰ中时，R1或R2为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-甲基-2，3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2,3-二羟基环戊基、2,4-二羟基环戊基、2,5-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2,3-二羟基环己基、2,4-二羟基环己基、2,5-二羟基环己基、2,6-二羟基环己基、2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，4-胺基丁基、2-羟基-3-胺基丙基、2-羟基-3-胺基丁基、1-甲基-2-羟基-3-胺基丁基，2-胺基环丙基、2-胺基环丁基、3-胺基环丁基、2-胺基环戊基、3-胺基环戊基、2-羟基-3-胺基环戊基、2-羟基-4-胺基环戊基、2-羟基-5-胺基环戊基、2-胺基-3-羟基环戊基、2-胺基-4-羟基环戊基、2-胺基环己基、3-胺基环己基、4-胺基环己基、2-羟基-3-胺基环己基、2-羟基-4-胺基环己基、2-羟基-5-胺基环己基、2-羟基-6-胺基环己基、2-胺基-3-羟基环己基、2-胺基-4-羟基环己基、2-胺基羟基-5-羟基环己基或取代芳基基团Ar；所述芳基取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位。
进一步的，所述截短侧耳素衍生物为14-去氧-[[2-[2-[4-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-乙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-异丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-正丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-异丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-氟代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[3-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[3-硝基苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-吗啉基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-羟基哌啶-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-二羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-甲基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林。
本发明的另一个目的是提供一种2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物的制备方法，其创新点在于：将截短侧耳素衍生物与对甲基苯磺酰氯室温反应生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林(11)，再与碘化钾在丙酮里反应，获得碘化物(12)，后者与巯基乙酸甲酯反应得到14-去氧-[2-碘代乙酸酯]-木替林(13)，化合物(13)与不同胺基化合物YH反应在酸或碱催化剂催化下反应得到通式I表示的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物。其合成路线如下：
2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物合成路线
进一步的，所述制备方法的反应路线中各步反应具体为：
第一步：对甲苯磺酸酯化反应
以摩尔比＝1:1～1：10的截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为反应原料，在0～100℃温度下反应，采用摩尔比为0.1～10的碱性催化剂催化，反应时间为0.5～24h，浓缩溶剂，分离，获得对甲苯磺酸酯化产物11结晶；
第二步：碘化反应
以摩尔比＝1:1～1:10对甲苯磺酸酯衍生物11与碘化钾为反应原料，在20～100℃温度下反应，反应时间为0.5～8h，溶剂浓缩，分离，获得截短侧耳素类碘化物12；
第三步：2-硫醚乙酸甲酯的反应
以摩尔比＝1:1～1:10碘化物12与2-巯基乙酸甲酯为反应原料，采用碱性催化剂催化下，在-10～80℃温度下反应，反应时间为0.5～10hr，溶剂浓缩，分离，获得2-硫醚乙酸甲酯类截短侧耳素化合物13；
第四步：目标物2-硫醚乙酸酰胺类截短侧耳素衍生物I制备
以摩尔比＝1:1～1:10的2-硫醚乙酸甲酯类的截短侧耳素化合物13与各类胺化合物为原料，采用摩尔比为1～4的路易斯碱催化，在-10～100℃温度下反应，反应时间为0.5～24hr，浓缩溶剂，分离，获得最终产物；
所有反应产物的分离方法为浓缩溶剂结晶、重结晶或采用柱层析技术对浓缩残余物进行纯化。
进一步的，所述各步反应中所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、叔丁基甲醚、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或任意种混合物；所述酸或碱催化剂为路易酸催化剂或路易斯碱催化剂。
进一步的，所述溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、或DMF；所述路易酸催化剂或路易斯碱催化剂为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、BF3.Et2O、硼酐、NaOH、KOH、Ca(OH)2、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K2HCO3、KH2CO3、乙酸钠、甲酸钠、Et3N、吡啶、DMAP、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇铝或叔丁基醇钾中的一种或任意种混合物。
本发明还有一个目的是提供一种包含2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物的药物组合物，其创新点在于：所述药物组合物包括2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物、2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物在医学中使用的盐类和药学中使用的载体或辅料；所述的药物组合物含有0.05％～90wt％的活性成分2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物；所述2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物盐类为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸、草酸盐、乙酸盐、马来酸、酒石酸、富马酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或氨基酸盐；所述载体或辅料为注射用茶油，乳糖、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、滑石粉、柠檬酸三乙酯，吐温、硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000或6000、PVP、十八醇、白凡士林、环糊精、壳聚糖、聚丙烯酸、海藻酸铵、天然胶、明胶或淀粉。
进一步的，所述药物组合物构成的医药用途制剂为注射剂、片剂、乳膏、胶囊、可分散剂或颗粒剂。
本发明还有一个目的是提供一种2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用或在制备抵抗呼吸道感染、肺部感染、胃肠道感染、泌尿生殖道感染、皮肤感染、脑膜炎或脊髓炎药物中的应用。
下面是本发明化合物的部分药理试验及结果：
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1。
表1通式I部分化合物代号及其对应的结构
1、体外抗菌活性研究
1.1试验材料与方法
按常规采用采用平板二倍稀释法，测定了化合物的最低抑菌浓度(MIC)。通过对22种耐药菌株的抗菌活性测试，评价本发明化合物。该法已广泛用于大规模的抗菌药物筛选。应用已上市的截短侧耳素衍生物泰妙霉素及局部人用抗菌药瑞他帕林作为阳性对照药，对I1～I16进行抗菌生物活性评价。
试验培养基为MH培养基，北京三药科技开发公司产品，按配方配制高压灭菌后，置于56℃恒温水浴恒温，加入5％脱纤维绵羊血，摇匀后立即使用。
试验菌株为选取的临床致病耐药菌为19株，分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中心临床分离并鉴定种属后提供，本实验室对耐药株表型复核后使用。标准耐药菌菌株为美国ATCC(进口分装)3株，作为对照实验菌株以保证生物活性质量评价可靠性。
菌株编号如下：
耐金黄色葡萄球菌S.aureus(MRSA)7株(编号MRSA 1～MRSA 7)；
耐表皮葡萄球菌S.epidermidis(MRSE)7株(编号MRSE 1～MRSE 7)；
耐肺炎球菌5株S.pneumoniae(PRSP)(编号PRSP 1～PRSP 5)；
标准细菌株43300(MRSA)1株，29213(MRSE)1株，49619(PRSP)1株。
1.2实验实施方法
1.样品含药平板的制备
分别称取样品适量，置于无菌试管，加入DMSO溶解，得1280mg/ml溶液，取3ml加入3ml无菌水，得640mg/ml溶液；同法依次取3ml加入3ml无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125mg/ml的系列样品溶液。
分别取各样品稀释液1ml加入9cm无菌平板，加入MH培养基9ml，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125mg/ml的含药平板。
注：泰妙霉素和瑞他帕林浓度分别为0.03125～128mg/ml。
2.菌悬液制备
取试验菌株新鲜斜面菌种，接种营养肉汤(肺炎球菌、肠球菌、溶血链球菌培养肉汤中加入5％绵羊血清)培养基2ml，35℃培养8小时，
3.接种及培养
将试验菌悬液按编号顺序加入96孔板相应孔内，放置于多点接种仪。取制备的各含药平板按浓度由低至高顺序接种。倒置于35℃培养16小时，取出观察结果，记录生长状况。
实验结果如表2～表4所示。
表2化合物I1-I6体外抗菌活性MIC值
表3化合物I7-I12体外抗菌活性MIC值
表4化合物I13-I16及对照品Tiamulin,Retapamulin体外抗菌活性(MIC)
经过一系列耐药菌株测试，发现部分化合物对革兰氏阳性菌作用较强，尤其是耐甲氧西林的金黄葡萄球菌(MRSA),对耐甲氧西林金黄葡萄敏感球菌(MRSE),耐肺炎链球菌(PRSP),及标准耐药菌株有显著的体外活性，超过泰妙霉素，与瑞他帕林体外生物活性接近。
在对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌MRSA中，化合物I4、I5、I10、I13、I14的MIC值和泰妙霉素和瑞他帕林都在一个数量级，所有化合物体外抗菌活性均超过对应一线药物泰妙霉素，MIC数值最低甚至达到0.125mg/ml。化合物I4除了对MRSA1菌株抑制活性MIC值>16mg/ml以外，对其他MRSA菌株的MIC值均在0.25～0.5mg/ml之间；I5对所有MRSA菌株的MIC值均在0.5～1mg/ml之间,I10对所有MRSA菌株的MIC值均在0.5～1mg/ml之间；化合物I13对所有MRSA菌株的MIC值均在0.125～0.5mg/ml，对大部分MRSA菌株的MIC值在0.125mg/ml，成为对MRSA表现最好的化合物；化合物I14除了对MRSA5菌株抑制活性MIC值为16mg/ml以外，对其他MRSA菌株的MIC值均在0.125～0.5mg/ml，优于对照药物泰妙霉素，且与瑞他帕林都在一个数量级。
对于耐药性表葡萄球菌MRSE，化合物I4、I5、I13、I14也均表现了优良的抗菌活性，化合物I4除了对MRSE5MIC值>16mg/ml以外，对其他MRSE菌株的MIC值均为0.5mg/ml；I5对所有MRSA菌株的MIC值均在0.5mg/ml，化合物I13对所有MRSE菌株的MIC值均在0.125～0.5mg/ml，对大部分MRSE菌株的MIC值在0.25mg/ml，再次成为对MRSE表现最好的化合物；化合物I14除了对MRSE6菌株和MRSE7菌株抑制活性MIC值分别为8mg/ml和4mg/ml以外，对其他MRSE菌株的MIC值均在0.25～1.0mg/ml之间，大部分为0.25mg/ml。这些活性均优于对照药物泰妙霉素，其MIC值在0.0625～1.0mg/ml之间，大部分在0.5～1.0mg/ml之间，略弱于对照物药物瑞他帕林，后者MIC值为0.125mg/ml。
对于耐青霉素类的肺炎球菌PRSP，化合物I3、I14、I16展现了较优异的抗菌活性，化合物I3对所有PRSP菌株的MIC值在0.5～1.0mg/ml之间，处于对照药物泰妙霉素(1.0～4.0mg/ml)和瑞他帕林(0.125～1.0mg/ml)的MIC值之间。化合物I14显示了对耐青霉素类的肺炎球菌PRSP菌株优异的抗菌活性，其MIC值在0.125～0.5mg/ml之间，与瑞塔帕林相当，大大优于泰妙霉素，化合物I16则显示了对耐药肺炎球菌PRSP菌株优异的选择性，其对耐药金黄葡萄球菌MRSA和MRSE显示出起伏较大的抗菌活性，但对于PRSP抗菌活性的MIC值则处于0.25～0.5mg/ml之间，与瑞塔帕林相当，大大优于泰妙霉素。
从所测试的部分化合物来看，化合物I4、I5、I13、I14除了对个别菌株有较弱抗菌活性外，对大部分耐药菌MRSA和MRSE均具有较强的抗菌能力，对耐药性PRSP菌株也有良好的抗菌作用，这种作用与侧链取代基及由此造成的结构及分子的脂水分配系数有关，而I16显示了对耐药肺炎球菌PRSP菌株优异的选择性，说明侧链结构的差异可能产生了其与所选择细菌的独特的作用机制。
药理实验结果表明，本发明所述的新型截短侧耳素化合物对人类部分耐药性致病菌株均具有不同程度的抑制作用，与阳性对照药Pleuromutilin的衍生物———泰妙霉素和瑞他帕林相比,多数化合物抗菌活性显示了较优异的抗菌活性。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、乳膏剂、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
(2)本发明化合物可以与其他抗生素(如头孢他啶，链霉素，阿奇霉素，米诺环素或头孢吡肟)、抗菌药(如诺氟沙星或磺胺嘧啶)联合应用，另外还可以与炎症治疗、肿瘤治疗联合应用。这些其他抗菌药物或炎症治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
(3)本发明首次公开了一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上呼吸道感染、胃肠道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染以及脑膜炎和骨髓炎等。
(4)本发明的制备方法总产率为10％～40％，本产品的纯度可达98％～99％。
附图说明
图1为化合物I5和氧氟沙星疗效比较图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
所有实施例中所用截短侧耳素为市场购买，含量>98％。
实施例1
14-去氧-[(2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林(11)的制备：
将截短侧耳素20g(52.9mmol)溶解在160ml1,2-二氯乙烷中，然后加入三乙胺12ml(86.6mmol)，呈黄色澄清液。再加入对甲基苯磺酰氯14g(73.7mmol)，室温(20℃)反应，随着反应进行，溶液逐渐变为黄色浑浊。17h后反应完全，停止搅拌后静置，过滤除去固体，滤液用水洗两次，至pH＝7，无水硫酸钠干燥，溶液回旋至干，有大量白色物质产生。将产生的固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤得白色固体14.2g。产率：50.4％熔点为141-144℃。
去氧-(2-碘代乙酸酯)-木替林(12)的制备：
将1.08g碘化钾(6.54mmol)溶于20ml丙酮，在油浴65℃时(回流)，加入对甲苯磺酰基截短侧耳素(2)3g(5.64mmol)，回流反应，TLC监测至原料反应完全，停止反应降温，减压蒸干反应液，用氯仿溶解，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。除去干燥剂，滤液减压蒸发至干，所得油状残留物用乙酸乙酯重结晶，得干燥白色晶体2.4g。产率87.3％。熔点为116-118℃
14-去氧-[[2-[2-甲氧基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(13)的制备
在冰浴中，将0.23g(2.16mmol)巯基乙酸甲酯和苄基三乙基氯化铵0.01g溶解在2ml 10％NaOH水溶液中，缓慢滴加25ml 14-去氧-(2-碘代乙酸酯)-木替林(12)(1.00g，2.04mmol)的THF溶液，滴毕，反应继续在冰盐浴环境下进行。2h后反应结束。减压蒸去THF，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相用饱和NaCl再洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后减压蒸干。柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝2:1，得白色固体0.67g，熔点为90～91℃，收率70％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.69(1H，d，J＝8.4，H14)，5.28(1H，d，J＝11.2，H20)，5.14(1H，d，J＝17.2，H20)，3.67(3H，s，H25)，3.30(1H，s，11-OH)，3.29(2H，s，H23)，3.25(2H，s，H22)，2.31-1.99(6H，m，H11，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝7.2，H17)，0.67(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(CDCl3,400MHz)：δ217.02(C3)，170.21(C24)，168.31(C21)，139.05(C19)，117.23(C20)，74.63(C14)，69.61(C11)，58.16(C4)，52.51(C25)，45.46(C5)，44.77(C1)，43.95(C22)，41.79(C23)，36.75(C10)，36.01(C8)，34.46(C2)，34.22(C13)，33.22(C12)，30.42(C6)，26.85(C7)，26.38(C9)，24.84(C18)，16.81(C16)，14.88(C15)，11.50(C17)；
电喷雾电离质谱为：ESI-MS(m/z):489[M+Na]+。
去氧-[[2-[2-[4-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I1)的制备：
将化合物13(1.00g，2.14mmol)、无水三氯化铝(0.26g，1.93mmol)和无水二氯甲烷(10mL)加至50mL单口瓶中，搅拌至氯化铝溶解。用恒压滴液漏斗向单口瓶中滴加N-甲基哌嗪(0.26g，2.57mmol)、三乙胺(0.59g，5.79mmol)和无水二氯甲烷(10mL)的混合溶液。约5min滴加完毕，加热回流下搅拌50min，TLC监测反应(MeOH:EA＝1:9)。反应毕，反应液中加入0.5mol/L盐酸(20mL)，搅拌，静置分液。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩后得粗产品，粗产品经柱层析纯化得到白色固体0.87g，熔点为62～63℃，产率76％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.8，H14)，5.27(1H，dd，J1＝1.2，J2＝11.2，H20)，5.14(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.6，H20)，3.58(1H，s，11-OH)，3.46(2H，t，J＝4.8，H25)，3.38(2H，s，H23)，3.30(2H，t，J＝3.2，H25)，3.25(1H，d，J＝6.0，H11)，3.21(2H，s，H22)，2.40(4H，m，H26)，2.28(3H，s，H27)，2.25-1.96(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝H17)，0.67(3H，d，J＝H16)；
核磁共振碳谱13CNMR(CDCl3,400MHz):δ217.02(C3)，168.51(C21)，166.84(C24)，139.16(C19)，117.14(C20)，74.61(C14)，69.62(C11)，58.15(C4)，54.85(C26)，54.45(C26)，45.99(C25)，45.80(C25)，45.45(C5)，44.73(C27)，43.98(C1)，41.80(C22)，41.61(C10)，36.74(C23)，36.01(C8)，34.46(C2)，34.40(C13)，33.53(C12)，30.41(C6)，26.86(C7)，26.43(C9)，24.83(C18)，16.89(C16)，14.92(C15)，11.50(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z)：535[M+H]+。
实施例2
14-去氧-[[2-[2-[4-乙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I2)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-乙基哌嗪反应制得，白色固体0.85g，熔点为60～61℃，产率72％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.40(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.67(1H，d，J＝8.4，H14)，5.26(1H，d，J＝10.8，H20)，5.15(1H，d，J＝17.2，H20)，3.68(2H，s，H23)，3.57(2H，s，H22)，3.41(1H，s，11-OH)，3.37(2H，d，J＝0.4，H11)，3.33-3.21(6H，m，H25，H27)，2.62(1H，s，H4)，2.55(4H，t，J＝6.0，H26)，2.29-1.96(4H，m，H2，H10，H13)，1.73-1.03(16H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18，H28)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.67(3H，d，J＝6.8，H16)：
核磁共振碳谱13CNMR(CDCl3,400MHz):δ216.99(C3)，168.52(C21)，166.80(C24)，139.20(C19)，117.12(C20)，74.60(C14)，69.73(C11)，58.13(C4)，52.32(C26)，52.23(C27)，51.86(C25)，45.44(C5)，44.68(C1)，43.99(C22)，41.81(C10)，41.02(C23)，36.71(C8)，36.02(C2)，34.48(C13)，33.49(C12)，30.39(C6)，26.87(C7)，26.45(C9)，24.82(C18)，16.89(C16)，14.91(C15)，11.49(C28)，11.14(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z)：549[M+H]+。
实施例3
14-去氧-[[2-[2-[4-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I3)的制备方法：
参照I1的制备方法，由(13)与4-丙基哌嗪反应制得，白色固体0.88g，熔点为59～61℃，产率73％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.8，H14)，5.27(1H，dd，J1＝1.2，J2＝10.8，H20)，5.15(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.2，H20)，4.30(1H，s，11-OH)，3.55(2H，m，H25)，3.42(2H，t，J＝5.2，H25)，3.38(2H，s，H23)，3.25(1H，d，J＝5.2，H11)，3.20(2H，s，H22)，2.39(4H，t，J＝5.2，H26)，2.34(2H，t，J＝5.2，H27)，2.29-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.72-0.81(21H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H28，H13，H18，H17，H29)，0.67(3H，d，J＝7.2，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(CDCl3,400MHz)：13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ217.05(C3)，168.54(C21)，166.76(C24)，139.17(C19)，117.12(C20)，74.60(C14)，69.56(C11)，60.39(C4)，58.16(C27)，53.24(C26)，52.72(C26)，46.30(C25)，45.45(C5)，44.75(C25)，43.98(C1)，41.9(C22)，41.79(C10)，36.75(C23)，36.02(C8)，34.47(C2)，34.36(C13)，33.5(C12)，30.42(C6)，26.86(C7)，26.43(C9)，24.84(C18)，19.91(C28)，16.89(C16)，14.93(C15)，11.85(C17)，11.50(C29)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):563[M+H]+。
实施例4
14-去氧-[[2-[2-[4-异丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I4)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-异丙基哌嗪反应制得，白色固体0.94g，熔点为60～61℃，产率78％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.41(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.27(1H，dd，J1＝1.2，J2＝10.8，H20)，5.14(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.2，H20)，3.57(2H，t，J＝4.4，H25)，3.53(1H，s，11-OH)，3.45(2H，t，J＝4.4，H25)，3.37(2H，s，H23)，3.25(1H，d，J＝5.6，H11)，3.21(2H，s，H22)，2.70(1H，m，H27)，2.51(2H，t，J＝4.4，H26)，2.46(2H，t，J＝4.8，H26)，2.30-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.72-1.06(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，1.00(6H，d，J＝6.8，H28)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.67(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(CDCl3,400MHz)：δ217.03(C3)，168.56(C21)，166.74(C24)，139.16(C19)，117.13(C20)，74.61(C14)，69.58(C11)，58.16(C27)，54.74(C4)，48.72(C25)，48.14(C25)，46.43(C26)，45.45(C5)，44.74(C26)，43.97(C1)，42.00(C22)，41.80(C10)，36.74(C23)，36.02(C8)，34.46(C2)，34.41(C13)，33.56(C12)，30.42(C6)，26.86(C7)，26.42(C9)，24.84(C18)，18.27(C28)，16.87(C16)，14.92(C15)，11.49(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):563[M+H]+.
实施例5
14-去氧-[[2-[2-[4-正丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I5)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-正丁基哌嗪反应制得，白色固体0.89g，熔点为60～61℃，产率72％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.48(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.75(1H，d，J＝8.4，H14)，5.33(1H，d，J＝10.8，H20)，5.21(1H，d，J＝17.2，H20)，3.73(1H，s，11-OH)，3.67(2H，br，H25)，3.54(2H，br，H25)，3.44(2H，s，H23)，3.32(1H，d，J＝6.4，H11)，3.28(2H，s，H22)，2.54(2H，br，H26)，2.49(2H，br，H26)，2.41(2H，t，J＝7.2，H27)，2.35-2.03(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.80-1.10(17H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H28，H29，H18)，0.93(3H，t，J＝7.2，H30)，0.87(3H，d，J＝6.8，H17)，0.74(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(CDCl3,400MHz):δ216.95(C3)，168.53(C21)，166.76(C24)，139.19(C19)，117.11(C20)，74.62(C14)，69.63(C11)，58.15(C4)，53.09(C26)，52.60(C27)，46.00(C25)，45.45(C5)，44.75(C1)，43.99(C22)，41.81(C10)，36.74(C23)，36.03(C8)，34.46(C2)，34.41(C13)，33.54(C12)，30.42(C6)，28.54(C28)，26.87(C7)，26.44(C9)，24.84(C18)，20.59(C19)，16.88(C16)，14.92(C15)，13.95(C30)，11.48(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z)：577[M+H]+。
实施例6
14-去氧-[[2-[2-[4-异丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I6)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-异丁基哌嗪反应制得，白色固体0.93g，熔点为59～60℃，产率75％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.27(1H，dd，J1＝1.2，J2＝10.8，H20)，5.14(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.2，H20)，3.67(1H，s，11-OH)，3.56(2H，br，H25)，3.44(2H，br，H25)，3.37(2H，s，H23)，3.25(1H，d，J＝6.0，H11)，3.21(2H，s，H22)，2.40(2H，br，H26)，2.35(2H，br，H26)，2.28-1.98(7H，m，H2，H4，H10，H13，H27)，1.75-1.03(14H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H28，H18)，0.85(6H，d，J＝6.8，H29)，0.82(3H，d，J＝7.2，H17)，0.67(3H，d，J＝7.2，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(CDCl3,400MHz):δ217.03(C3)，168.58(C21)，166.76(C24)，139.16(C19)，117.15(C20)，74.62(C14)，69.59(C11)，66.53(C27)，58.16(C4)，53.50(C26)，52.96(C25)，45.45(C5)，44.73(C1)，43.98(C22)，41.80(C10)，36.75(C23)，36.02(C8)，34.47(C2)，34.39(C13)，33.56(C12)，30.42(C6)，26.87(C28)，26.42(C7)，25.28(C9)，24.84(C18)，20.84(C29)，16.89(C16)，14.93(C15)，11.49(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z)：577[M+H]+。
实施例7
14-去氧-[[2-[2-[4-氟代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I7)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-氟代苯胺反应制得，白色固体0.96g，熔点为66～67℃产率82％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.51(2H，dd，J1＝4.8，J2＝8.8，H26)，7.20(1H，s，NH)，6.97(2H，t，J＝8.4，H27)，6.39(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.69(1H，d，J＝8.4，H14)，5.19(1H，d，J＝12.0，H20)，5.12(1H，d，J＝17.6，H20)，3.67(1H，s，11-OH)，3.35(2H，s，H23)，3.30(1H，d，J＝6.0，H11)，3.24(2H，s，H22)，2.27-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.72-1.02(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.83(3H，d，J＝6.8，H17)，0.64(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13CNMR(100MHz，CDCl3):δ216.75(C3)，169.03(C21)，166.12(C24)，138.91(C28)，121.50(C19)，121.42(C25)，117.30(C26)，115.75(C27)，115.52(C20)，74.59(C14)，70.56(C11)，58.06(C4)，45.43(C5)，44.81(C1)，44.01(C22)，41.80(C23)，37.55(C10)，36.64(C8)，36.03(C2)，35.54(C13)，34.42(C12)，30.37(C6)，26.80(C7)，26.34(C9)，24.83(C18)，16.89(C16)，14.84(C15)，11.51(C17)；电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):568[M+Na]+。
实施例8
14-去氧-[[2-[2-[4-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I8)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-氯代苯胺反应制得，白色固体0.95g，熔点为76～77℃，产率79％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.51(2H，d，J＝8.8，H26)，7.24(2H，d，J＝8.8，H27)，7.19(1H，s，NH)，6.39(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.68(1H，d，J＝8.8，H14)，5.19(1H，d，J＝10.8，H20)，5.12(1H，d，J＝18.4，H20)，3.69(1H，s，OH)，3.35(2H，s，H23)，3.29(2H，s，H22)，3.24(1H，d，J＝5.2，H11)，2.27-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.71-1.02(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.83(3H，d，J＝6.8，H17)，0.63(3H，d，J＝7.2，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.75(C3)，169.12(C21)，166.25(C24)，138.89(C19)，136.29(C25)，129.52(C28)，129.00(C27)，120.92(C26)，117.31(C20)，74.59(C14)，70.66(C11)，58.05(C4)，45.43(C5)，44.79(C1)，44.02(C22)，41.80(C23)，37.69(C10)，36.62(C8)，36.03(C2)，35.61(C13)，34.41(C12)，30.36(C6)，26.79(C7)，26.33(C9)，24.82(C18)，16.90(C16)，14.83(C15)，11.50(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):584[M+Na]+.
实施例9
14-去氧-[[2-[2-[3-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I9)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与3-氯代苯胺反应制得，白色固体1.00g，熔点为73～75℃，产率83％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.63(1H，t，J＝2.0，H26)，7.49(1H，dd，J1＝1.2，J2＝8.4，H30)，7.20(1H，dd，J1＝8.0，J2＝9.6，H29)，7.05-7.03(2H，m，H28，NH)，6.4(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.7(1H，d，J＝8.4，H14)，5.21(1H，dd，J1＝1.6，J2＝11.2，H20)，5.13(1H，dd，J1＝1.2，J2＝17.6，H20)，3.67(2H，s，H23)，3.40(1H，s，OH)，3.36(2H，s，H22)，3.27(1H，m，H11)，3.20(1H，s，H4)，2.29-1.99(4H，m，H2，H10，H13)，1.72-1.02(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.83(3H，d，J＝7.2，H17)，0.63(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.80(C3)，169.30(C21)，166.38(C24)，138.91(C19)，138.79(C25)，134.61(C27)，130.02(C29)，124.49(C28)，119.73(C26)，117.67(C30)，117.43(C20)，74.59(C14)，70.70(C11)，58.05(C4)，45.43(C5)，44.80(C1)，44.01(C22)，41.79(C23)，37.85(C10)，36.63(C8)，36.01(C2)，35.77(C13)，34.42(C12)，30.38(C6)，26.79(C7)，26.30(C9)，24.83(C18)，16.92(C16)，14.83(C15)，11.53(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):584[M+Na]+。
实施例10
14-去氧-[[2-[2-[3-硝基苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I10)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与3-硝基苯胺反应制得，白色固体0.98g，熔点为79～80℃，产率80％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.38(1H，s，H26)，8.27(1H，br，NH)，8.01(1H，dd，J1＝7.6，J2＝69.2，H30)，7.44(1H，m，H28)，7.20(1H，s，H29)，6.41(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.75(1H，d，J＝8.4，H14)，5.16(1H，d，J＝12.0，H20)，5.12(1H，d，J＝17.6，H20)，3.44(1H，s，OH)，3.40(1H，d，J＝2.8，H4)，3.35(2H，s，H23)，3.29(1H，m，H11)，3.23(2H，s，H22)，2.28-1.98(4H，m，H2，H10，H13)，1.72-1.01(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.84(3H，d，J＝6.8，H17)，0.62(3H，d，J＝7.2，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.77(C3)，169.74(C21)，166.91(C24)，148.58(C27)，139.00(C19)，138.78(C25)，129.90(C29)，125.37(C30)，118.96(C28)，117.38(C26)，114.43(C20)，74.62(C14)，71.00(C11)，58.06(C4)，45.44(C5)，44.86(C1)，44.01(C22)，41.81(C23)，38.19(C10)，36.59(C8)，36.27(C2)，36.07(C13)，34.41(C12)，30.37(C6)，26.77(C7)，26.34(C9)，24.83(C18)，16.87(C16)，14.81(C15)，11.48(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):595[M+Na]+。
实施例11
14-去氧-[[2-[2-吗啉基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I11)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与吗啉反应制得，白色固体0.80g，熔点为78～80℃，产率72％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.42(1H，dd，J1＝11.2；J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.27(1H，d，J＝11.2，H20)，5.14(1H，d，J＝H20)，3.63(4H，t，J＝H26)，3.54(1H，s，11-OH)，3.43(4H，t，J＝4.0，H25)，3.371(2H，s，H23)，3.370(2H，s，H22)，3.28(1H，m，H11)，2.28-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝7.2，H17)，0.67(3H，d，J＝7.2，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.98(C3)，168.46(C21)，167.06(C24)，139.17(C19)，117.14(C20)，74.61(C14)，69.65(C11)，66.77(C26)，66.57(C4)，58.14(C25)，45.45(C5)，44.73(C1)，43.98(C22)，41.80(C10)，36.73(C23)，36.01(C8)，34.46(C2)，34.32(C13)，33.26(C12)，30.41(C6)，26.86(C7)，26.41(C9)，24.83(C18)，16.88(C16)，14.91(C15)，11.50(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):544[M+Na]+。
实施例12
14-去氧-[[2-[2-[4-羟基哌啶-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I12)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与4-羟基哌啶反应制得，白色固体0.78g，熔点为熔点为73～74℃，产率68％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.42(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.27(1H，d，J＝11.2，H20)，5.14(1H，d，J＝17.6，H20)，3.92(4H，m，H25)，3.67-3.63(2H，m，11-OH，27-OH)，3.39(2H，s，23H)，3.26(1H，d，J＝5.6，H11)，3.22-3.16(3H，m，H22，H27)，2.30-1.99(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.88-1.03(17H，m，H1，H26，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.67(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.10(C3)，168.55(C24)，166.81(C21)，139.15(C19)，117.15(C20)，74.62(C14)，69.58(C11)，66.81(C27)，58.16(C4)，45.46(C5)，44.73(C1)，43.98(C22)，43.57(C10)，41.80(C25)，39.26(C23)，36.76(C8)，36.01(C2)，34.47(C26)，34.41(C13)，33，77(C12)，30.42(C6)，26.86(C7)，26.42(C9)，24.83(C18)，16.87(C16)，14.92(C15)，11.50(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):558[M+Na]+.
实施例13
14-去氧-[[2-[2-羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I13)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与单乙醇胺反应制得，白色固体0.72g，熔点为85～86℃，产率68％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.94(1H，br，NH)，6.38(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.67(1H，d，J＝8.4，H14)，5.28(1H，d，J＝10.8，H20)，5.15(1H，d，J＝17.6，H20)，3.66(2H，t，J＝4.8，H26)，3.38(2H，m，H25)，3.24(2H，s，H23)，3.21(2H，s，H22)，2.86(1H，d，J＝34.4，H11)，2.32-1.98(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(15H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，26-OH，11-OH，H18)，0.83(3H，d，J＝7.2，H17)，0.65(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.06(C3)，169.19(C24)，168.75(C21)，139.05(C19)，117.26(C20)，74.59，(C14)，70.11(C11)，61.77(C4)，58.10(C26)，45.43(C5)，44.78(C1)，43.98(C22)，42.61(C23)，41.78(C25)，36.68(C10)，36.22(C8)，35.99(C2)，34.96(C13)，34.45(C12)，30.37(C6)，26.83(C7)，26.46(C9)，24.81(C18)，16.84(C16)，14.85(C15)，11.52(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):518[M+Na]+。
实施例14
14-去氧-[[2-[2-二羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I14)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与二乙醇胺反应制得，白色固体0.75g，熔点为90～91℃，产率65％。
本化合物核磁共振的实验数据为1HNMR(CDCl3,400MHz):1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.39(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.64(1H，d，J＝8.4，H14)，5.26(1H，d，J＝10.8，H20)，5.14(1H，d，J＝17.2，H20)，3.74(4H，m，H26)，3.51(2H，s，H23)，3.47(1H，d，J＝4.4，H11)，3.32-3.02(9H，m，26-OH，11-OH，H22，H25)，2.27-1.95(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.72-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.66(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.23(C3)，170.52(C21)，168.80(C24)，139.20(C19)，117.01(20)，74.54(C14)，69.69(C11)，60.29(C4)，58.13(C26)，50.84(C25)，45.87(C5)，45.44(C1)，43.98(C22)，41.78(C10)，36.72(C23)，35.98(C8)，34.47(C2)，34.19(C13)，34.13(C12)，30.39(C6)，26.83(C7)，26.52(C9)，24.79(C18)，16.83(C16)，14.89(C15)，11.48(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):562[M+Na]+.
实施例15
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I15)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与2,3-二羟基-1-丙胺反应制得，白色固体0.75g，熔点为85～87℃，产率67％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.36(1H，br，NH)，6.45(1H，dd，J1＝10.8，J2＝17.2，H19)，5.74(1H，d，J＝8.4，H14)，5.36(1H，d，J＝11.2，H20)，5.23(1H，d，J＝17.2，H20)，4.13(1H，q，J＝7.2，H26)，3.83(2H，s，H27)，3.59(2H，s，H25)，3.38(1H，d，J＝6.0，H11)，3.33(2H，s，H23)，3.28(2H，s，H22)，2.71(1H，s，H4)，2.34-2.05(4H，m，H2，H10，H13)，1.80-1.11(16H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，27-OH，26-OH，11-OH，H18)，0.90(3H，d，J＝6.4，H17)，0.73(3H，d，J＝6.4，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ216.92(C3)，170.06(C24)，168.73(C21)，139.06(C19)，117.32(C20)，74.63(C14)，70.94(C11)，70.23(C26)，63.78(C27)，58.11(C4)，45.44(C25)，44.82(C5)，44.00(C1)，42.56(C22)，41.80(C23)，36.68(C10)，36.16(C8)，36.01(C2)，35.03(C13)，34.44(C12)，30.39(C6)，26.85(C7)，26.44(C9)，24.83(C18)，16.88(C16)，14.86(C15)，11.51(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):526[M+H]+。
实施例16
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-甲基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林(I16)的制备：
参照I1的制备方法，由(13)与2,3-二羟基-1-甲基-1-丙胺反应制得，白色固体0.79g，熔点为110～112℃，产率68％。
本化合物核磁共振的实验数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.41(1H，dd，J1＝11.2，J2＝17.6，H19)，5.68(1H，d，J＝8.4，H14)，5.27(1H，d，J＝10.8，H20)，5.14(1H，d，J＝17.6，H20)，3.91(1H，s，27-OH)，3.79(2H，d，J＝2.8，H27)，3.66(1H，s，26-OH)，3.63(1H，s，11-OH)，3.46(1H，m，H26)，3.30(2H，d，J＝6.0，H25)，3.25(1H，m，H11)，3.08(3H，s，H28)，2.89(2H，s，H23)，2.82(2H，s，H22)，2.28-1.99(5H，m，H2，H4，H10，H13)，1.73-1.03(13H，m，H1，H6，H7，H8，H15，H13，H18)，0.82(3H，d，J＝6.8，H17)，0.67(3H，d，J＝6.8，H16)；
核磁共振碳谱为13C NMR(100MHz，CDCl3):δ217.00(C3)，170.64(C21)，168.49(C24)，139.18(C19)，117.11(C20)，74.62(C14)，70.21(C11)，69.73(C26)，63.41(C27)，58.15(C4)，51.22(C25)，45.45(C5)，44.75(C1)，43.99(C22)，41.80(C10)，37.92(C23)，36.74(C8)，36.01(C2)，34.46(C28)，33.99(C13)，33.51(C12)，30.41(C6)，26.86(C7)，26.43(C9)，24.83(C18)，16.85(C16)，14.91(C15)，11.47(C17)；
电喷雾电离质谱为ESI-MS(m/z):540[M+H]+。
药物组合物的实施和应用实施例
1.药物组合物的实施例1——O/W型抗菌软膏制备
称取白凡士林1.2g，十八醇0.8g，单硬脂酸甘油酯0.2g，在70℃水浴下加热融化后作为油相；再称取十二烷基硫酸钠0.1g，丙三醇0.7g，分别加入50mg，100mg，200mg的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物I5，及分别对应的6.95ml,，6.90ml，6.80ml纯化水至10g(含油相物重量)，在70℃水浴下加热融化后作为水相；在剧烈搅拌下，将水相缓缓倒入到油相中，使其成软膏状即得到O/W型软膏剂。制成软膏中2-巯基乙酰胺类截短侧耳素I5的重量浓度(wt/wt)依次为0.5％,1％,2％。
.应用实施例-----对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗
(1)烫伤小鼠感染MRSA模型建立
取SPF级ICR36只小鼠于造模当日背部皮肤剃毛处理，按40mg/kg腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉，75％乙醇擦洗消毒。选用规格为22mm×49.7mm西林瓶，放入装有沸水的烧杯中，内充满沸水(97～100℃)，每次用镊子取出，在无菌滤纸上，擦净瓶底残留水分，置于小鼠背部中心放置10s,施加力度以小鼠不动为准，整个烫伤过程均在室温为22～25℃下进行。然后在烫伤部位进行多点皮内注射0.1ml菌液约含1×108CFU菌量。获得小鼠深II度烫伤感染模型
(2)O/W型抗菌软膏对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗
将感染后的小鼠，进行随机分组：未治疗组(模型组)、给药组、空白基质组，每组6只小鼠。在感染后1h和7h之后，给药组和空白基质组进行给药治疗，于感染病灶部位，分别给以1％的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素I5软膏剂、氧氟沙星凝胶剂及空白基质，给药量为每只小鼠每次0.1g，2次/d，之后连续4d给药。在停止治疗18h后，将所有小鼠处死，取伤口皮肤处组织，加入4ml无菌生理盐水中匀浆，适度稀释铺板，37℃下培养，计数，细菌数量用平均值±标准偏差表示。
感染1d后小鼠出现饮水、采食量减少，烫伤部位肿胀、活动量减少等症状,模型组及治疗组小鼠体重均明显下降；2d烫伤部位皮肤颜色变深，皱缩，形成结痂，呈淡棕色，大部分小鼠恢复正常行为。
(3)对小鼠烫伤MRSA感染模型治疗的结果
结果如表5和“化合物I5和氧氟沙星疗效比较”统计所示，未治疗组和空白基质组不存在显著性差异(P>0.05)；氧氟沙星给药组和未治疗组之间存在显著性差异(P<0.01)；2-巯基乙酰胺类截短侧耳素I5对小鼠烫伤MRSA感染模型具有一定治疗的效果,2-巯基乙酰胺类截短侧耳素I5的高、低剂量组同未治疗组存在极显性著差异(P<0.01)，同空白基质组存在显著性差异(P<0.05)，但二者间无显著性差异(P>0.05)；同阳性对照药氧氟沙星组之间存在显著性差异(P<0.05)，2-巯基乙酰胺类截短侧耳素I5对小鼠烫伤MRSA感染模型的治疗效果优于氧氟沙星。
表5小鼠烫伤感染模型治疗后平均菌落数结果
a:与未治疗样品(Untreated)对比；b:与安慰剂(Placebo cream)疗效对比；c:与1％化合物I5疗效对比；d:与2％化合物I5疗效对比
化合物I5和氧氟沙星对小鼠烫伤MRSA感染模型的抗菌疗效比较见图1。图1从左到右依次是1％的I5、2％的I5、氧氟沙星、安慰剂、未治疗样品的Log(CFU/g)值。
Claims (7)
1.一种2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于：将截短侧耳素衍生物与对甲基苯磺酰氯生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]-木替林11，再与碘化钾反应获得碘化物12，后者与巯基乙酸甲酯反应得到14-去氧-[2-碘代乙酸酯]-木替林13，化合物13与不同胺基化合物YH在路易斯酸或路易斯碱催化下反应得到通式I表示的巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其合成路线如下：
所述制备方法的反应路线中各步反应具体为：
第一步：对甲苯磺酸酯化反应
以摩尔比＝1:1～1：10的截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为反应原料，在0～100℃温度下反应，采用摩尔比为0.1～10的路易斯碱催化，反应时间为0.5～24h，浓缩溶剂，分离，获得对甲苯磺酸酯化产物11结晶；
第二步：碘化反应
以摩尔比＝1:1～1:10对甲苯磺酸酯衍生物11与碘化钾为反应原料，在20～100℃温度下反应，反应时间为0.5～8h，溶剂浓缩，分离，获得截短侧耳素类碘化物12；
第三步：2-硫醚乙酸甲酯的反应
以摩尔比＝1:1～1:10碘化物12与2-巯基乙酸甲酯为反应原料，采用路易斯碱催化下，在-10～80℃温度下反应，反应时间为0.5～10hr，溶剂浓缩，分离，获得2-硫醚乙酸甲酯类截短侧耳素化合物13；
第四步：目标物2-硫醚乙酸酰胺类截短侧耳素衍生物I制备
以摩尔比＝1:1～1:10的2-硫醚乙酸甲酯类的截短侧耳素化合物13与各类胺化合物为原料，采用摩尔比为1～4的路易斯碱催化，在-10～100℃温度下反应，反应时间为0.5～24hr，浓缩溶剂，分离，获得最终产物；
所有反应产物的分离方法为浓缩溶剂结晶、重结晶或采用柱层析技术对浓缩残余物进行纯化；
所述各步反应中，除第二步碘化反应采用丙酮为溶剂外，其他反应所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、叔丁基甲醚、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或任意种混合物；合成化合物(通式I)所述路易斯酸或路易斯碱催化剂具体为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、BF3.Et2O、硼酐、NaOH、KOH、Ca(OH)2、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K2HCO3、KH2CO3、乙酸钠、甲酸钠、Et3N、吡啶、DMAP、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇铝或叔丁基醇钾中的一种或任意种混合物；所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，化学结构式如通式Ⅰ所示：
其中C-24位羰基连接的Y表示为
在中，X为NH、CH2或O；Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；
在中，Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；R为饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有取代苯基的Ar；所述取代苯基的取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位；
在中，R1或R2为H、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有取代苯基的Ar；所述的取代苯基的取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位。
2.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物用于在医学中盐类为：
(1)通式Ⅰ中时，当X为NH，Z为饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；当X为O或CH2，Z为NH2或含有游离胺基的饱和直链烷基、支链烷基或环链烷基；
(2)通式Ⅰ中时，R为H、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或取代苯基基团Ar；所述取代苯基的取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位；Z为H、OH、NH2、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；
(3)通式Ⅰ中时，当R1或R2里含有游离氨基或游离胺基时，
含有Y基团的通式I化合物与任意无机酸形成的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硼酸盐；与任意有机酸形成的草酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或延胡索酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或氨基酸盐。
3.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中时，当X＝CH2时，Y为三元、四元、五元、六元、七元或八元饱和杂环；当X＝NH或X＝O时，Y为含氮的五元或六元环；Z为H、OH、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基或4-氨基丁基。
4.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中时，Y为
5.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中时，Y为五元或六元饱和杂环；
所述Y中R为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基，1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代的苯基的基团Ar；所述取代苯基的取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基位置为酰胺基的间位或邻位；
所述Y中Z为H、OH、NH2、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、1-羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1-氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基或取代芳基基团Ar；所述苯基取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位。
6.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中时，R1或R2为H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1-甲基-2，3-二羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、1,2-二羟基丁基、1,3–二羟基丁基、1,4-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2,4-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2,3-二羟基环戊基、2,4-二羟基环戊基、2,5-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2,3-二羟基环己基、2,4-二羟基环己基、2,5-二羟基环己基、2,6-二羟基环己基、2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，4-胺基丁基、2-羟基-3-胺基丙基、2-羟基-3-胺基丁基、1-甲基-2-羟基-3-胺基丁基，2-胺基环丙基、2-胺基环丁基、3-胺基环丁基、2-胺基环戊基、3-胺基环戊基、2-羟基-3-胺基环戊基、2-羟基-4-胺基环戊基、2-羟基-5-胺基环戊基、2-胺基-3-羟基环戊基、2-胺基-4-羟基环戊基、2-胺基环己基、3-胺基环己基、4-胺基环己基、2-羟基-3-胺基环己基、2-羟基-4-胺基环己基、2-羟基-5-胺基环己基、2-羟基-6-胺基环己基、2-胺基-3-羟基环己基、2-胺基-4-羟基环己基、2-胺基羟基-5-羟基环己基或取代苯基的基团Ar；所述取代苯基的取代基为F、CI、Br、I、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代基位置为酰胺基的间位或邻位。
7.根据权利要求1所述的2-巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其特征在于所述截短侧耳素衍生物具体为：
14-去氧-[[2-[2-[4-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-乙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-异丙基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-正丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-异丁基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-氟代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[3-氯代苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[3-硝基苯基-1-胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-吗啉基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[4-羟基哌啶-1-基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-二羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-羟乙胺基-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林；
14-去氧-[[2-[2-[2,3-二羟基-1-甲基-1-丙胺基]-2-氧代乙基]硫基]乙酸酯]-木替林。
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