CN102229580A - 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途。该类截短侧耳素衍生物是由截短侧耳素与带有2-不同取代胺基的烷基酰胺基-噻唑-4-甲基硫醇进行偶联得到的化合物。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物比截短侧耳素具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上多种感染、炎症疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的制药应用，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
截短侧耳素是高等真菌担子菌纲侧耳素属Pleurotus mutilus和Pleurotas passeck- rianus菌种经深层培养产生的一种广谱的二萜烯类抗生素，主要对革兰氏阳性菌和支原体有活性作用。1951年Kavanagh等人首次发现、定义并分离了这种结晶状抗菌物质，把它命名为Pleuromutilin(化合物1)。
1974年Sandoz研究所在截短侧耳素的基础上，经过半合成获得了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(化合物2,Tiamulin)，其水溶性和抑菌效果均较截短侧耳素有较大提高，对志贺菌、克雷伯菌以及大肠埃希菌显示较强活性，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物（Hunt E. Drugs Fut, 2000,
25(11): 1163-1168）。
1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin为原料合成出沃尼妙林(化合物3)，其后Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，主要用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，成为第一个在全欧洲获得批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药（Yoshimi H.; Hironori K.;
Tomoyuki T. et al. Bioorganic & edicinal Chemistry Letters, 2009, 19：175–179）。
化合物1 (Pleuromutilin） 化合物2 (Tiamulin)
化合物3 (Valnemulin)化合物4 (Retapamulin)
此后，葛兰素公司以截短侧耳素为原料开发出了第一个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(化合物4, Retapamulin)，用于治疗金黄葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮（Ronald N.Jones, Thomas
R.Fritsche, Helio S.Sader, et al. Antimicro-bial Agents and
Chemotherapy, 2006: 2583-2586），该药已于2008年在美国成功上市，商品名为Altargo，这是在20年前美国FDA批准第一个外用抗生素莫匹罗星油膏（百多帮，Bactroban）以来的第二个外用抗菌药。
截短侧耳素主要作用于细菌核糖体的50S亚基，通过干扰肽酰转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻（Long K S. Hansen L H, Jakobsen L, et
al. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(4): 1458-1462）。后来还发现，截短侧耳素以及衍生物可与卡波霉素发生竞争效应，也可以与作用于核糖体的红霉素发挥协同作用（Poulsen S M, Karlsson M,
Johansson L B, et al. Mol Microbiol. 2001,41(5): 1091-1099）。
迄今为止，已发现的截短侧耳素类衍生物均具有较高的药理活性和独特的抑菌机理，而其绝大部分衍生物还是一类未被开发、为人类临床使用的化合物，尤其是人类口服使用的截短侧耳素类衍生物正成为世界科学家研究的焦点。
2008年，日本科学家小组（Yoshimi Hirokawa, Hironori Kinoshita, Tomoyuki Tanaka, et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18：3556-3561）合成了含嘌呤基团的水溶性截短侧耳素类衍生物(化合物5)。美国科学家（Line Lolk, Jacob
Pøhlsgaard, Anne Sofie Jepsen, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51
(16): 4957-4967）在2009年研究合成了含有三氮唑基团的截短侧耳素类衍生物(化合物6)。2009年，我国四川大学华西药学院研究小组发明了化合物7，具有高效的抗菌活性，尤其是对耐药性的金黄色葡萄球菌具有极高的抑制作用(王玉良,徐鹏,姚元鹏等，CN 101348460A)。
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
葛兰素集团有限公司2009年发明了化合物8，发现其在治疗呼吸道感染上有很好作用(戴维.H.艾戈，贝丝.A.诺顿. CN 101360712A)；美国科学家小组也在2009年发明了化合物9，发现它们也有独特的抗菌作用(Thirring,
Klaus.Pleuromutilin. WO 2009/009812 A1)。
我们参考截短侧耳素类衍生物的构效关系与最新研究进展，分析了典型抗耐药菌药物的结构特征，设计了噻唑类截短侧耳素衍生物，以获得比截短侧耳素抗菌活性更优的化合物，本发明公开了一类具有药用价值的新型截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上呼吸道感染、肺部感染，胃肠道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染以及脑膜炎和骨髓炎等疾病。
本发明公开的新化合物，首要是通式I所示的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐：
14-去氧-[2 -[2-氨基-噻唑-4-甲硫基]乙酰氧基木替林
这些盐包括任意无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氨基酸盐等，也包括任意有机酸盐如草酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，氨基酸盐等等
其次是通式II所示的截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐
这些盐包括任意无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐等，也包括任意有机酸盐如草酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，氨基酸盐等等。
通式II中：n=0~4；R1可独立地选自H, 或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖；尤其是H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2，SH, Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-，；R2可独立地选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖; 尤其是H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2,
SH, Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-，； 
还代表， 
， 
， ， 
，
，
，
，
，
，，
，，
，
，
，，，
，
， ，
, 
(X,Y =H, OH, NH2,
Cl, F)
本发明优选的化合物为通式I中所示的截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐：
本发明进一步优选的化合物为通式II中所示的截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐：n=0~4；R1可独立地选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖; 尤其是H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2,
Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-，；R2可独立地选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖; 尤其是H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2,
Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-，； 
还代表
， 
， 
， 
， 
，
，
，，，
，
，
，
，
，
，
，，
，
， 
，
, 
(X,Y =H, OH, NH2,
Cl, F)。
具体的讲，通式II中所示的截短侧耳素衍生物优选自下列化合物：
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二乙氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（化合物编号：II1 ，下同）
14-去氧-[2-[2-[2-(哌啶基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II2 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(吗啉基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II3 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(哌嗪基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II4 ）
14-去氧-[2-[2-[2-((S)-2-羟甲基吡咯烷基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II5 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N-羟乙基哌嗪基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II6 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二正丙基氨基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II7 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二正丁基氨基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II8 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(4-羟基哌啶基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II9 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(1-吡咯烷基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II10 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N-环己烷氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II11 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II12 ）
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二羟乙基氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（II13 ）
本发明所公开的新化合物I或II式中，其明显的结构特征是，侧链均存在一个2-氨基-噻唑-4-甲基基团，该基团通过硫醚键与截短侧耳素结构相连。
本发明的另一目的在于提供本发明通式
I
和通式
II
所述化合物的制备方法。
所示的通式I及通式II中的截短侧耳素衍生物通过下列方式制备：将截短侧耳素与对甲基苯磺酰氯室温反应生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酰氧基]-木替林（2），再与KI反应得到14-去氧-[2-碘代乙酰氧基]-木替林（3），化合物（3）与2-氨基-噻唑-4-甲硫醇在5% NaOH条件下反应得到14-去氧-[2-(2-氨基-噻唑-4-甲基硫)乙酰氧基]-木替林（通式 I），随后与氯代烷基酰氯反应得到14-去氧-[2-[2-(2-氯代烷基酰胺基)-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（4），最后将化合物（4）与不同胺R1R2NH取代反应制得通式II化合物，其合成路线如下：
其中，n和R1、R2的定义如前所述。
反应所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1, 2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷或无水四氢呋喃或DMF。
本发明的再一目的是提供本发明通式
I
和通式
II
化合物在制备治疗组织感染药物中的应用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式I、II化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%~90%重量的活性成分，更常见约15%~60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005~5000 mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗生素（如头孢他啶，链霉素，阿奇霉素，米诺环素或头孢吡肟）、抗菌药（如诺氟沙星或磺胺嘧啶）联合应用，另外还可以与炎症治疗、肿瘤治疗联合应用。这些其他抗菌药物或炎症治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。下面是本发明化合物的部分药理试验及结果：
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1。
表1 式II部分化合物代号及其对应的结构
| 化合物 | n | -R1R2N |
| II1 | 1 | (CH3CH2)2N- |
| II2 | 1 |  |
| II3 | 1 |  |
| II4 | 1 |  |
| II5 | 1 |  |
| II6 | 1 |  |
| II7 | 1 | (CH3CH2CH2)2N- |
| II8 | 1 | (CH3CH2CH2CH2)2N- |
| II9 | 1 | |
| II10 | 1 | |
| II11 | 1 | Cyclohex-NH2 |
| II12 | 1 | |
| II13 | 1 | (HOCH2CH2)2N- |
1
、体外抗菌活性研究
1.1 试验材料与方法
按常规采用采用平板二倍稀释法，测定了化合物的最低抑菌浓度（MIC）。评价本发明化合物对13种致病菌株和耐药菌株的抗菌活性。该法已广泛用于大规模的抗菌药物筛选。阿莫西林和左旋氧氟沙星均为目前临床上广泛使用的抗菌药物，而泰妙霉素则是正在使用的兽用抗生素药物，因此选择它们作为阳性对照药。
试验培养基为MH培养基，北京三药科技开发公司产品，按配方配制高压灭菌后，置于56℃恒温水浴恒温，加入5%脱纤维绵羊血，摇匀后立即使用。
试验菌株为选取的临床致病耐药菌为34株，分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中心临床分离并鉴定种属后提供，本实验室对耐药株表型复核后使用。
菌株编号如下：
耐金黄色葡萄球菌S. aureus （ MSSA ）和S. aureus （ MRSA ）8株（编号金 1~金8）；
耐表皮葡萄球菌S. epidermidis （ MSSE ）和S. epidermidis （ MRSE ）8株（编号表1~表 8）；
耐肺炎球菌6株S. pneumoniae （ PSSP ）和S. pneumoniae （ PRSP ）（编号肺1~肺6）；
卡他球菌M. catarrhalis 4株（编号卡1~卡4）。
1.2 实验实施方法
1. 样品含药平板的制备：分别称取样品适量，置于无菌试管，加入DMSO溶解，得1280ug/mL溶液，取3mL加入3 mL无菌水，得640 ug/mL溶液；同法依次取3mL加入3mL无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125ug/mL的系列样品溶液。
分别取各样品稀释液1mL加入9cm无菌平板，加入MH培养基9mL，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125ug/mL的含药平板。
注：莫西沙星、左旋氧氟沙星浓度为0.03125~128 ug/mL。
2. 菌悬液制备
取试验菌株新鲜斜面菌种，接种营养肉汤（肺炎球菌、肠球菌、溶血链球菌培养肉汤中加入5%绵羊血清）培养基2mL，35℃培养8小时，
3. 接种及培养
将试验菌悬液按编号顺序加入96孔板相应孔内，放置于多点接种仪。取制备的各含药平板按浓度由低至高顺序接种。倒置于35℃培养16小时，取出观察结果，记录生长状况。
实验结果如表3所示。
表3 本发明的部分化合物对一些耐药致病菌株的抑菌活性 (MIC, mg/mL)
经过一系列耐药菌株测试，发现这些化合物对革兰氏阳性菌作用较强，尤其是对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌的敏感菌（MSSA），耐甲氧西林的金黄葡萄球菌（MRSA）, 耐药的表皮金黄葡萄球菌的敏感菌MSSE, 耐药的表皮金黄葡萄球菌（MREA）, 耐药的肺炎球菌的敏感菌（PSSP）, 耐药的肺炎球菌PRSP,以及耐药的卡他球菌均有显著的体外活性，并超过一线临床药物阿莫西林与左氧氟沙星。
在对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌的敏感菌（MSSA）中，化合物I、II1、II2、II3、II4的MIC值和阿莫西林和左旋氧氟沙星及泰妙霉素都在一个数量级，所有化合物体外抗菌活性均超过对应临床一线药物，MIC数值(mg/mL)最低甚至达到0.0625.，最好的化合物II2数值在0.0625~2之间。而对于耐甲氧西林的金黄葡萄球菌中，除化合物II4 MIC值与对照药品相当外，其他几个化合物I、II1、II2、II3最小抑菌数值MIC (mg/mL)均在0.5~0.0625之间，全部优于对照品药物。
对于耐药性表葡萄球菌 MRSE 及相应的敏感菌 MSSE ，化合物I、II1、II2、II3、II4均表现了优异的抗菌活性，除了II4 MIC (mg/mL)在0.125~0. 5之间外，其他化合物均在0.0625~0.25之间，远远优于MIC (mg/mL)在0.125~16之间的对照药物。
对于耐青霉素类的肺炎球菌 PRSP 及敏感菌 PSSP ，整体化合物活性也较对照临床药物为优，虽然对耐青霉素类的肺炎球菌 PRSP 而言 ， 化合物I、II1、II2、II3、II4活性与对照药物，MIC (mg/mL)都在一个数量级上但数值却比临床药物更低，所有化合物均在0. 0625~16之间，而临床药物相应在0.25~128之间，所测化合物活性均超过对照临床药物；
对于卡他球菌而言，化合物I、II1、II2、II3、II4稍强或者相当。
从所测试的部分化合物来看，化合物II2具有较强的抗耐药菌能力，这比多一个氮原子而水溶性较好的II4活性均强，说明侧链的脂水分配系数对其有一定影响，而与II类化合物母核I相比，II2有着较强的抗菌活性，说明一定长度的侧链可能产生了另外的作用机制。
药理实验结果表明，本发明化合物对人类部分普通致病菌株和耐药性致病菌株具有不同程度的抑制作用，与阳性对照药阿莫西林和左旋氧氟沙星以及Pleuromutilin的上市衍生物泰妙霉素相比, 多数化合物抗菌活性显示了较为优异的抗菌活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用截短侧耳素为市场购买，含量>98％。
实施例
1
14-去氧-[(2-(对甲苯磺酰氧基)乙酰氧基]-木替林（ 2 ）的制备
将截短侧耳素20g (52.9 mmol)溶解在160 mL 1,2-二氯乙烷中，然后加入三乙胺12 mL (86.6 mmol)，呈黄色澄清液。再加入对甲基苯磺酰氯14 g (73.7 mmol)，室温（20℃）反应，随着反应进行，溶液逐渐变为黄色浑浊。17 h后反应完全，停止搅拌后静置，过滤除去固体，滤液用水洗两次，至pH=7，无水硫酸钠干燥，溶液回旋至干，有大量白色物质产生。将产生的固体用乙酸乙酯重结晶，抽滤得白色固体14.2 g。产率：50.4% 熔点为141-144℃。
去氧
-(2-
碘代乙酰氧基
)-
木替林（
3
）的制备
将碘化钾1.08 g（6.54 mmol）溶于20 mL丙酮，在油浴65℃时（回流），加入对甲苯磺酰基截短侧耳素（2）3g（5.64 mmol），回流反应，TLC监测至原料反应完全，停止反应降温，减压蒸干反应液，用氯仿溶解，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。除去干燥剂，滤液减压蒸发至干，所得油状残留物用乙酸乙酯重结晶，得干燥白色晶体2.4g。产率87.3%。熔点为116-118℃
14- 去氧 -[2-(2- 氨基噻唑 -4- 甲基硫 ) 乙酰氧基 ]- 木替林（ I ）的制备
在冰浴中，将0.33 g (2.24 mmol) 2-氨基-4-硫甲基噻唑和苄基三乙基氯化铵0.01g 溶解在2 mL 10% NaOH水溶液中，缓慢滴加含有14-去氧-(2-碘代乙酰氧基)-木替林（ 3 ）1.00 g（2.04 mmol）的25mL THF溶液，滴毕，反应继续在冰盐浴环境下进行。1~4h后反应结束。减压蒸去THF，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相用饱和NaCl再洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后减压蒸干。柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=2:1，得白色固体0.75g，熔点为66-70℃，收率72%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.50 (1H, dd, J 1=11.2,
J 2=17.6, H19, 6.33 (1H, s, H25), 5.77 (1H, d, J=8,
H14), 5.37 (1H, d, J=11.2, H20), 5.23 (1H, d, J=17.2, H20), 3.67
(2H, s, H23), 3.08 (2H, s, H22), 3.38 (1H, m, H11), 2.38~2.05 (5H, m, H2, H4,
H10, H13), 1.83~1.31 (11H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,11-OH), 1.19 (3H, m, H,
H18), 0.89 (3H, d, J=6.8, H17), 0.74 (3H, d, J=6.8, H16); 13CNMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 217.12 (C3), 168.82 (C21), 168.18 (C26), 147.13 (C24), 139.10 (C19),
117.27 (C20), 105.89 (C25), 74.82 (C11), 69.16 (C14), 58.20 (C4), 45.46 (C22),
44.76 (C9), 43.9 (C13), 41.73 (C12), 36.78 (C5), 36.00 (C6), 34.48 (C10), 32.80
(C2), 31.77 (C23), 30.42 (C8), 26.84 (C7), 26.39 (C18), 24.85 (C1), 16.90
(C16), 14.99 (C15), 11.58(C17); ESI-MS(m/z): 507 [M+H]+.
14-去氧-[2-[2-(2-氯代烷基酰基)胺基-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（4）的制备
在冰浴中,将14-去氧-[2-(2-氨基-噻唑-4-甲基硫)乙酰氧基]-木替林（I）1.00 g (1.98 mmol)和碳酸钾0.41g（2.96 mmol）溶于20 mL二氯甲烷中，滴加0.33g（2.96 mmol）氯乙酰氯，反应2-3h后，用20mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，干燥后减压蒸干。柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=2:1，得白色蜡状固体1.06g，收率92%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.86 (1H, s, H25), 6.51
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.2, H19), 5.79 (1H,
d, J=8.4, C14), 5.39 (1H, d, J=11.2, C20), 5.24 (1H, d, J=17.2,
C20), 4.29 (2H, s, H28), 3.84 (2H, s, H23), 3.38 (1H, m, H11), 3.05 (2H, s,
H22), 2.38~2.05 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.81~1.32 (11H, m, H1, H6, H7, H8,
H15, H13,11-OH), 1.19 (3H, s, H18), 0.89 (3H, d, J=6.8, H17), 0.74 (3H,
d, J=6.8, H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.11 (C3), 168.55
(C21), 164.01 (C27), 157.31 (C26), 146.34 (C24), 139.11 (C19), 117.28 (C20),
111.94 (C25), 74.61 (C11), 69.29 (C14), 58.16 (C4), 45.44 (C22), 44.79 (C9),
43.89 (C13), 41.94 (C28), 41.72 (C12), 36.74 (C5), 35.99 (C6), 34.46 (C10),
32.77 (C2), 31.35 (C23), 30.40 (C8), 26.83 (C7), 26.38 (C18), 24.84 (C1), 16.90
(C16), 14.93 (C15), 11.57 (C17); ESI-MS(m/z): 581 [M-H]-.
14-
去氧
-[2-[2-[2-(N, N-
二乙基氨基
)
乙酰胺基
]-
噻唑
-4-
甲基硫
]
乙酰氧基
]-
木替林（化合物编号：
II1
，下同）的制备
将14-去氧-[2-[2-(2-氯代烷基酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林（4）1.00 g（1.72mmol）、二乙胺0.65 g（8.6mmol）和碳酸钾0.71 g（5.16 mmol）溶于乙腈中回流，反应7-10h后直接浓缩柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1~5:1，得白色泡沫状固体0.67 g，收率63%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.58 (1H, br, NH), 6.79
(1H, s, H25), 6.51 (1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.2,
H19), 5.90 (1H, d, J=8.4, C14), 5.39 (1H, d, J=11.2, C20), 5.24
(1H, d, J17.2, C20), 3.83 (2H, s, H23), 3.80 (1H, m, H11), 3.26 (2H, s,
H22), 3.06 (2H, s, H28), 2.63 (4H, q, 2×NCH2), 2.39~2.04 (5H, m,
H2, H4, H10, H13), 1.80~1.33 (11H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13, 11-OH), 1.19
(3H, s, H18), 0.89 (9H, m, CH3, 2×CH3), 0.74 (3H, d, J=6.8,
H16); 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.43 (C3), 170.52
(C21), 168.65 (C27), 157.79 (C26), 146.20 (C24), 139.08 (C19), 117.30 (C20),
111.24 (C25), 74.61 (C11), 69.19 (C14), 58.18 (C4), 56.68 (C28), 48.78 (2×NCH2), 45.45
(C22), 44.79 (C9), 43.89 (C13), 41.72 (C12), 36.78 (C5), 36.00 (C6), 34.46
(C10), 32.77 (C2), 31.67 (C23), 30.41 (C8), 26.83 (C7), 26.36 (C18), 24.84
(C1), 16.90 (C16), 14.94 (C15), 11.98 (2×CH3),11.58 (C17);
ESI-MS(m/z): 620 [M+H]+.
实施例
2
14-
去氧
-[2-[2-[2-(
哌啶基
)
乙酰胺基
]-
噻唑
-4-
甲基硫
]
乙酰氧基
]-
木替林（
II2
）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与六氢吡啶反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 10.42 (1H, br, NH), 6.79
(1H, s, H25), 6.51 ( 1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.2,
H19), 5.79 (1H, d, J=8.4, C14), 5.39 (1H, d, J=10.8, C20),
5.24 (1H, d, J=17.6, C20), 3.83 (2H, s, H23), 3.38 (1H, m, H11), 3.18
(2H, s, H22), 3.06 (2H, s, H28), 2.52 (4H, br, 2×NCH2), 2.39~2.05 (5H, m,
H2, H4, H10, H13), 1.80~1.19 (20H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,11-OH, H18, 3×CH2), 0.89 (3H,
d, J=6.8, H17), 0.75 (3H, d, J=6.8, H16); 13CNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 217.10 (C3), 168.64
(C21), 157.83 (C27), 146.17 (C26), 139.08 (C24), 117.30 (C19), 111.32 (C20),
107.03 (C25), 74.61 (C11), 69.19 (C14), 61.89(CH2NCH2),
58.17 (C4), 56.68 (C28), 45.44 (C22), 45.38 (C9), 43.89 (C13), 41.72 (C12),
36.78 (C5), 35.99 (C6), 34.46 (C10), 32.74 (C2), 31.65 (C23), 30.41 (C8), 26.84
(C7), 26.36 (C18), 25.85 (2×NCH2 CH2), 24.84 (C1), 23.42 (NCH2CH2 CH2),
16.91 (C16), 14.94 (C15), 11.56 (C17); ESI-MS(m/z): 632 [M+H]+.
实施例
3
14-
去氧
-[2-[2-[2-(
吗啉基
)
乙酰胺基
]-
噻唑
-4-
甲基硫
]
乙酰氧基
]-
木替林（
II3
）
参照II1 的制备方法，由（5）与吗啉反应制得，白色泡沫状固体，收率61%。1HNMR (CDCl3, 400
MHz): δ 7.27 (CHCl3),
6.81 (1H, s, H25), 6.50(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.6,
H19), 5.79 (1H, d, J=8.4, H14), 5.38 (1H, d, J=11.2, H20), 5.24
(1H, d, J=17.6, H20), 3.83 (2H, s, H23), 3.79 (4H, t, CH 2OCH 2,
3.38 (1H, m, H11), 3.27 (2H, s, H22), 3.05 (2H, s, H28), 2.64 (4H, br, CH2NCH2),
2.39~2.05 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.80~1.14 (16H, m, H1, H6, H7, H8, H15,
H13, 11-OH, H18), 0.89 (3H, d, J=7.2, H17), 0.75 (3H, d, J=6.8,
H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.06 (C3), 168.61
(C21), 157.68 (C27), 146.27 (C26), 139.13 (C24), 117.25 (C19), 111.46
(C20),107.04 (C25), 74.62 (C11), 69.28 (C14), 61.00 (CH2OCH2),
59.18 (C4), 57.63 (C28), 53.52 (CH2NCH2), 45.46 (C22),
44.84 (C9), 43.92 (C13), 41.75 (C12), 36.77 (C5), 36.02 (C6), 34.46 (C10),
32.81 (C2), 31.67 (C23), 30.42 (C8), 26.85 (C7), 26.42 (C18), 24.85 (C1), 16.92
(C16), 14.96 (C15), 11.54 (C17); ESI-MS(m/z): 634 [M+H]+.
实施例
4
14-
去氧
-[2-[2-[2-(
哌嗪基
)
乙酰胺基
]-
噻唑
-4-
甲基硫
]
乙酰氧基
]-
木替林（
II4
）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与哌嗪反应制得，白色泡沫状固体，收率55%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 9.65 (1H, br, NHC=O),
6.96 (1H, s, H25), 6.15(1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.6,
H19), 5.56 (1H, d, J=8.4, H14), 5.09 (1H, d, J=11.6, H20),
5.08 (1H, d, J=18.0, H20), 3.80 (2H, s, H23), 3.39 [3H, m, H11, -N(CHC)2],
3.24 (2H, s, H22), 3.06 [4H, s, H28, N(CHC)2], 2.78 [4H, br,
-COCN(CH2C)2N], 2.40~2.08 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.92
[1H, s, NH(C-C)2N], 1.69~0.98 (15H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,
11-OH, H18), 0.83 (3H, d, J=6.8, H17), 0.63 (3H, d, J=6.4, H16); 13CNMR
(CDCl3,400 MHz): δ 217.74 (C3), 172.39 (C21), 168.65 (C27), 157.97 (C26), 147.17 (C24),
141.42 (C19), 115.55 (C20), 110.74 (C25), 72.95 (C11), 69.96 (C14), 59.18 (C4),
57.77 (2×HNCH2), 57.69
(C28), 49.30(2×NCH2), 45.44
(C22), 44.52 (C9), 42.09 (C13), 41.91 (C12), 36.92 (C5), 36.84 (C6), 34.49
(C10), 33.82 (C2), 31.93 (C23), 30.60 (C8), 27.01 (C7), 24.94 (C18), 21.65
(C1), 16.60 (C16), 15.06 (C15), 12.06 (C17); ESI-MS(m/z): 633 [M+H]+.
实施例
5
14-
去氧
-[2-[2-[2-((S)-2-
羟甲基吡咯烷基
)
乙酰胺基
]-
噻唑
-4-
甲基硫
]
乙酰氧基
]-
木替林（
II5
）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与(S)-2-羟甲基吡咯烷反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 7.27 (CHCl3),
6.77 (1H, s, H25), 6.50(1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.2,
H19), 5.785 (1H, d, J=8.0, H14), 5.38 (1H, d, J=10.8, H20), 5.23
(1H, d, J=17.2, H20), 3.81 (2H, d, H23), 3.76 (1H, m, NCH), 3.69~3.56
(2H, m, H28), 3.38 (1H, m, H11), 3.340 (1H, d, pyrrolidine –CH-O-, 3.19 (1H, m, C-OH),
3.04 (2H, s, H22) , 2.86 (1H, br, -C-N-C-H), 2.49~2.05 (8H, m, H2, H4, H10,
H13, pyrrolidine -C-N-CH2-), 1.80~1.14 (20H, m, H1, H6, H7, H8, H15,
H13, 11-OH, H18, pyrrolidine –CH2-CH2-), 0.89 (3H, d, J=7.2, H17), 0.736
(3H, d, J=6.8, H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.05 (C3), 168.61
(C21), 168.43 (C27), 157.68 (C26), 146.28 (C24), 139.13 (C19), 117.25 (C20),
111.45 (C25), 74.63 (C11), 69.29 (C14), 61.01 (NCH), 59.19(C4), 58.19 (CH2OH),
57.65 (C28), 53.53 (NCH2CO), 52.61 (NCH2), 45.46
(C22), 44.85 (C9), 43.93 (C13), 41.75 (C12), 36.78 (C5), 36.02 (C6), 34.46
(C10), 32.82 (C2), 31.67 (C23), 30.42 (C8), 26.86 (C7), 26.42 (C18), 24.85
(C1), 16.92 (C16), 14.964 (C15), 14.20 (NCH2 CH2),
11.54 (C17); ESI-MS(m/z): 648 [M+H]+.
实施例
6
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N- 羟乙基哌嗪基 )- 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II6 ）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与N-羟乙基哌嗪反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.81 (1H, s, H25), 6.51
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.2, H19), 5.79
(1H, d, J=8.0, C14), 5.39 (1H, d, J=11.2, C20), 5.24 (1H, d, J=17.2,
C20), 3.83 (2H, s, H23), 3.390 (1H, m, H11), 3.27 (2H, s, H22), 3.05 (2H, s,
H28), 3.67 (2H, t, N-C-CH-O-), 2.67~2.65 (10H, piperazine -CH2N-CH2CH2-N-CH2CH2-),
2.38~2.05 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.81~1.11 (15H, m, H1, H6, H7, H8, H15,
H13, 11-OH, H18), 0.89 (3H, d, J=6.8, H17), 0.75(3H, d, J=6.4,
H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.12 (C3), 170.15
(C21), 168.67 (C27),158.10 (C26), 146.08 (C24), 139.11 (C19), 117.27 (C20), 111.21
(C25), 74.61 (C11), 69.19 (C14), 65.83 (HOCH2), 64.745 (HOCH2 CH2),
60.41 (2×NCH2), 58.84
(C4), 58.19 (2×NCH2), 56.34
(C28), 45.46 (C22), 44.82 (C9), 43.92 (C13), 41.75 (C12), 36.77 (C5), 36.01
(C6), 34.47 (C10), 32.78 (C2), 31.67 (C23), 30.422 (C8), 26.85 (C7), 26.40
(C18), 24.85 (C1), 16.89 (C16), 14.96 (C15), 11.54 (C17); ESI-MS(m/z): 677
[M+H]+.
实施例
7
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N, N- 二正丙基氨基 )- 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II7 ）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与二正丙胺反应制得，白色泡沫状固体，收率75%。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (1H, s, H25), 6.51
(1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.2, H19), 5.79 (1H,
d, J=8.0, C14), 5.38 (1H, d, J=10.8, C20), 5.23 (1H, d, J=17.2,
C20), 3.83 (2H, s, H23), 3.38 (1H, m, H11), 3.27 (2H, s, H22), 3.08 (2H, s,
H28), 2.51 (4H, t, N(CH2)2), 2.39~2.05 (5H, m, H2, H4,
H10, H13), 1.81~1.11 (19H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13, 11-OH, H18, N-(C-CH2-C)2),
0.89 (9H, m, H17, N-(C-C-CH3)2), 0.75 (3H, d, J=6.8,
H16); 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.041(C3), 170.44
(C21), 168.71 (C27), 157.66 (C26), 146.48 (C24), 139.10 (C19), 117.21 (C20), 111.09
(C25), 74.64 (C11), 69.23 (C14), 58.20 (C4), 57.88 (NCH2), 57.61
(C28), 45.46 (C22), 44.84 (C9), 43.93 (C13), 41.75 (C12), 36.79 (C5), 36.02
(C6), 34.47(C10), 32.94 (C2), 31.67 (C23), 30.44 (C8), 26.86 (C7), 26.39 (C18),
24.86 (C1), 20.20 [N(CH2 CH2CH3)2],
16.89 (C16), 14.95 (C15), 11.79 [N(CH2CH2 CH3)2],
11.54 (C17); ESI-MS(m/z): 648 [M+H]+.
实施例
8
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N, N- 二正丁基氨基 )- 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II8 ）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与二正丁胺反应制得，白色泡沫状固体，收率72%。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (1H, s, H25), 6.51
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=18.0, H19), 5.79 (1H,
d, J=8.8, C14), 5.38 (1H, d, J=11.2, C20), 5.23 (1H, d, J=18.0,
C20), 3.83 (2H, s, H23), 3.38 (1H, m, H11), 3.27 (2H, s, H22), 3.08 (2H, s,
H28), 2.51 (4H, t, N(CH2)2), 2.39~2.05 (5H, m, H2, H4,
H10, H13), 1.81~1.11 (19H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13, 11-OH, H18, N-(C-CH2-C)2),
0.89 (9H, m, H17, N-(C-C-CH3)2), 0.75 (3H, d, J=6.8,
H16); 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.04 (C3), 170.47(C21),
168.69 (C27), 157.68 (C26), 146.42 (C24), 139.10 (C19), 117.27 (C20), 111.11
(C25), 74.64 (C11), 69.22 (C14), 58.20 (C4), 57.82 (C28), 55.46 (NCH2CH2CH2CH3),
45.46 (C22), 44.84 (C9), 43.92 (C13), 41.75(C12), 36.79(C5), 36.02 (C6), 34.46
(C10), 32.91 (C2), 31.69 (C23), 30.44 (C8), 29.10 (NCH2 CH2CH2CH3),
26.86 (C7), 26.39 (C18), 24.86 (C1), 20.56 (NCH2CH2 CH2CH3),
16.89 (C16), 14.95 (C15), 13.99 (NCH2CH2CH2 CH3),
11.54 (C17); ESI-MS(m/z): 676 [M+H]+.
实施例
9
14- 去氧 -[2-[2-[2-(4- 羟基哌啶基 ) 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II9 ）
参照II1 的制备方法，由（5）与4-羟基哌啶反应制得，白色泡沫状固体，收率64%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.80 (1H, s, H25), 6.51
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.2, H19), 5.79 (1H,
d, J=8.4, C14), 5.38 (1H, d, J=(10.8, C20), 5.24 (1H, d, J=17.2,
C20), 4.14 (1H, m, N(C-C-)2C-OH), 3.83 (2H, m, H23, [1H, m, N(C-C-)2CH-O-]),
3.38 (1H, m, H11), 3.23 (2H, s, H22), 3.06 (2H, s, H28), 2.83 (2H, m,
N-(CH-C)2-), 2.450~2.05 (7H, m, H2, H4, H10, H13, N-(CH-C)2-), 1.96
(2H, m, N-(C-CH)2-), 1.80~1.19 (17H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,
H18, 11-OH, N(C-CH-)2), 0.90 (3H, d, J=6.8, H17), 0.75 (3H,
d, J=6.8, H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.17 (C3), 168.95
(C21), 168.65 (C27), 157.76 (C26), 146.28 (C24), 139.12 (C19),
117.25(C20)111.33 (C25), 74.62 (C11), 69.27 (C14), 66.61 (N(CH2CH2)2 CHOH),
61.94 (C4), 58.21 (C28), 51.64 (N(CH2CH2)2),
45.46 C22), 44.83 (C9), 43.92 (C13), 41.75 (C12), 36.77 (C5), 36.01 (C6), 34.47
(C10), 34.21 (N(CH2 CH2)2), 32.80 (C2),
31.63 (C23), 30.42 (C8), 26.85 (C7), 26.43 (C18), 24.84 (C1), 16.91 (C16),
14.98 (C15), 11.54(C17); ESI-MS (m/z): 648 [M+H]+.
实施例
10
14- 去氧 -[2-[2-[2-(1- 吡咯烷基 ) 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II10 ）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与吡咯烷反应制得，白色泡沫状固体，收率71%。 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (1H, s, H25), 6.50
(1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.2, H19), 5.77 (1H,
d, J=8.4, H14), 5.39 (H, d, J=10.8, H20), 5.21 (1H, d, J=17.2,
H20), 3.83 (2H, s, H23), 3.38 (1H, m, H11), 3.18 (2H, s, H22), 3.04 (2H, s,
H28), 2.69 (4H, br, 2×NCH2), 2.05-2.37 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.24-1.85 (17H, m,
H1, H6, H7, H8, H15, H13, 11-OH, 2×NCH2CH 2),
1.19 (3H, s, H18), 0.90 (3H, d, J=6.8, H17), 0.75 (3H, d, J=6.8,
H16); 13CNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.05 (C3), 168.62 (C21),
157.88 (C27), 146.20 (C26), 139.13 (C24), 117.24 (C19), 111.28(C20), 107.03
(C25), 74.61 (C11), 69.23 (C14), 60.38 (2×NCH2), 58.18 (C4), 54.75
(C28), 45.44 (C22), 44.82 (C9), 43.90 (C13), 41.72 (C12), 36.76 (C5), 36.01
(C6), 34.44 (C10), 32.75 (C2), 31.70 (C23), 30.41 (C8), 26.83 (C7), 26.39
(C18), 24.84 (C1), 24.06(2×NCH2 CH2), 16.86 (C16), 14.93 (C15), 11.52
(C17); ESI-MS (m/z): 618 [M+H]+.
实施例
11
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N- 环己烷氨基 ) 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II11 ）的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与环己烷胺反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.80 (1H, s, H25), 6.53
(1H, dd, J 1=10.8, J 2=17.6, H19), 5.79 (1H,
d, J=8.8, C14), 5.38 (1H, d, J=10.8, C20), 5.23 (1H, d, J=17.6,
C20), 3.84 (2H, s, H23), 3.51, 3.40 (1H, m, H11), 3.18 (2H, s, H22), 3.07 (2H,
s, H28), 2.70 (1H, m, CH), 2.48~2.06 (5H, m, H2, H4, H10, H13), 1.81~1.27 (22H,
m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,11-OH, 5×CH2), 1.20 (3H, s, H18),
0.90 (3H, d, J=7.2, H17), 0.75 (3H, d, J=6.8, H16); 13CNMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 217.04 (C3), 170.98 (C21), 157.82 (C27), 146.30 (C26), 139.12 (C24),
117.25 (C19), 111.15(C20), 107.03 (C25), 74.61 (C11), 69.22 (C14), 60.37 (NCH),
58.18 (C4), 49.58 (C28), 45.44 (C22), 44.82 (C9), 43.90 (C13), 41.72 (C12),
36.77 (C5), 36.00 (C6), 34.43 (C10), 32.79 (C2), 31.67 (C23), 30.42 (C8), 26.83
(C7), 26.39 (C18), 25.77 (C1), 24.86 (NCH(CH2)2),
24.83 (CH(CH2 CH2)2), 21.04 ((CH2CH2)2 CH2),
16.86 (C16), 14.93 (C15), 11.52 (C17); ESI-MS(m/z): 646 [M+H]+.
实施例
12
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N- 甲基哌嗪基 ) 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林（ II12 ）
参照II1 的制备方法，由(5）与N-甲基哌嗪反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.82 (1H, s, H25), 6.50
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.2, H19), 5.78 (1H,
d, J=8.4, C14), 5.37 (1H, d, J=11.2, C20), 5.22 (1H, d, J=17.6,
C20), 3.84 (2H, s, H23), 3.40 (1H, m, H11), 3.35 (2H, s, H22), 3.07 (2H, s,
H28), 2.88 (4H, m, 4×CH2)， 2.57 (3H, s, CH3), 2.39~2.06 (5H, m, H2, H4, H10, H13),
1.82~1.27 (12H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13, 11-OH), 1.21 (3H, s, H18), 0.90
(3H, d, J=7.2, H17), 0.75 (3H, d, J=7.2, H16). 13CNMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 217.13 (C3), 168.56 (C21), 167.98 (C27),157.54 (C26), 146.24 (C24),
139.21 (C19), 117.11 (C20), 111.48 (C25), 74.50 (C11), 69.34 (C14), 60.65 (N(CH2)2),
58.17 (C4), 54.23 ((CH2)2NCH3), 52.08 (C28),
46.32(NCH3), 45.44 (C22), 44.80 (C9), 43.92 (C13), 41.72 (C12), 36.74 (C5),
36.01 (C6), 34.44 (C10), 32.84 (C2), 31.63 (C23), 30.39 (C8), 26.82 (C7), 26.52
(C18), 24.82 (C1), 16.86 (C16), 14.93 (C15), 11.53 (C17); ESI-MS(m/z): 647
[M+H]+.
实施例
13
14- 去氧 -[2-[2-[2-(N, N- 二羟乙基氨基 ) 乙酰胺基]- 噻唑 -4- 甲基硫 ] 乙酰氧基 ]- 木替林 (II13) 的制备
参照II1 的制备方法，由（5）与二乙醇胺反应制得，白色泡沫状固体，收率65%。1HNMR (CDCl3,
400 MHz): δ 6.71 (1H, s, H25), 6.50
(1H, dd, J 1=11.2, J 2=17.6, H19), 5.77 (1H,
d, J=8.4, C14), 5.35 (1H, d, J=10.8, C20), 5.21 (1H, d, J=17.2,
C20), 3.76 (2H, s, H23), 3.72 (3H, m, 2×OH, H11), 3.47 (2H, s, H22), 3.40
(4H, m, 2×CH2), 3.08 (2H,
s, H28), 2.82 (4H, t, J=4.8, 2×CH2), 2.37~2.05 (5H, m,
H2, H4, H10, H13), 1.80~1.25 (11H, m, H1, H6, H7, H8, H15, H13,11-OH), 1.19
(3H, s, H18), 0.89 (3H, d, J=6.8, H17), 0.73 (3H, d, J=6.8, H16).
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 217.18 (C3), 170.32 (C21), 168.77
(C27), 158.55 (C26), 147.21 (C24), 139.13 (C19), 117.18 (C20), 111.02 (C25),
74.45 (C11), 69.36 (C14), 59.37 (2×NCH2), 58.20 (2×CH2OH), 58.15 (C4), 57.90
(C28), 45.44 (C22), 44.76 (C9), 43.88 (C13), 41.72 (C12), 36.77 (C5), 35.97
(C6), 34.45 (C10), 32.79 (C2), 31.79 (C23), 30.46 (C8), 26.81 (C7), 26.41
(C18), 24.82 (C1), 16.87 (C16), 14.93 (C15), 11.52 (C17); ESI-MS(m/z): 652
[M+H]+。
Claims (10)
1.化合物通式为I的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐。
2.通式II所示的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐
其中： n=0~4；
R1可独立地选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖.
R2可独立地选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基, 其中取代基选自氨基，羟基，卤素，或含杂原子的五元环，如噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，三氮唑或含杂原子的六员环吡啶、吡嗪、噻嗪，噁嗪，或含有或不含有氨基，羟基，巯基，以及卤素的五员环戊糖或六员环吡喃糖。
3.权利要求2所示的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐, 其中R1独立地选自 H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2,
SH, Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-，；R2独立地选自 H，XCH2(CH2)m-，X=H, OH, NH2,
SH, Cl, F, m=0~5，CH3(CH3)CHCH2-，PhCH2-。
4.权利要求2所示的截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1-3所示的化合物，其选自：
14-去氧-[2-[2-氨基-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二乙氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(哌啶基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(吗啉基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(哌嗪基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-((S)-2-羟甲基吡咯烷基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N-羟乙基哌嗪基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二正丙基氨基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二正丁基氨基)-乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(4-羟基哌啶基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(1-吡咯烷基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N-环己烷氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N-甲基哌嗪基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林
14-去氧-[2-[2-[2-(N, N-二羟乙基氨基)乙酰胺基]-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林 。
6.根据权利要求1-4所述的截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于其14-位侧链含有一个氨基噻唑-4-甲基基团，该基团通过硫醚键与截短侧耳素相连。
7.权利要求1-6所述的截短侧耳素衍生物及其医学上可接受的盐的制备方法，
所述制备方法包括以下步骤：
A.将截短侧耳素与对甲基苯磺酰氯室温反应生成14-去氧-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙酰氧基]-木替林；
B.与KI反应, 生成14-去氧-(2-碘代乙酰氧基)-木替林；
C.与2-氨基噻唑-4-甲硫醇在5%NaOH催化下，反应生成14-去氧-[2-(2-氨基-噻唑-4-甲基硫)乙酰氧基]-木替林；
D.与氯代烷基酰氯反应生成14-去氧-[2-[2-(2-氯代烷基酰胺基)-噻唑-4-甲基硫]乙酰氧基]-木替林；
E.与不同胺R1R2NH取代反应生成通式II化合物
反应路线如下所示。
8.一种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1 – 6所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
9.权利要求1-6所述的化合物在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。
10.权利要求1-6所述的化合物在制备抵抗呼吸道感染、肺部感染、胃肠道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、骨髓炎药物中的应用。
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