JP2005529924A - フェニルオキサゾリジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、フェニルオキサゾリジノン誘導体に関する。さらに具体的には、本発明は、式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体形態に関する。さらに、本発明は、そのような化合物を抗菌剤として使用する方法、新規の多形体形態を含有している薬学的組成物、およびそのような多形体形態の調製方法に関する。
Description
本発明は、フェニルオキサゾリジノン誘導体に関する。さらに具体的には、本発明は、式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体形態に関する。
さらに、本発明は、そのような化合物を抗生物質として使用する方法、新規の多形体形態を含有している薬学的組成物、およびそのような多形体形態の調製方法に関する。
表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)は、カテーテル、ペースメーカー、人工補助関節、心臓弁、および中枢神経系シャントのような移植された医療器具によって起こりやすい多くの感染の原因菌である。これらの感染は多くの場合、再発を繰り返し、抗生剤で治療することが難しくなりがちである。抗生物質を投与するとともに器具を除去することが、通常は、感染を完全に除去するための唯一の方法である。
式Iの化合物、すなわち、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドは、PCT出願WO02/06278に開示されているように、フェニルオキサゾリジノン誘導体である。これは抗生剤として有用であり、多数のヒトおよび獣の病原体に対して有効であると言われている。病原体としては、グラム陽性好気性細菌(例えば、多剤耐性ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、および腸球菌(enterococci))、および嫌気性細菌(例えば、バクテロイデス属(Bacterioides)、クロストリジウム属(Clastridia)の種、ならびに好酸菌(例えば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、非定型坑酸菌(Mycobacterium avium)、およびマイコバクテリウム属(Mycobacterium))を挙げることができる。
PCT出願WO02/96278には、式Iの化合物の調製が記載されている。記載されている方法によって得られる式Iの生成物は、湿りやすく濾過が困難になる傾向がある。これらの種の不利な特性は、化合物の大規模な製造の重大な障害となることが明らかにされている。さらにWO02/06278に開示されている方法に従って得られる式Iの吸湿性化合物を含有している薬学的組成物の調製の間の、その操作性にも問題がある。
本明細書では、非吸湿性の形態で式Iの化合物を調製する手法が提供される。これにより、大規模での合成が可能になり、薬学的組成物の調製の間に生じる操作性の問題を克服することができる。薬剤耐性株を含むあらゆる嫌気性細菌に対して有効である新しい薬剤の発見、開発が必要とされている。
本明細書では、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミド(式I)の新規の多形体形態が提供され、「A型」および「B型」と命名される。新規の多形体形態の調製プロセスもまた提供される。さらに、多形体形態Aおよび/またはBを含有している薬学的組成物、ならびにそれらを、抗菌剤として、哺乳動物の嫌気性細菌による感染、カテーテル感染、および異物または補綴物による感染を治療または予防するための薬剤として使用する方法も提供される。さらに、「A型」は粘液菌に対して非常に有効であり、接着性の細菌に対する活性を有しているので、カテーテル感染、および異物または補綴物による感染の予防および治療に有用である。
「A型」および「B型」と呼ばれる式Iの化合物の多形体形態は、そのX線粉末回折パターン(XRPD)、赤外スペクトル、および示差走査熱量測定法(DSC)による特徴によって特徴付けることができる。
従って、式Iの化合物の多形体「A型」、および多形体「A型」の調製プロセスが提供される。この調製プロセスには以下の段階が含まれる:
(i)式Iの遊離の塩基を準備する、
(ii)式Iの遊離の塩基をエタノール中に溶解させる、
(iii)エタノール性HCl(約2〜10Nの塩酸を含むエタノール)を約40〜55℃で添加する、
(iv)得られた溶液を室温より低い温度、例えば、約10℃に冷却し、この温度で4〜6時間にわたって攪拌する、
(v)分離した固形物を濾過し、固形物をエタノール中で70〜80℃で4〜6時間蒸解させる、および
(vi)室温より低い温度、例えば、約10℃に冷却し、生成物を濾過し、減圧下で約50〜75℃で乾燥させて、「A型」を得る。
「A型」は、例えば以下のデータによって特徴付けることができる:
赤外吸収帯(cm-1):3421、3286、2967、1747、1722、1668、1524、1504、1416、1354、1327、1272、1242、1170、1106、1078、1022、811、749(図1)。
(i)式Iの遊離の塩基を準備する、
(ii)式Iの遊離の塩基をエタノール中に溶解させる、
(iii)エタノール性HCl(約2〜10Nの塩酸を含むエタノール)を約40〜55℃で添加する、
(iv)得られた溶液を室温より低い温度、例えば、約10℃に冷却し、この温度で4〜6時間にわたって攪拌する、
(v)分離した固形物を濾過し、固形物をエタノール中で70〜80℃で4〜6時間蒸解させる、および
(vi)室温より低い温度、例えば、約10℃に冷却し、生成物を濾過し、減圧下で約50〜75℃で乾燥させて、「A型」を得る。
「A型」は、例えば以下のデータによって特徴付けることができる:
赤外吸収帯(cm-1):3421、3286、2967、1747、1722、1668、1524、1504、1416、1354、1327、1272、1242、1170、1106、1078、1022、811、749(図1)。
X線粉末回折(2θ):6.58、11.34、12.86、13.20、13.40、14.06、14.32、14.74、15.26、15.46、15.91、16.22、16.46、16.84、17.22、17.62、18.16、18.38、18.84、19.14、19.74、20.00、20.60、20.90、21.18、21.94、22.48、22.84、23.52、23.86、24.08、24.72、25.08、25.56、25.90、26.20、26.62、27.04、27.80、28.14、28.48、28.68、29.12、29.70、30.10、30.88、31.48、32.40、33.50、34.24(図2)
DSC:211.93℃で吸熱(206.58℃で開始)(図3)。
DSC:211.93℃で吸熱(206.58℃で開始)(図3)。
別の態様では、式Iの化合物の多形体「B型」、および多形体「B型」の調製プロセスが提供される。この調製プロセスには以下の段階が含まれる:
(i)式Iの遊離の塩を準備する、
(ii)式Iの遊離の塩基を熱いエタノール(例えば、約60〜80℃の温度のエタノール)中に溶解させる、
(iii)溶液を室温以下、例えば、約20℃に冷却する、
(iv)エタノール性HCl(約2〜10Nの塩酸を含むエタノール)をこの温度で添加する、
(v)反応混合物をこの温度で約15分間攪拌する、および
(vi)分離した固形物を濾過して、「B型」を得る。
「B型」は、例えば以下のデータによって特徴付けることができる:
赤外吸収帯(cm-1):3423.2、2386、1747、1654.3、1519、1425.9、1356.2、1239.2、1022、972.1、811.7、750.2(図4)
X線粉末回折(2θ):15.9、19.12、19.44、20.22、23.14、25.66、26.52、28.46(図5)
DSC:154.92℃(148.26℃で開始)および209.22℃(207.51℃で開始)で吸熱(図6)。
(i)式Iの遊離の塩を準備する、
(ii)式Iの遊離の塩基を熱いエタノール(例えば、約60〜80℃の温度のエタノール)中に溶解させる、
(iii)溶液を室温以下、例えば、約20℃に冷却する、
(iv)エタノール性HCl(約2〜10Nの塩酸を含むエタノール)をこの温度で添加する、
(v)反応混合物をこの温度で約15分間攪拌する、および
(vi)分離した固形物を濾過して、「B型」を得る。
「B型」は、例えば以下のデータによって特徴付けることができる:
赤外吸収帯(cm-1):3423.2、2386、1747、1654.3、1519、1425.9、1356.2、1239.2、1022、972.1、811.7、750.2(図4)
X線粉末回折(2θ):15.9、19.12、19.44、20.22、23.14、25.66、26.52、28.46(図5)
DSC:154.92℃(148.26℃で開始)および209.22℃(207.51℃で開始)で吸熱(図6)。
別の実施形態では、以下の段階を含む、式Iの化合物の多形体「A型」の調製プロセスが提供される:
(i)式Iの遊離の塩基を準備する工程、
(ii)式Iの遊離の塩基を、約60〜80℃に加熱しながらエタノール中に溶解させる、
(iii)エタノール中のHCl(約2〜10N)の混合物を、室温より低い温度、例えば、約5℃で添加する、
(iv)反応混合物を、約5〜15℃で約1〜3時間攪拌する、
(v)溶媒を除去し、ジクロロメタン中で残渣を蒸解させる、
(vi)固形物を、メタノール/イソプロピルアルコール混合物、例えば、約4:1から約20:1の範囲の混合物から濾過し、結晶化させる、
(vii)固形物をエタノール中で約60〜80℃で約4時間蒸解させる工程、および
(viii)これを約25〜30℃に冷却し、濾過し、減圧下で約50〜75℃で乾燥させて、「A型」を得る。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
(i)式Iの遊離の塩基を準備する工程、
(ii)式Iの遊離の塩基を、約60〜80℃に加熱しながらエタノール中に溶解させる、
(iii)エタノール中のHCl(約2〜10N)の混合物を、室温より低い温度、例えば、約5℃で添加する、
(iv)反応混合物を、約5〜15℃で約1〜3時間攪拌する、
(v)溶媒を除去し、ジクロロメタン中で残渣を蒸解させる、
(vi)固形物を、メタノール/イソプロピルアルコール混合物、例えば、約4:1から約20:1の範囲の混合物から濾過し、結晶化させる、
(vii)固形物をエタノール中で約60〜80℃で約4時間蒸解させる工程、および
(viii)これを約25〜30℃に冷却し、濾過し、減圧下で約50〜75℃で乾燥させて、「A型」を得る。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、以下の段階を含む、式Iの化合物の新規の多形体「A型」の調製プロセスが提供される:
(i)式Iの化合物を、約40〜60℃に加熱しながら脱塩水中に溶解させる、
(ii)溶液を約35〜45℃まで少し冷却する、
(iii)イソプロピルアルコールを25〜30℃で添加する、
(iv)攪拌し、濾過し、そして固形物をイソプロピルアルコールで洗浄する工程、
(v)減圧下で約60℃で乾燥させて、「A型」を得る。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
(i)式Iの化合物を、約40〜60℃に加熱しながら脱塩水中に溶解させる、
(ii)溶液を約35〜45℃まで少し冷却する、
(iii)イソプロピルアルコールを25〜30℃で添加する、
(iv)攪拌し、濾過し、そして固形物をイソプロピルアルコールで洗浄する工程、
(v)減圧下で約60℃で乾燥させて、「A型」を得る。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、以下の段階を含む、式Iの化合物の新規の多形体「A型」の調製プロセスが提供される:
(i)式Iの化合物を、約40〜60℃に加熱しながら、脱塩水中に溶解させる工程、
(ii)溶液をほぼ室温または室温よりわずかに高い温度にまで少し冷却する、
(iii)エタノールを室温または室温よりわずかに高い温度、例えば、25〜30℃で添加する工程、
(iv)反応混合物を攪拌し、10〜15℃まで冷却し、濾過し、そして固形物をエタノールで洗浄する、および
(v)減圧下で約60℃で乾燥させて、「A型」を得る工程。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
(i)式Iの化合物を、約40〜60℃に加熱しながら、脱塩水中に溶解させる工程、
(ii)溶液をほぼ室温または室温よりわずかに高い温度にまで少し冷却する、
(iii)エタノールを室温または室温よりわずかに高い温度、例えば、25〜30℃で添加する工程、
(iv)反応混合物を攪拌し、10〜15℃まで冷却し、濾過し、そして固形物をエタノールで洗浄する、および
(v)減圧下で約60℃で乾燥させて、「A型」を得る工程。
これは、「A型」について上記に示したデータによって特徴付けることができる。
以下のデータが得られた:
XRD:機器:モデルRU−H3R(リガク)
データ収集パラメーター:電圧50KV;電流:120mA;スキャン速度:2°/分;スキャンステップ:0.02°;スキャン範囲:3〜40°。
実施例1に従って調製した化合物についてのXRDデータを表1に示す。アスタリスクは20個の最も強いXRDピークを示す。
IR:機器:FTIR Paragon 1000PC
データ収集パラメーター:媒体:KBr;スキャン範囲:440〜4400cm-1。
DSC:機器:Perkin Elmer Pyris 1
データ収集パラメーター:スキャン速度:10℃/分;温度:50℃〜300℃。
XRD:機器:モデルRU−H3R(リガク)
データ収集パラメーター:電圧50KV;電流:120mA;スキャン速度:2°/分;スキャンステップ:0.02°;スキャン範囲:3〜40°。
実施例1に従って調製した化合物についてのXRDデータを表1に示す。アスタリスクは20個の最も強いXRDピークを示す。
IR:機器:FTIR Paragon 1000PC
データ収集パラメーター:媒体:KBr;スキャン範囲:440〜4400cm-1。
DSC:機器:Perkin Elmer Pyris 1
データ収集パラメーター:スキャン速度:10℃/分;温度:50℃〜300℃。
生物学的活性
嫌気性細菌および微生物に対する活性
嫌気性細菌についての寒天希釈法:
MICを、Wilkins Chalgren Agar(Difco)を用いてNCCLS寒天希釈法によって決定した。プレートを85%の窒素、10%の水素、および5%の二酸化炭素の雰囲気の嫌気ジャー中で48時間インキュベートした。MIC値を表IIに示す。
嫌気性細菌および微生物に対する活性
嫌気性細菌についての寒天希釈法:
MICを、Wilkins Chalgren Agar(Difco)を用いてNCCLS寒天希釈法によって決定した。プレートを85%の窒素、10%の水素、および5%の二酸化炭素の雰囲気の嫌気ジャー中で48時間インキュベートした。MIC値を表IIに示す。
カテーテルによる感染に対する活性
器具による感染においては、MIC水準と臨床効果との相関性は乏しく、治療するためには感染した移植物を除去しなければならない状況になっている。このような感染の主な特徴は、バイオフィルムを形成する微生物の接着であり、表面に接着した微生物の遅い増殖速度である。従って、通常の抗生物質の感受性試験の結果と、器具による感染の治療についての成功との矛盾は、細菌のバイオフィルムの耐性パターンがプランクトン様細菌と比較して異なるという現実が原因であり得る。実験用の器具による感染における治癒率は、非増殖性の接着性細菌に対する抗生物質についてのインビトロでの殺菌効果から予想できることが明らかになっている。
器具による感染においては、MIC水準と臨床効果との相関性は乏しく、治療するためには感染した移植物を除去しなければならない状況になっている。このような感染の主な特徴は、バイオフィルムを形成する微生物の接着であり、表面に接着した微生物の遅い増殖速度である。従って、通常の抗生物質の感受性試験の結果と、器具による感染の治療についての成功との矛盾は、細菌のバイオフィルムの耐性パターンがプランクトン様細菌と比較して異なるという現実が原因であり得る。実験用の器具による感染における治癒率は、非増殖性の接着性細菌に対する抗生物質についてのインビトロでの殺菌効果から予想できることが明らかになっている。
臨床上最も重要な嫌気性細菌は、グラム陰性桿菌属である。バクテロイデス属(Bacteroides)、特に、バクテロイデスフラギリス(B.fragilis)群が特に重要である。他の重要なグラム陰性細菌属としては、プレボテラ属(Prevotella)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)、ビロフィラ属(Bilopfila)、およびシテレラ属(Sitterella)がある。グラム陽性嫌気性細菌の中には、球菌(主に、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus))、および芽胞形成性細菌(クロストリジウム属(Clostridium))、および非芽胞形成性細菌(放線菌(Actinomyces)およびプロピオン酸菌属(Propionibacteria))がある。
嫌気性細菌による感染の治療は困難な場合がある。混合感染において嫌気性細菌の対象の特定を誤ると、不良な反応を生じるか、または反応しない場合がある。アミノグリコシド抗生物質、トリメトプリムスルファメトキサゾール配合剤、ほとんどのキノロン系抗菌剤、およびモノバクタム系抗菌剤を含む多くの抗菌剤は、多くのまたはほとんどの嫌気性細菌に対する活性が低い。薬剤の4つのグループは嫌気性細菌のほとんどに対して活性であり、臨床的に意義がある。これらの4つのグループは、メトロニダゾールのようなニトロイミダゾール、イミペネムのようなカルベペネム、クロラムフェニコール、およびβ−ラクタムとβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせである。
非芽胞形成性嫌気性グラム陽性細菌(例えば、放線菌(Actinomyces)、真性細菌(Eubacterium)、およびプロピオン酸菌属(Propionibacteria))は通常、メトロニダゾールに対して耐性である。最近、バクテロイデスフラギリス(B.fragilis)群の一部の菌類が上記の薬剤に対して耐性であることが報告された。セフォキシチン、クリンダマイシン、およびチカルシリンまたはピペラシリンのような広域ペニシリンもまた、嫌気性細菌に対するかなりの活性を有している。しかし、米国の病院で分離されたバクテロイデスフラギリス(B.fragilis)の15〜25%は、これらの薬剤に対して耐性がある。セフォキシチンおよびクリンダマイシンはウェルシュ菌(Clostridium perfringens)以外のクロストリジウム属(Clostridia)に対して比較的弱い活性を有しており(この株のうち20〜35%が耐性である)、一部の嫌気性球菌はクリンダマイシンに対して耐性である。ペニシリンGは、これらの嫌気性グラム陰性桿菌のいずれかが関係している重篤感染症の治療については確実ではない。なぜなら、そのような生物体ではβ−ラクタマーゼの産生量が多いからである。
器具による感染において新規の多形体「A型」が有効であることを明らかにするために、2つの試験を行った:
1.粘液の産生の阻害
2.ガラス接着性細菌に対する活性
バイオフィルムの産生の阻害に対する多形体「A型」の効果を研究するために、以下の研究を、BlakeらJ.Clinical Microbiol.2001;39:544−550;およびPolonioら、Chemother.2001;45:3262−3266に示されているように行った。Mueller Hinton培養液はバイオフィルムの形成を支援しないので、2%のグルコースを加えたTS培養液(trypticase soy broth)を使用して、MRSA 1029/99およびMRSE 879/247(いずれも最近、三次高度医療機関により分離された臨床分離株)によるバイオフィルムの形成を刺激した。細菌懸濁液(三連で)を抗生物質の2倍希釈液に曝し、一定速度で震盪させながら(100rpm)37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引した後、バイオフィルムをサフラニン(0.1%)を用いて室温で1時間染色し、蒸留水で洗浄し、完全に乾燥させ、200μLの0.2MのNaOH中で色素を抽出し、544nmでODを測定した。相対的な阻害を以下の式を使用して決定した:
%阻害=100−[(処理した穴壁のOD/対照穴のOD)×100]。
1.粘液の産生の阻害
2.ガラス接着性細菌に対する活性
バイオフィルムの産生の阻害に対する多形体「A型」の効果を研究するために、以下の研究を、BlakeらJ.Clinical Microbiol.2001;39:544−550;およびPolonioら、Chemother.2001;45:3262−3266に示されているように行った。Mueller Hinton培養液はバイオフィルムの形成を支援しないので、2%のグルコースを加えたTS培養液(trypticase soy broth)を使用して、MRSA 1029/99およびMRSE 879/247(いずれも最近、三次高度医療機関により分離された臨床分離株)によるバイオフィルムの形成を刺激した。細菌懸濁液(三連で)を抗生物質の2倍希釈液に曝し、一定速度で震盪させながら(100rpm)37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引した後、バイオフィルムをサフラニン(0.1%)を用いて室温で1時間染色し、蒸留水で洗浄し、完全に乾燥させ、200μLの0.2MのNaOH中で色素を抽出し、544nmでODを測定した。相対的な阻害を以下の式を使用して決定した:
%阻害=100−[(処理した穴壁のOD/対照穴のOD)×100]。
多形体「A型」は接着性細菌に対して活性である:
リネゾリドは、ほとんど全ての臨床的に関係があるグラム陽性病原体に対して活性であり、MIC90は2〜4μg/mlであることが示されており、一方Cmaxは12から16μg/mlである。リネゾリドは全てのグラム陽性細菌に対して有効であり、それらが他の抗生剤に対して敏感であるかどうかとは無関係である。作用は静菌性であるが、研究室で耐性変異体を作製することは困難であることが実証されている。しかし、臨床的な使用から数ヶ月以内に、バンコマイシン耐性腸球菌(Vancomicin Resistant Enterococci:VRE)およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin−resistant Staphylococcus aureus:MRSA)が報告された。両方の報告における共通の特徴は、これらの患者の中に異物(カテーテル)が存在し、これにより治療が不成功となり、耐性変異体が生じたことである。
リネゾリドは、ほとんど全ての臨床的に関係があるグラム陽性病原体に対して活性であり、MIC90は2〜4μg/mlであることが示されており、一方Cmaxは12から16μg/mlである。リネゾリドは全てのグラム陽性細菌に対して有効であり、それらが他の抗生剤に対して敏感であるかどうかとは無関係である。作用は静菌性であるが、研究室で耐性変異体を作製することは困難であることが実証されている。しかし、臨床的な使用から数ヶ月以内に、バンコマイシン耐性腸球菌(Vancomicin Resistant Enterococci:VRE)およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin−resistant Staphylococcus aureus:MRSA)が報告された。両方の報告における共通の特徴は、これらの患者の中に異物(カテーテル)が存在し、これにより治療が不成功となり、耐性変異体が生じたことである。
リネゾリド、バンコマイシン、シナシッド、および多形体「A型」について、MICの変化を、焼結ガラス接着細菌モデルにおいてMRSE 879細菌を用いて調べた。培養液のMICはリネゾリド(2μg/ml)、バンコマイシン(1μg/ml)、シナシッド(0.5μg/ml)、および多形体「A型」(0.5μg/ml)であったが、接着性細菌を死滅させる濃度は、リネゾリド(32μg/ml)、バンコマイシン(8μg/ml)、シナシッド(2μg/ml)、および多形体「A型」(2μg/ml)であることがわかった。培養液中、および焼結ガラス接着細菌上でのMICの変化を、グラフEに示す。
(グラフE)
(グラフE)
M.tuberculosis(結核菌)についての寒天希釈法:
抗生剤を、OADC enrichment(Difco)を加えたMiddlebrook 7H10平板寒天培地に、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、および0.03μg/mlの濃度で加えた。試験生物体を、0.05%のTween 80を含む7H9培地(Difco)中で増殖させた。37℃で7日間のインキュベーションの後、培養液を1MacFarlandに調整し、その後、生物体を0.05%のTween 80を含む滅菌水で10倍に希釈した。得られた細菌懸濁液を、予め乾燥させた補充7H10平板上にスポットした。37℃で21日間のインキュベーションの後、生物体の増殖を完全に阻害した薬剤の濃度のうち最も低い濃度としてMICを記録した。これを表IVおよびVに示す。
抗生剤を、OADC enrichment(Difco)を加えたMiddlebrook 7H10平板寒天培地に、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、および0.03μg/mlの濃度で加えた。試験生物体を、0.05%のTween 80を含む7H9培地(Difco)中で増殖させた。37℃で7日間のインキュベーションの後、培養液を1MacFarlandに調整し、その後、生物体を0.05%のTween 80を含む滅菌水で10倍に希釈した。得られた細菌懸濁液を、予め乾燥させた補充7H10平板上にスポットした。37℃で21日間のインキュベーションの後、生物体の増殖を完全に阻害した薬剤の濃度のうち最も低い濃度としてMICを記録した。これを表IVおよびVに示す。
以下の実施例を説明だけのために示す。これらは本発明の範囲を限定しない。
式Iの(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの遊離の塩基は、例えば、WO02/06278に記載されている手順に従って調製することができる。
実施例1
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
50gmの式Iの遊離の塩基をエタノール(750ml)中に約60℃に加熱することにより溶解させ、この溶液にエタノール性HCl(13.36ml、8.9N)を約45〜50℃で加えた。反応混合液を約10℃まで冷却し、約4時間攪拌した。分離した固形物を濾過し、減圧下、60℃で乾燥させた。その後、固形物をエタノール(150ml)中で、70〜80℃で約4時間の間蒸解させた。次いで、これを約10℃に冷却し、固形物を濾過し、減圧下、60〜65℃で乾燥させると、30gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
50gmの式Iの遊離の塩基をエタノール(750ml)中に約60℃に加熱することにより溶解させ、この溶液にエタノール性HCl(13.36ml、8.9N)を約45〜50℃で加えた。反応混合液を約10℃まで冷却し、約4時間攪拌した。分離した固形物を濾過し、減圧下、60℃で乾燥させた。その後、固形物をエタノール(150ml)中で、70〜80℃で約4時間の間蒸解させた。次いで、これを約10℃に冷却し、固形物を濾過し、減圧下、60〜65℃で乾燥させると、30gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
実施例2
式Iの化合物の多形体「B型」の調製
7.3gmの式Iの遊離の塩基を熱いエタノール(130ml)中に溶解させ、約20℃まで冷却した。エタノール性HCl(2.60ml、8.9N)をこれに添加した。このようにして得られた反応混合液を20℃で約15分間攪拌した。分離した固形物を濾過し、エタノール(30ml)で洗浄し、乾燥させると、5.9gmの式Iの化合物の純粋な多形体「B型」が得られた。
式Iの化合物の多形体「B型」の調製
7.3gmの式Iの遊離の塩基を熱いエタノール(130ml)中に溶解させ、約20℃まで冷却した。エタノール性HCl(2.60ml、8.9N)をこれに添加した。このようにして得られた反応混合液を20℃で約15分間攪拌した。分離した固形物を濾過し、エタノール(30ml)で洗浄し、乾燥させると、5.9gmの式Iの化合物の純粋な多形体「B型」が得られた。
実施例3
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
式Iの遊離の塩基の溶液(365mg、0.75mmol、7mlのエタノール中に溶解させた)を約60〜80℃に加熱し、その後、約5℃に冷却した。エタノール中に溶解させたHCl(0.30ml、2.6N、0.75mmol)を約5℃で反応混合液に添加した。このようにして得られた反応混合液を5〜10℃で約2時間攪拌した。溶媒を減圧下で完全に除去し、残渣をジクロロメタンで蒸解させ、固形物を濾過し、メタノール/イソプロピルアルコールの混合液から結晶化させた。その後、得られた固形物をエタノール(4ml)中、約80℃で約4時間蒸解させた。反応混合液を25〜30℃に冷却し、固形物を濾過し、減圧下、約60℃で乾燥させると、式Iの化合物の「A型」が得られた。
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
式Iの遊離の塩基の溶液(365mg、0.75mmol、7mlのエタノール中に溶解させた)を約60〜80℃に加熱し、その後、約5℃に冷却した。エタノール中に溶解させたHCl(0.30ml、2.6N、0.75mmol)を約5℃で反応混合液に添加した。このようにして得られた反応混合液を5〜10℃で約2時間攪拌した。溶媒を減圧下で完全に除去し、残渣をジクロロメタンで蒸解させ、固形物を濾過し、メタノール/イソプロピルアルコールの混合液から結晶化させた。その後、得られた固形物をエタノール(4ml)中、約80℃で約4時間蒸解させた。反応混合液を25〜30℃に冷却し、固形物を濾過し、減圧下、約60℃で乾燥させると、式Iの化合物の「A型」が得られた。
実施例4
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
1.0gmの式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドを、7mlの脱塩水中に50℃で数分間加熱することにより溶解させた。溶液を約40〜45℃に冷却し、その後、0.2μmの濾紙で濾過して固形物を除去した。濾紙を水(2.5ml)で洗浄した。濾液にイソプロピルアルコール(40ml)を、室温(25〜30℃)で攪拌しながらゆっくりと加えた。約30分間攪拌し続け、沈殿した固形物を濾過し、イソプロピルアルコール(5ml)で洗浄し、減圧下、約60℃で24時間乾燥させると、0.85gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
1.0gmの式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドを、7mlの脱塩水中に50℃で数分間加熱することにより溶解させた。溶液を約40〜45℃に冷却し、その後、0.2μmの濾紙で濾過して固形物を除去した。濾紙を水(2.5ml)で洗浄した。濾液にイソプロピルアルコール(40ml)を、室温(25〜30℃)で攪拌しながらゆっくりと加えた。約30分間攪拌し続け、沈殿した固形物を濾過し、イソプロピルアルコール(5ml)で洗浄し、減圧下、約60℃で24時間乾燥させると、0.85gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
実施例5
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
10gmの式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドを70mlの脱塩水中に、約50℃で数分間加熱することによって溶解させた。溶液を約40〜45℃に冷却し、0.2μmの濾紙で濾過し、水(10ml)で洗浄した。エタノール(400ml)を濾液に対して室温(25〜30℃)でゆっくりと加えた。室温で約30分間攪拌すると固形物が分離した。約10〜15℃で冷却し続け、3時間維持した。固形物を濾過し、エタノール(10ml)で洗浄し、減圧下、60℃で24時間乾燥させると、9gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
式Iの化合物の多形体「A型」の調製
10gmの式Iの塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドを70mlの脱塩水中に、約50℃で数分間加熱することによって溶解させた。溶液を約40〜45℃に冷却し、0.2μmの濾紙で濾過し、水(10ml)で洗浄した。エタノール(400ml)を濾液に対して室温(25〜30℃)でゆっくりと加えた。室温で約30分間攪拌すると固形物が分離した。約10〜15℃で冷却し続け、3時間維持した。固形物を濾過し、エタノール(10ml)で洗浄し、減圧下、60℃で24時間乾燥させると、9gmの式Iの化合物の純粋な多形体「A型」が得られた。
本発明の実施形態を、添付の図面によりさらに詳細に説明する。
Claims (28)
- 以下の10個の最も強いX線粉末回折ピーク(2θ)を有している、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」:
26.62、26.20、24.72、21.94、21.18、20.60、17.62、16.84、16.22、14.74。 - 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルを使用して以下の吸収帯を有している、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」:
3421;3286;2967;1747;1723;1668;1524;1416;1354;1327;1242;1170;1106;1078;1022;811および749cm-1。 - 211.9℃(206.6℃で始まる)で示差走査熱量測定法(DSC)による吸熱を有している、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」。
- 以下のX線粉末回折パターン:(2θ)を有している、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「B型」:
15.9、19.1、20.2、23.1、25.7、26.5、28.5。 - 以下で表される吸収帯を有している臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルを特徴とする、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「B型」:
3423.2;2386;1747;1654.3;1519;1425.9;1356.2;1239.2;1022;972.1;811.7および750.2cm-1。 - 154.9℃(148.3℃で始まる)および209.2℃(207.5℃で始まる)で示差走査熱量測定法(DSC)による吸熱を有している、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「B型」。
- 以下の段階を含む、塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」の調製プロセス:
a)(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチルアセトアミドをエタノール中に溶解させる段階;
b)エタノール性塩酸を添加する段階;
c)反応混合物を冷却し、攪拌する段階;
d)エタノール中の固形物を濾過し、蒸解させる段階;
e)固形物を冷却、濾過し、そして乾燥させて、多形体「A型」を得る段階。 - 蒸解後のエタノール中の固形物の冷却を約10℃の温度で行う、請求項7に記載の調製プロセス。
- 生成物の乾燥を、約60〜65℃の温度範囲で減圧下で行う、請求項7に記載の調製プロセス。
- 塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「B型」の調製プロセスであって:
a)(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチルアセトアミドをエタノール中に溶解させる段階;
b)溶液を冷却し、エタノール性塩酸を添加する段階;
c)反応混合物を攪拌する段階;
d)固形物を濾過して、多形体「B型」を生産する段階、
を含む、調製プロセス。 - 冷却を約20℃の温度で行う、請求項10に記載の調製プロセス。
- 塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」の調製プロセスであって:
a)(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチルアセトアミドをエタノール中に溶解させる段階;
b)エタノール中の塩酸の混合液を添加する段階;
c)溶媒を除去し、ジクロロメタン中で残渣を蒸解させる段階;
d)固形物を濾過し、結晶化させる段階;
e)エタノール中で固形物を蒸解させる段階;
f)固形物を冷却し、濾過し、そして乾燥させて、多形体「A型」を得る段階、
を含む、調製プロセス。 - 固形物の結晶化を、メタノールおよびイソプロピルアルコールからなる群より選択した溶媒中で行う、請求項12に記載の調製プロセス。
- 冷却を、約25〜30℃の温度で行う、請求項12に記載の調製プロセス。
- 固形物の乾燥を約60〜65℃の温度範囲で減圧下で行う、請求項12に記載の調製プロセス。
- 塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」の調製プロセスであって:
a)塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチルアセトアミドを脱塩水中に溶解させる段階;
b)イソプロピルアルコールを添加する段階;
c)固形物を攪拌し、濾過する段階;
d)固形物を乾燥させて、多形体「A型」を生産する段階、
を含む、調製プロセス。 - 固形物の乾燥を約60℃の温度で減圧下で行う、請求項16に記載の調製プロセス。
- 塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチル]アセトアミドの多形体「A型」の調製プロセスであって:
a)塩酸(S)−N−[[3−フルオロ−4−[N−1−[4−{2−フリル−(5−ニトロ)メチル}]ピペラジニル]−フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]−メチルアセトアミドを脱塩水中に溶解させる段階;
b)エタノールを添加する段階;
c)攪拌し、冷却し、そして固形物を濾過する段階;
d)固形物を乾燥させて、多形体「A型」を生産する段階、
を含む、調製プロセス。 - 固形物の乾燥を約60℃の温度で減圧下で行う、請求項18に記載の調製プロセス。
- 請求項1、2、3、4、5、または6のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容可能なキャリアを含有している、薬学的組成物。
- 哺乳動物に請求項1、2、3、4、5、または6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の微生物感染を治療または予防する方法。
- 哺乳動物に請求項20に記載の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物の微生物感染を治療または予防する方法。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項1、2、3、4、5、または6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の好気性細菌および嫌気性細菌による感染を治療または予防する方法。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項20に記載の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物の好気性細菌および嫌気性細菌による感染を治療または予防する方法。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項1、2、3、4、5、または6のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物のカテーテル感染、および異物または補綴物による感染を治療または予防する方法。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項20に記載の薬学的組成物を投与することを含む、哺乳動物のカテーテル感染、および異物または補綴物による感染を治療または予防する方法。
- 微生物感染の原因がグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌である、請求項21または22に記載の方法。
- 以下の20個の最も強いX線粉末回折ピーク(2θ)を有している、請求項1に記載の多形体「A型」:
31.48、28.60、28.14、26.62、26.20、24.72、23.52、22.84、22.48、21.94、21.18、20.60、20.00、19.74、17.62、16.22、16.84、14.74、13.20、12.86。
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