KR20040077753A - 항감염성 의료 장치 - Google Patents

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KR20040077753A
KR20040077753A KR10-2004-7011249A KR20047011249A KR20040077753A KR 20040077753 A KR20040077753 A KR 20040077753A KR 20047011249 A KR20047011249 A KR 20047011249A KR 20040077753 A KR20040077753 A KR 20040077753A
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KR
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mic
linezolid
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KR10-2004-7011249A
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존 케네쓰 기브슨
찰스 더블유. 포드
폴 제이. 파가노
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 의료 장치를 제공하는 단계 및 상기 의료 장치내에 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논 화합물 유효량을 결합시키는 단계를 포함하는, 의료 장치-관련된 미생물 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

항감염성 의료 장치{INFECTION-RESISTANT MEDICAL DEVICES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 5월 15일에 출원된 미국 가 특허 출원 일련 번호 60/380,656 및 2002년 1월 22일에 출원된 미국 가 특허 출원 일련 번호 60/350,767의 이익을 청구한다.
발명의 배경
생체 재료(즉, 금속 재료, 고분자 재료 또는 세라믹 재료와 같이 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 생물학적 친화성 재료)로부터 제조된 이식 가능한 의료 장치는 각종 인체 질환 및 기타 상태를 치료하는데 빈번히 사용되고 있다. 상기 의료 장치를 이식한 후에, 미생물의 증식은 의료 장치 표면상에서 상대적으로 드물게 일어나지만, 예를 들어 이식된 장치를 제거하거나 대체시킬 필요가 있거나 또는 이차감염을 강력하게 치료할 필요가 있는, 심각하고 희생이 큰 합병증을 유발할 수 있다.
인구 통계학상 노인 인구의 증가와 함께 공업용 재료 및 수술 기술이 진보됨에 따라, 향후 수십 년간 이식 가능한 의료 장치에 관한 수요는 증가할 것으로 예상된다. 이식 가능한 의료 장치로는 예를 들어, 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어(guidewires), 단락관(예, 혈액 투석 단락관 또는 뇌척수 단락관), 인공 삽입물(예, 인공 심장 판막 또는 인공 관절), 심장 박동 조율기, 신경세포 자극기, 및 혈관 이식편을 포함한다. 그러나, 이식 가능한 장치를 사용할 경우의 주요 제한 요인은 세균과 같은 미생물이 생체 재료상에서 증식하여 균막을 형성하고, 골수염, 심장 내막염 또는 패혈 쇼크와 같은 심각한 감염을 초래할 수 있는 위험성이 있다는 것이다. 이식 외과 수술에 대한 표준 관례로, 이식 외과 수술 시에 항생제를 예방적으로 투여했는데도 불구하고 상기 감염이 발생할 수 있다.
결과적으로, 감염을 효과적으로 치료하기 위해서는 이식된 장치를 제거할 필요가 있다. 따라서, 의료 장치와 관련된 감염을 예방하기 위한 개선된 방법이 요구되고 있다.
발명의 개요
일반적으로, 본 발명은 세균이 의료 장치의 표면에 부착하는 것을 억제시킴으로써, 의료 장치와 관련된 감염을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명은 의료 장치를 제공하는 단계 및 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 항미생물제 유효량을 의료 장치내에 결합시키는 단계를 포함하는, 인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한, 항감염성 의료 장치의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균제를 제공하는 단계, 및 상기 항균제 유효량을 의료 장치에 결합시키는 단계를 포함하는, 세균의 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 의료 장치를 인체 또는 동물 체내에 이식하는 단계, 및 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균제를 이식된 의료 장치에 적용하는 단계를 포함하는, 세균의 이식된 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 의료 장치를 이식할 필요가 있는 환자에게, 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 상기 환자에게 의료 장치를 이식하는 단계를 포함하는, 세균의 이식된 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한, 세균의 항부착성을 갖는 의료 장치에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면 및 기타 측면과 장점은 하기 기재된 바에 의해 명백해질 것이다.
본 발명은 일반적으로, 이식된 의료 장치와 관련된 미생물의 감염을 억제하는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 의료 장치와 관련된 감염을 예방하기 위한, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논 화합물의 용도에 관한 것이다.
도1은 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) UC-20205의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 억제미달적(subinhibitory, 최소 억제 농도 미만임) 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프.
도2는 스태필로코쿠스 아우레우스 US-20206의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프.
도3은 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) UC-20207의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프.
도4는 스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20208의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프.
도5는 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프.
도6A 내지 6D는 폴리스티렌 표면에 부착된 스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205의 미세 집락(microcolonies)를 나타내는 주사 전자 현미경 사진: (6A) 비감염 대조군; (6B) 감염-비처리 대조군; (6C) 1/4 MIC의 리네졸리드로 처리된 감염 배양물; 및 (6D) 1/4 MIC 반코마이신으로 처리된 감염 배양물.
도7A 내지 7D는 폴리스티렌 표면에 부착된 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A의 미세 집락을 나타내는 주사 전자 현미경 사진: (7A) 비감염 대조군; (7B) 감염-비처리 대조군; (7C) 1/4 MIC의 리네졸리드로 처리된 감염 배양물; 및 (7D) 1/4 MIC의 반코마이신으로 처리된 배양물.
도8은 표4에 기재된 바와 같은 포도상구균의 폴리스티렌 표면으로의 부착에대한, 치료 (MIC 이상) 및 치료미달적 농도(1/2 MIC)의 리네졸리드 또는 반코마이신을 사용하는 예방 및 지연 처리의 억제 효능을 나타낸 그래프.
도9는 표5에 기재된 바와 같은 포도상구균의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, MIC 농도 및 MIC하 농도(1/2 MIC)의 리네졸리드 또는 반코마이신을 사용하는 예방 및 지연 처리의 억제 효능을 나타낸 그래프. 대조군과 현저한 차이가 있는 경우 별표로 나타냄(* = p<0.05).
도10은 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A 미세 집락의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 1 μg/ml (1/2 MIC)의 리네졸리드를 사용하는 예방 (0시간) 및 지연 처리 (2시간, 4시간 및 6시간)의 효능을 나타내는 주사 전자 현미경 사진.
도11은 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A 미세 집락의 폴리스티렌 표면으로의 부착에 대한, 1 μg/ml (1/2 MIC)의 반코마이신을 사용하는 예방 (0시간) 및 지연 처리 (2시간, 4시간 및 6시간)의 효능을 나타내는 주사 전자 현미경 사진.
옥사졸리디논은 합성 항균제의 일종이다. 옥사졸리디논 화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 일 구현예에 있어서, 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다:
여기서, A는 하기 화학식 ⅰ, ⅱ, ⅲ, 또는 ⅳ이고;
B는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤트 및 치환된 헤트로부터 선택하거나, 또는
B 및 하나의 R3는 그들이 결합되어 있는 페닐 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환되는 헤트를 형성하고;
X는 -CH2-NH-C(O)-R4, -CH2-R4, 및 -CH2-Y-R4로부터 선택된 기이고;
각 Y는 O, S, 또는 -NH- 이고;
각각의 R1및 R2는 H, -OH, 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3는 H, 알킬, 알콕시, 아미노, NO2, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되고; 및
각 R4는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤트, 치환된 헤트, 아릴, 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 표시가 없는 한, 하기 기재된 정의를 사용한다.
각종 탄화수소-함유 부분의 탄소 원자 함량은 그 부분의 탄소 원자의 최소 및 최대 숫자를 나타내는 접두부에 의해 표시한다. 즉, 접두부 Ci-j는 정수 "i" 내지 "j"개의 탄소 원자를 함유하는 부분을 표시한다. 따라서, 예를 들면, C1-7알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다.
용어 "할로"는 Cl, Br, I 및 F로부터 할로겐 원자를 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄 부분 및 분지쇄 부분 모두를 의미한다. 다른 표시가 없는 한 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 -C=C-를 함유한 직쇄 부분 및 분지쇄 부분 모두를 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 -C/C-를 함유한 직쇄 부분 및 분지쇄 부분 모두를 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O- 알킬기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 고리형 알킬 부분을 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 시클로알킬 부분은 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 고리형 알케닐 부분을 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 시클로알케닐 부분은 고리 내에 적어도 하나의 -C=C-기 및 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 및 나프틸을 의미한다.
용어 "헤트"는 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 모노-시클릭 고리계 또는 비(bi)-시클릭 고리계를 의미한다. 각각의 모노-시클릭 고리는 방향족이거나, 포화되어 있거나, 또는 부분적으로 불포화되어 있을 수 있다. 비-시클릭 고리계는 시클로알킬 또는 아릴기와 접합된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 모노-시클릭 고리를 포함할 수 있다. 비-시클릭 고리계는 또 다른 헤트, 모노-시클릭 고리계와 접합된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 모노-시클릭 고리를 포함할 수 있다.
"헤트"의 예로는 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3,-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1,2,3,-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사티아졸-3-일, 1,2,4-옥사티아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 4-옥소-2-티아졸리닐, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸레디온, 1,2,3,4-티아트리아졸, 1,2,4-디티아졸론, 프탈리미드, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 디아지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 나프티리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 하이단토이닐, 옥사티오라닐, 디옥소라닐, 이미다졸리디닐, 및 아자비시클로 [2.2.1]헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치환된 알킬"은 할로, 헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, 및 -SNQ10Q10로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 알킬 부분을 의미한다(각각의 헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 아릴"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10,-C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 알킬 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 헤트"는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 헤트 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 알케닐"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10,-S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 알케닐 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 알콕시"는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 알콕시 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 시클로알케닐"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 시클로알케닐 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
용어 "치환된 아미노"는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, 헤트, 할로, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 아미노 수소 중 하나 또는 둘 다 치환되는 아미노 부분을 의미한다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
각각의 Q10은 -H, 알킬, 시클로알킬, 헤트, 시클로알케닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다(헤트, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q13으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
각각의 Q11은 -H, 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤트로부터 독립적으로 선택된다(알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤트는 할로, -NO2, -CN, =S, =O, 및 Q14으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨).
각각의 Q13은 Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q11, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2, 및 -SNQ11Q11로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 Q14은 -H이거나, 또는 각각 -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16및 -NQ16S(O)2Q16로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 또는 나프틸로부터 선택된 치환기이다(알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 =O 또는 =S에 의해 선택적으로 추가로 치환됨).
각각의 Q15은 -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(O)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2, 및 -SNQ16Q16로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬,시클로알케닐, 헤트, 페닐, 또는 나프틸이다(알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 =O 또는 =S에 의해 선택적으로 추가로 치환됨).
각각의 Q16은 -H, 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다(알킬 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로를 선택적으로 포함함).
기타 옥사졸리디논 화합물의 예 및 옥사졸리디논 화합물의 제조 방법은 예를 들면 본 명세서에 참고로 언급된 하기 간행물에 기재되어 있다.
허여된 미국 특허 5,225,565호; 5,182,403호; 5,164,510호; 5,247,090호; 5,231,188호; 5,565,571호; 5,547,950호; 5,952,324호; 5,968,962호; 5,688,792호; 6,069,160호; 6,239,152호; 5,792,765호; 4,705,799호; 5,043,443호; 5,652,238호; 5,827,857호; 5,529,998호; 5,684,023호; 5,627,181호; 5,698,574호; 6,166,056호; 6,051,716호; 6,043,266호; 6,313,307호; 및 5,523,403호.
PCT 특허 출원 및 공개 PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, WO99/64417, 및 WO01/81350.
일 구현예에 있어서, 옥사졸리디논은 하기 화학식을 가질 수 있다:
본 발명에 적당한 옥사졸리디논은 대개 그람-양성 항균제이다. 본 발명에 유용한 특정 화합물은, 기술 내용이 본 명세서에 참고로 언급되어 있는, 허여된 미국 특허 5,688,792호에 기재되어 있다. 본 발명에 적당한 또 다른 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식 Ⅱ를 갖거나, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다:
이 때, n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소;
F, Cl, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시, 또는 CH2-페닐로 구
성된 군으로부터 선택된 일종 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C1-
C8알킬;
C3-C6시클로알킬;
아미노;
C1-C8알킬아미노;
C1-C8디알킬아미노; 또는
C1-C8알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각 발생하는 R5는 H, CH3, CN, CO2H, CO2R 및 (CH2)mR10(m은 1 또는 2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각 발생하는 R6는 H, F, 및 Cl로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 R1이 CH3인 경우를 제외하고는 H이고, 그 밖에 R7은 H 또는 CH3이고;
R10은 H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR, 및 N(R11)2이고; 및
각각 발생하는 R11은 H, p-톨루엔설포닐, 및 Cl, F, OH, C1-C8알콕시, 아미노, C1-C8알킬아미노, 및 C1-C8디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 일종 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 유기산 및 무기산 첨가 염을 의미한다. 본 발명에 유용한 염의 예는 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 시트레이트, 2-히드록시에틸 설페이트, 푸마레이트 등이다.
본 발명에 적당한 또 하나의 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식을 갖고, IUPAC명 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 갖는다:
상기 화합물은 리네졸리드로서 통상적으로 공지되어 있고, 특히 효과적인 항균 활성을 나타내었다.
리네졸리드 화합물은 예를 들어, 허여된 미국 특허 5,688,792호에 기재된 일반적인 방법을 포함하는 임의의 적당한 방법에 따라 제조할 수 있다. 간략하게는, 헤테로아릴 치환기, 예를 들어 옥사진, 또는 티아진 부분은 적당한 염기 존재 하에, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 작용화 니트로벤젠과 반응한다. 니트로기는 수소화하거나 적당한 환원제, 예를 들어 수성 황화수소나트륨을 사용함으로써 환원되어 아닐로 화합물을 제공한다. 아닐로 화합물은 그의 벤질 또는 메틸 우레탄 유도체로 전환되고, 리튬 시약에 의해 탈양성자화되어 적당한 산화리튬 중간체를 수득하고, (-)-(R)-글리시딜 부티레이트로 처리하여 조 옥사졸리디논 화합물을 제공한다. 리네졸리드 화합물의 적당한 제조 방법은 허여된 미국 특허 5,688,792호의 실시예 5에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한 항감염성 의료 장치의 제조 방법은 의료 장치를 제공하는 단계 및 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 항미생물제 유효량을 의료 장치 내에 결합시키는 단계를 포함한다.
옥사졸리디논 화합물은 상기 기재된 바와 같이 화학식 Ⅰ에 따른 화합물일 수 있다. 옥사졸리디논 화합물은 리네졸리드, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염일 수 있다.
의료 장치는 예를 들어 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어, 단락관(예, 혈액 투석 단락관 또는 뇌척수 단락관), 인공 삽입물(예, 인공 심장 판막 또는 인공 관절), 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편일 수 있다. 의료 장치는 생체 재료(즉, 금속 재료, 고분자 재료 또는 세라믹 재료와 같이, 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 생물학적 친화성 재료)로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 명세서에 참고로 언급되어 있는, 하기 참조 문헌, 허여된 미국 특허 3,987,797호; 4,563,485호; 4,875,479호; 4,946,870호; 5,306,289호; 5,584,877호; 5,607,685호; 5,788,979호; 6,143,037호;6,238,687호; PCT 특허 공개 WO 00/56283; 및 WO 01/28601 중 하나에 기재된 방법에 의해, 항미생물제를 함유하는 용액(예, 수용액) 중에 의료 장치를 침지시키는 등의 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 따라, 항미생물제를 의료 장치에 결합시킬 수 있다. 의료 장치는 고분자 재료를 포함할 수 있고, 고분자 재료는 항균제와 함께 공압출될(co-extruded) 수 있다. 항감염성 의료 장치의 제조 방법은 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법(예, 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 약 15psi 내지 약 20psi의 압력에서 약 15분 내지 약 20분 동안 가열함)에 따라 오토클레이브 내에서 의료 장치를 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 항균 화합물과는 대조적으로, 리네졸리드(옥사졸리디논 일종)는 놀랍게도 적어도 약 121 ℃ 이하 온도의 열분해에 대한 내성을 가진 것으로 발견되어 있다.
옥사졸리디논 화합물의 유효량은 항미생물 감염 치료를 위해 매일 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg(mg/kg 체중/일), 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg(mg/kg 체중/일)의 범위의 치료 투여량으로 정상적으로 투여한다. 상기 투여량은 환자의 요구 사항, 치료하고자 하는 세균 감염의 심각성 및 사용하는 특정 화합물에 따라 변화할 수 있다. 상기 투여량은 투여되어 항미생물제의 최소 억제 농도(MIC, minimum inhibitory concentration)의 약 2배 내지 약 4배의 혈중 농도를 제공할 수 있다. 물론, 특정 항미생물제의 MIC는 각각의 세균 종에 따라 변한다. 유리하게도, 옥사졸리디논 화합물은 예상 외로 MIC 이하 농도 웰에서 항부착성을 나타낸다. 결과적으로, MIC 이상의 농도에서 항부착성을 나타내는 기타 항미생물제에 비해, 옥사졸리디논 화합물은 단일 투여 후에 보다 장기간 동안 세균 부착을 억제한다. 옥사졸리디논 화합물의 상기 예상 외의 특성은, 기타 신체 영역에 비해 보다 저조한 항미생물제 농도가 관찰되는 영역, 예를 들어, 순환이 저조하거나 빈약하거나 또는 투여 후에 항미생물제의 농도가 보다 크게 변하는 영역의 인체 또는 동물 체내에 위치하는 의료 장치의 표면에 세균이 부착하는 것을 억제시키는데 특히 유리하다. 옥사졸리디논 화합물의 예상 외의 특성으로 인해, 의료 장치 부근의 인체 또는 동물 체내의 옥사졸리디논 화합물은 MIC 미만의 농도에서도 여전히 항부착성제로서 유효하다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 놀랍게도 리네졸리드는 MIC 이하의 농도, 특히 1/4 MIC의 저농도에서도 생물학적 친화성 재료의 표면상의 세균 부착을 예방하는데 효과적인 것으로 발견되어 있다. 상기 재료는 이식되면 억제미달적 농도에서 세균 부착을 억제하는데 효과적일 수 있다. 세균 부착을 예방하는 것은, 예를 들어 세균이 생체 재료에 부착하여 세균을 항미생물제 및 숙주 방어로부터 보호하는 다중 세포 환경을 형성하는 전형적인 세균 병리를 파괴함으로써, 특히 이식된 의료 장치의 부위 또는 부근에 일어나는 세균 감염을 효과적으로 치료하는데 도움을 준다.
일반적으로, 세균 부착을 억제하기 위한, 일종 이상의 옥사졸리디논 화합물을 함유하는 제약 조성물 유효량을 정규적으로 투여하는 주기는 환자의 이식된 의료 장치 주변의 제약 조성물 농도가 약 1/2 MIC 이상 또는 약 1/4 MIC 이상으로 유지되도록 해야 한다. 옥사졸리디논 화합물의 예상 외의 최소 억제미달적 농도의항부착성이 없는 항균제를 포함한 제약 조성물은 보다 더 많은 유효량의 활성제 및(또는) 보다 더 많은 투여 주기를 필요로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 리네졸리드, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균제를 제공하는 단계, 및 상기 항균제를 의료 장치내에 결합시키는 단계를 포함하는, 세균의 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다. 항미생물제를 함유하는 용액(예, 수용액) 중에 의료 장치를 침지시키는 것과 같은, 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 따라, 항균제를 의료 장치내에 결합시킬 수 있다. 세균의 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법은 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 의료 장치는 사용하기 전에 멸균하기 위하여 오토클레이브 내에서 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법(예, 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 약 15psi 내지 약 20psi의 압력에서 약 15분 내지 약 20분 동안 가열함)에 따라 가열할 수 있다. 옥사졸리디논 화합물이 의료 장치 부근의 인체 또는 동물 체내에서 항부착성제로서 유효한 양은 MIC 미만일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 의료 장치를 인체 또는 동물 체내에 이식하는 단계, 및 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균제를 이식된 의료 장치에 적용하는 단계를 포함하는, 세균의 이식된 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다(예, 의료 장치를 이식한 후, 항균제를 함유하는 용액, 페이스트, 젤, 또는 비드를 의료 장치와 접촉하도록 둠으로써 항균제를 의료 장치에 적용할 수 있음).
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 의료 장치를 이식할 필요가 있는 환자에게, 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 상기 환자에게 의료 장치를 이식하는 단계를 포함하는, 세균의 이식된 의료 장치에 대한 부착을 억제하는 방법에 관한 것이다. 제약 조성물은 경구 투여 또는 정맥내 투여와 같은 당해 기술 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 투여할 수 있다. 상기 조성물은 의료 장치를 이식하는 수술 전, 수술 동안, 및(또는) 수술 후에 투여할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논 화합물 유효량을 항미생물 감염 정상 치료량으로 투여할 수 있다. 유리하게도, 옥사졸리디논 화합물은 예상 외로 MIC 이하 농도 웰에서 항부착성을 나타낸다. 결과적으로, MIC 이상의 농도에서 항부착성을 나타내는 기타 항미생물제에 비해, 옥사졸리디논 화합물은 단일 투여 후에도 보다 장기간 동안 세균 부착을 억제한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한, 세균의 항부착성을 갖는 의료 장치에 관한 것이다. 상기 장치 내 리네졸리드의 농도는 변화할 수 있다. 일반적으로, 상기 장치 내 리네졸리드의 농도는 의료 장치 주변의 인체 또는 동물 체내 리네졸리드의 농도가 약 1/2 MIC 이상 또는 약 1/4 MIC 이상으로 되기에 충분할 정도로 만들어 준다.
항감염성 의료 장치 및 그의 제조 방법을 개발하기 위하여, 그람-양성 및그람-음성 포도상구균이 폴리스티렌 표면에 부착함에 있어서 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 비교해보았다. 세균 세포벽 합성을 억제하는 글리코펩티드인 반코마이신을 비교제로 선택하였다. 왜냐하면, 반코마이신은 인공 장치를 이식하는 동안 예방제로서 빈번히 사용되고 있기 때문이다. 문헌 [Christensen et al., J. Clin. Microbiol. 22(6): 996-1006 (1985)]에 기재된 마이크로티터-플레이트 (microtiter-plate) 분석법의 개질된 방법에 의해 부착성을 직접 측정하였다. 이 분석법의 기본 원리는 세균 세포들이 고분자 재료에 부착하고 또한 서로 부착해서 형성한 거대 집락(macrocolony)의 밀도를 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후 분광 광도법으로 측정하는 것이다. 상기 분석법의 신뢰도는 부착성 포도상구균 참고 균주 및 비부착성 포도상구균 참고 균주에 의해 평가되고, 주사 전자 현미경을 사용하는 이미지 분석법에 의해 검증된다.
가소성 부착이 균력에 대한 대리자(surrogate) 마커로서 중요하다는 것은 몇몇 임상 시험에 의해 지지되어 왔다{문헌 [Davenport et al., J. Infect. Dis. 153(2): 332-339 (1986); Deighton et al., J. Clin. Microbiol. 28(11): 2442-2447 (1990)] 참조}. 생체 재료상에 부착하고 증식하는 포도상구균 균주는 종종 비부착성 균주보다 심각한 감염과 연관되어 있다.
항미생물제의 세균 부착, 생체막 형성, 및 세포-세포 소통에 대한 효과를 연구하기 위하여, 다양한 각종 기술이 사용되고 있다. 정적인 방법과 동적인 방법 두 가지로 분류될 수 있다. 본 명세서에 기재된 부착성 분석법은 기층 (substratum)으로서 폴리스티렌을 사용하는 정적인 모델이다[동적인 접근 방법은공업용 재료를 함유하는 채널을 가진 관류(perfusion) 챔버를 통한, 세균 현탁액의 층류(laminar flow)를 사용함]. 상기 정적인 모델에서는, 참고 균주 RP62A의 주사 전자 현미경 상에, 물이 채워진 공간에 의해 분리된 주상(pillar-like) 구조를 갖는, 다중 세포 거대 집락이 나타났다(도7A 내지 7D 참조). 이러한 발견은 생체막이 존재함을 나타낸다. 정적인 모델에서는 항미생물제의 패널에 대한 몇몇 임상 분리주를 신속히 시험할 수 있다.
상기 정적인 모델에 있어서, 리네졸리드는 치료미달적 농도[최소 억제 농도(MIC) 미만의 농도]에서 포도상구균의 부착 및 집락 형성(colonization)을 억제하는데 놀랍게도 효과적인 것으로 나타났다. 하기 실시예에서는 MIC 미만의 농도 및 1/4 MIC의 낮은 농도의 리네졸리드가 평가되는 모든 균주에서 세포 부착을 상당히 억제하는 효능을 나타낸다는 것을 설명해준다. 대조적으로, 치료미달적 농도의 반코마이신은 평가되는 4 내지 5 개의 균주에서 포도상구균의 부착을 억제하지 못했다.
리네졸리드의 효능과는 대조적으로, 다른 연구원들의 결과에서도, 억제미달적 농도의 반코마이신은 세균 부착에 대해 최소 활성 또는 비활성을 갖는 것으로 나타났다{문헌 [Carenti-Etesse, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37(4): 921-923 (1993); Rupp, et al., J. Antimicrob. Chemother. 41:155-161 (1998); Schadow, et al., J. Infect. Dis. 157(1): 71-77 (1998); Wilcox et al., J. Antimicrob. Chemother. 27: 577-587 (1991)] 참조}.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논은 MIC하농도에서 코아굴라제-음성 포도상구균의 폴리스티렌 표면에 대한 부착을 억제하는데 예상 외로 장기간 효능을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 예증이 되는 구현예를 설명한다.
실시예 1
세균 분리주
포도상구균 분리주는 카테터-관련 패혈증 환자의 혈액으로부터 수득하였다. 단리주는 API STAPH 동정 분류 장치[프랑스 마시-레트와르(Marcy-l'Etoile)에 소재한 비오메리으(bioMerieux)로부터 시판 이용 가능함]를 사용하여 종 규명하고, 그의 부착성에 기초하여 선택하였다. 참고 균주 스태필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis) RP62A 및 스태필로코쿠스 호미니스(S. hominis) SP-2는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션[American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 머내서스 (Manassas)에 소재함]으로부터 수득하였다. RP62A는 폴리사카라이드 부착을 형성하고, 합성 고분자 표면에 대한 강한 부착성을 나타낸다. SP-2는 비부착성 균주이고, 부착성 분석의 음성 대조군으로서 사용된다. 작용 보존 배양물(1 ml 부분 표본)을 20% 글리세롤을 함유한 트립티카제 소이 브로쓰(TSB, trypticase soy broth) 중에 동결시키고, 액체 질소의 증기 상 중에 보존시켰다. 각각의 실험 전에, 하나의 부분 표본을 해동시키고, 37℃의 혈액 아가 플레이트상에서 24시간 동안 계대 배양하였다.
실시예 2
항미생물제
이번 연구에서는 리네졸리드[미국 미시간주 칼라마주(Kalamazoo)에 소재한 파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.)으로부터 시판 이용 가능함] 및 반코마이신[미국 미주리주 세인트 루이스(St. Louis)에 소재한 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 시판 이용 가능함]을 사용하였다.
리네졸리드 및 반코마이신을 20% 디메틸설폭사이드/물 중에 용해시키고, 0.22 μm 멤브레인 필터[미국 미시간주 앤 아버(Ann Arbor)에 소재한 폴 젤먼 라보래토리(PALL Gelman Laboratory)로부터 시판 이용 가능함]를 통한 여과에 의해 멸균하고, 적절한 작업 농도로 TSB 중에 희석하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 테스트 웰 중에 0.1% 미만이었다.
실시예 3
최소 억제 농도(MIC)의 측정
각각의 임상 분리주에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값은 부착성을 측정하는 조건을 사용하는 미량 희석법(NCCLS 2000)에 의해 측정하였다. MIC는 약제를 함유하지 않은 배양물(증식 대조군)과 비교하여 세균의 증식을 99.0% 초과로 억제하는 리네졸리드 또는 반코마이신의 최저 농도로서 정의하였다. 증식 억제는 약제를 사용하여 18시간 동안 배양한 후 배양물 혼탁도를 광학 밀도 판독에 의해 평가하였다.
MIC 종점의 육안적 해석은 주관적일 수 있기 때문에, 배양물 혼탁도를 분광 광도 측정법에 의해 약제 처리군에 대한 MIC값을 표준에 따라 평가하였다. MIC값뿐만 아니라 1/2 MIC값 및 1/4 MIC값을 각각의 균주에 대해 표시하였다. MIC와 동일한 농도의 항미생물제는 임의의 주어진 미생물의 균력을 제거한다. 세포 부착성과 같은 균력 인자에 대한 항미생물제의 효능을 연구하기 위해서는, 미생물의 증식을 억제하거나 미생물을 사멸시키는 용량 이하의 농도를 사용해야 한다.
실시예 4
부착성 분석
포도상구균의 폴리스티렌에 대한 부착에 있어서, 리네졸리드 및 반코마이신의 효능은, 크리스텐센 등에 의해 최초로 기재된 문헌 [Christensen, et al., J. Clin. Microbiol. 22(6): 996-1006 (1985)]의 확립된 마이크로티터-플레이트 (microtiter-plate) 분석법에 의해 측정하였다. 방법을 부분 변형하였다. 간단하게는, 프롬프트 접종 시스템[PromptTMInoculation System, 미국 메릴랜드주 스파크스(sparks)에 소재한 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)로부터 시판 이용 가능함]을 사용하는 직접 집락 현탁액법에 의해 접종을 확립하였다. 0.5 맥파랜드 (MacFarland) 표준의 혼탁도와 동일한 세균 현탁액을 1x106CFU/ML[ml당 집락 형성 단위(colony forming unit)] 농도로 TSB 중에 희석하였다. 약제와 함께 TSB 100 μl를 함유하는 넓적 바닥 폴리스티렌 웰 및 약제 없이 TSB 100 μl를 함유하는 넓적 바닥 폴리스티렌 웰[미국 뉴욕주 코닝(Corning)에 소재한 코닝 코스타(Corning Coaster)로부터 시판 이용 가능함]에 상기 현탁액 100μl를 첨가하였다. 웰 당 최종 접종물 농도는 약 5 x 105CFU/ml이었다. 플레이트를 공기 중의 정적인 조건 하에 37℃에서 배양하였다. 감염 18시간 후에, 세균 증식의 광학 밀도를 마이크로티터 플레이트 판독기[ Vmax; 미국 캘리포니아주 서니베일(Sunnyvale)에 소재한 몰레큘라 디바이스즈(Molecular Devices)로부터 시판 이용 가능함]로 595 nm의 파장에서 측정하였다. 부착성 세균을 정량적으로 평가하기 위하여, 배지를 조심스럽게 흡인하고, 각각의 웰을 인산 완충 식염수로 3회 세척하여, 자유 유동성 "플랑크톤" 세포를 제거하였다. 이어서, 부착성 "정착" 세포를 3.7%(v/v) 포름알데히드/ 2%(w/v) 아세트산 나트륨으로 고정시키고, 0.1%(w/v) 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 과량의 염료를 탈이온수로 헹구고, 플레이트를 4시간 동안 공기 건조시켰다. 세균 부착의 광학 밀도를 550 nm의 파장에서 측정하였다. 예비 연구를 수행하여 증식 혼탁도 및 염색된 부착성 세포에 대한 최적 파장을 결정하였다(데이터에 나타내지 않음). 배경 흡수성을 보상하기 위하여, 상기 기재된 바와 같이 멸균 배지, 고정액 및 염료로 처리된 웰로부터의 광학 밀도 판독값의 평균을 구한 후, 모든 시험 웰 및 대조군 웰에서 평균을 감산하였다. 부착성 또는 증식의 상대 억제율은 하기 식으로 나타내었다:
(대조군 웰의 OD - 처리군 웰의 OD / 대조군 웰의 OD) x 100
여기서, OD는 두개의 분리된 실험의 6개의 복제물 웰(실험당 3개의 복제물)의 평균 광학 밀도이다. 대조군은 감염되었고 약제를 함유하지 않은 배양물로서 정의하였다.
실시예 5
통계적 방법
이 연구에서 가변적인 일차 효능은 증식한 지 18시간 후의 세균 세포의 폴리스티렌에 대한 부착성을 측정한 값이다. 감염되고 처리되지 않은 대조군과 비교하여 처리군(MIC, 1/2 MIC 및 1/4 MIC) 사이에 통계적으로 현저한 차이가 존재하는 지를 결정하기 위해서, 각각의 임상 균주에 대해 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 일원 분산 분석(ANOVA, one-way analysis of variance)을 적용하였다. 통계적 유의성을 0.05 이하의 p값으로서 정의하였다. 별표(*)는 특정 유의성 수준 이하의 모든 검정값에 표시하였다.
실시예 6
주사 전자 현미경
부착성 미생물의 폴리스티렌 표면에 대한 반정량적 평가는 주사 전자 현미경 (SEM, scanning electron microscopy)에 의해 조사하였다. 스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A의 세균 배양물을 부착성 분석에 사용되는 것과 동일한 조건 하에 랩-텍 챔버 슬라이드[Lab-Tek, 등록 상표, chamber slides, 미국 일리노이주 내퍼빌(Naperville)에 소재한 낼게 넌크 인터내셔날(Nalge Nunc International)로부터 시판 이용 가능함]에 작업 준비하였다. 배지를 흡인하고, 각각의 챔버를 인산 완충 식염수로 3회 세척하여 플랑크톤 세포를 제거하였다. 서로 부착되어 있을 뿐만 아니라 고분자 표면에 부착된 정착 세포를 0.1M 인산염 완충액(pH 7.3) 중의 3% 글루타르알데히드 중에서 2시간 동안 고정시켰다. 사산화오스뮴 용액(1%)을 제 2의 고정액으로서 사용하였다. 시료를 에탄올 수용액 시리즈(30% 내지 100%) 중에서 탈수시킨 후, 헥사메티디실라잔을 사용하여 임계점 건조시켰다. 슬라이드를 밤새 건조시킨 후, 폴라론 E 5200 SEM 오토코팅단위(Polaron Instruments)를 사용하여 금으로 코팅하였다. ISI DS 130 주사 전자 현미경을 사용하여 미세 집락을 조사하였다.
실시예 7
최소 억제 농도(MIC) 값
6개의 임상 분리주에 대한 MIC 데이터를 하기 표 1에 요약하였다:
혈관내 카테터-관련된 패혈증의 환자로부터 얻은 포도상구균 분리주에 대한 리네졸리드 및 반코마이신의 시험관내 활성
종 균주 MIC† (μg/ml)
리네졸리드 반코마이신
스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205UC-20206 24 11
스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20207UC-20208RP62A 222 222
스태필로코쿠스 호미니스 SP-2 2 1
† 최소 억제 농도
리네졸리드 및 반코마이신은 둘 다 시험하는 모든 미생물에 대해 강한 활성을 나타냈다. 한 균주(스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20206)가 반코마이신에 대한 MIC(1μg/ml)보다 리네졸리드에 대해 약간 더 높은 MIC(4μg/ml)를 나타내는 것을제외하고는, 두 항균제에 대한 MIC 값은 유사하다.
실시예 8
부착에 대한 억제미달적 농도의 효능
스태필로쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드의 효능에 관한 실험 결과를 하기 표 2에 나타내었다:
무생물 표면에 집락 형성하는 잠재성을 갖는 임상 분리주의 세균 부착에 대한 리네졸리드를 이용한 치료 및 치료미달적 농도 처리의 억제 효능
종 균주 약제 (μg/ml) 부착성
평균 OD550‡ % 억제율
스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205 2.0†1.00.5대조군 0.001±0.001*0.005±0.007*0.013±0.007*0.531±0.107 99.799.097.6-
UC-20206 4.0†2.01.0대조군 0.003±0.003*0.002±0.002*0.001±0.002*0.224±0.027 98.599.399.4-
스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20207 2.0†1.00.5대조군 0.010±0.005*0.007±0.002*0.513±0.227*2.220±0.310 99.599.776.9-
UC-20208 2.0†1.00.5대조군 0.000±0.001*0.001±0.002*1.342±0.7911.831±0.208 100.099.926.7-
RP62A 2.0†1.00.5대조군 0.001±0.001*0.002±0.002*0.125±0.133*2.805±0.294 100.099.995.5-
* 감염-비처리 대조군 배양물과 현저히 다름 (p≤0.05)
† 최소 억제 농도
‡ 두 분리된 실험으로부터 6개의 복제물 웰을 판독한 평균 광학 밀도값(실험당 3개의 복제물 웰)±표준 편차
스태필로쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 반코마이신의 억제 효능에 관한 실험 결과를 하기 표 3에 나타내었다:
무생물 표면에 집락 형성하는 잠재성을 갖는 임상 분리주의 세균 부착에 대한 반코마인신을 이용한 치료 및 치료미달적 농도 처리의 억제 효능
종 균주 약제 (μg/ml) 부착성
평균 OD550‡ % 억제율
스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205 1.0†0.50.25대조군 0.000±0.001*0.012±0.013*0.730±0.2020.584±0.098 100.098.00.0-
UC-20206 1.0†0.50.25대조군 0.000±0.003*0.267±0.0440.192±0.0200.219±0.026 99.90.012.5-
스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20207 2.0†1.00.5대조군 0.001±0.002*2.799±0.1202.177±0.4242.129±0.406 100.00.00.0-
UC-20208 2.0†1.00.5대조군 0.000±0.001*2.716±0.4002.165±0.1501.844±0.138 100.00.00.0-
RP62A 2.0†1.00.5대조군 0.000±0.002*1.728±0.9522.816±0.3772.727±0.257 100.036.60.0-
* 감염-비처리 대조군 배양물과 현저히 다름 (p≤0.05)
† 최소 억제 농도
‡ 두 분리된 실험으로부터 6개의 복제물 웰을 판독한 평균 광학 밀도값(실험당 3개의 복제물 웰)±표준 편차
상기 표2 및 3에 기재한 스태필로쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주의 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능에 관한 실험 결과를 도1 내지 도5에 도식적으로 나타내었다. 보다 상세하게는, 도1 내지 도5는 스태필로쿠스 아우레우스 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주의폴리스티렌 부착에 대한, 억제미달적 농도의 리네졸리드 및 반코마이신의 효능을 도시하는 그래프이다: (도1) 스태필로쿠스 아우레우스 UC-20205; (도2) 스태필로쿠스 아우레우스 UC-20206; (도3) 스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20207; (도4) 스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20208; 및 (도5) 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A.
표2 및 도1 내지 도5에서와 같이, 1/2 MIC 농도의 리네졸리드는 세균의 폴리스티렌 표면에 대한 부착을 억제하는데 강한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 평가되는 모든 균주에 있어서 대조군에 대한 상대적 부착 억제율이 99.0% 이상이였다. 리네졸리드 처리 배양물에서의 부착성 광학 밀도 판독 결과는 감염되고 처리되지 않은 대조군 배양물과 비교하여 현저히 감소된 것으로 나타났다(p<0.05). 또한, 리네졸리드는 하나의 균주(스태필로코쿠스 에피더미디스 UC-20208)를 제외한 모든 균주의 경우에, 1/4 MIC 농도에서 부착을 억제하는 효능을 갖는 것으로 나타냈다. 또한, 비처리 대조균 배양물에 대한 처리 배양물의 광학 밀도 판독에서의 통계적 차이는 평가되는 5개의 균주 중 4개의 균주에서 나타났다. 대조적으로, 표3 및 도1 내지 도5에서와 같이, 하나의 균주(스태필로코쿠스 UC-20205)가 1/2 MIC 농도의 반코마이신에 노출되는 경우를 제외하고는, 억제미달적 농도의 반코마이신은 세균 부착에 대해 최소 활성 또는 비활성을 갖는 것으로 나타났다.
마이크로티터-플레이트 부착성 분석법의 신뢰도는 참고 균주 스태필로코쿠스 호미니스(S. hominis) SP2(비부착성) 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A(강한 부착성)를 사용하여 평가하였다. SP2 및 RP62A에 대한 평균 광학 밀도 판독 결과는 각각 0.059±0.004 및 2.789±0.266이다. 이것은 SP2에 대해서는 0.055내지 0.067, RP62A에 대해서는 2.466 내지 3.234의 범위내에 있다. 본 명세서에 기재된 데이터는 균주 당 12개의 복제물 웰을 나타낸다. 이들 결과는 공개된 참고 문헌 [Deighton, et al., J. Clin. Microbiol. 28(11): 2442-2447 (1990)]에 기재된 바와 유사하고, 부착성을 측정하는 마이크로티터-플레이트 분석법은 신뢰성이 있고 재현성이 있는 것으로 나타났다. 리네졸리드 및 반코마이신은 모두 비부착성 균주 SP2의 부착을 증진시키지 못했다(데이터 나타내지 않음).
1/4 MIC 농도의 리네졸리드 및 반코마이신에 노출된 스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205 및 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A의 주사 전자 현미경 사진을 도6 및 도7에 나타냈다. 보다 상세하게는, 도6A 내지 도6D는 폴리스티렌 표면에 부착하는 스태필로코쿠스 아우레우스 UC-20205의 미세 집락을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다: (6A) 비감염 대조군; (6B) 감염-비처리 대조군; (6C) 1/4 MIC의 리네졸리드로 처리된 감염 배양물; 및 (6D) 1/4 MIC의 반코마이신으로 처리된 감염 배양물. 도7A 내지 도7D는 폴리스티렌 표면에 부착하는 스태필로코쿠스 에피더미디스 RP62A의 미세 집락을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다: (7A) 비감염 대조군; (7B) 감염-비처리 대조군; (7C) 1/4 MIC의 리네졸리드로 처리된 감염 배양물; 및 (7D) 1/4 MIC의 반코마이신으로 처리된 감염 배양물. 감염되고 처리되지 않은 배양물에서는, 균주 UC-20205의 세포 표면상에 부착 단백질이 관찰되는 한편, 균주 RP62A는 고분자 표면 뿐만 아니라 서로에 부착된 다중 층의 정착 세포가 관찰되었다. 다중 층내의 세포 응집 "정착 공동체"는 생체막의 형성을 나타낸다. 불행하게도, 고정제 및 탈수제를 공정에 사용하면, 시료는 세포외 매트릭스를 용해시켜 비계(scaffolding) 모양을 남기게 된다. 치료미달적 농도의 리네졸리드 또는 반코마이신에 의해 예방 처리된 배양물의 주사 전자 현미경 사진은 마이크로티터-플레이트 분석에 의해 발견된 사실을 지지해준다. 리네졸리드 처리된 배양물에서는 비처리 배양물과 비교하여, 폴리스티렌 표면상에 관찰되는 부착성 세균의 수가 실제로 감소하였다. 몇몇 분리된 미세 집락만이 나타났다. 조사된 두 포도상구균 균주에 대한 반코마이신 처리 배양물에서는 세균 부착에 대한 효능이 나타나지 않았다.
실시예 9
포도상구균 부착 대 처리 시간에 대한 리네졸리드의 억제 효능
카테터-관련 혈류 감염 환자의 회복에 있어서, 리네졸리드 및 반코마이신의 세 개의 스태필로코쿠스 에피더미디스 분리주(UC-20207, UC-20208 및 RP62A)에 대한 항부착성 효능을 조사하였다.
하기 표4에 기재된 바와 같이, 세균 현탁액(5 x 105CFU/ml)을 폴리스티렌 웰에 첨가하고, 접종 후 0, 2, 4, 또는 6시간에 리네졸리드 또는 반코마이신을 1/2 MIC 내지 4배의 MIC로 처리하였다. 처리 개시한 지 18시간 후에, 정량적 분광 광도 분석법을 사용하여, 세균 부착에 대한 약제 효능을 측정하였다.
시간 추이 부착성 분석
처리군 접종과 리네졸리드 또는 반코마이신을 사용하는 처리 사이의 시간 (시간) 리네졸리드 또는 반코마이신을 사용하는 처리와 분광 광도 분석 사이의 시간 (시간) 접종과 분광 광도 분석 사이의 시간(시간)
1 0 18 18
2 2 18 20
3 4 18 22
4 6 18 24
부착성의 상대 억제율을 하기 식으로 나타내었다.
(대조군 웰의 OD - 처리군 웰의 OD / 대조군 웰의 OD) x 100
여기서, OD는 두 분리된 실험의 6개의 복제물 웰(실험당 3개의 복제물)의 평균 광학 밀도이다. 대조군은 감염되고 약제를 함유하지 않은 배양물로서 정의하였다.
이번 연구에서 가변적인 예비 효능은 증식한지 18시간 내지 24시간 후에 세균의 폴리스티렌 표면에 대한 부착을 측정한 값이다. 감염-비처리 대조군과 비교하여, 처리군(4x MIC, 2x MIC, MIC 및 1/2 MIC) 사이에 통계적으로 현저한 차이가 존재하는지를 측정하기 위해서, 던네트 테스트[Dunnett's test, Montgomery, Design and Analysis of Experiments(1991)]에 따른 다중 비교를 각각의 임상 균주에 대해 적용하였다. p<0.05일 때 통계적으로 현저한 차이가 나타나는 것으로 간주하였다.
스태필로코쿠스 에피더미디스 균주에 대한, 리네졸리드의 처리 (MIC 이상) 및 치료미달적 농도(1/2 MIC) 처리에 있어서, 리네졸리드의 처리 전 다양한 시간 간격에 따른 억제 효능에 관한 실험 결과를 하기 표5에 나타내었다. 대조군과 비교하여 통계적으로 현저한 차이를 갖는 값은 별표(*)로 나타내었다.
처리 전 다양한 시간 간격에 따른 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주에 대한 리네졸리드의 치료 및 치료미달적 농도 처리의 억제 효능
균주 리네졸리드μg/ml 약제 요법을 사용하는 지연 처리
0시간†평균 OD550‡ %§ 2시간†평균 OD550‡ %§ 4시간†평균 OD550‡ %§ 6시간†평균 OD550‡ %§
UC-20207 8.04.02.0¶1.0대조군 0.005±0.002* 99.80.009±0.004* 99.60.024±0.005* 99.00.084±0.049* 96.52.391±0.214 - 0.009±0.003* 99.60.007±0.001* 99.70.004±0.002* 99.80.064±0.046* 97.52.530±0.228 - 0.028±0.020* 99.00.022±0.010* 99.20.356±0.418* 87.80.921±0.119 68.42.913±0.285 - 0.662±0.103* 75.11.558±0.094* 41.42.938±0.119 0.02.757±0.173 0.02.658±0.181 -
UC-20208 8.04.02.0¶1.0대조군 0.000±0.001* 100.00.002±0.001* 99.80.001±0.001* 99.90.001±0.002* 99.91.161±0.224 - 0.004±0.001* 99.70.004±0.001* 99.70.003±0.000* 99.80.003±0.001* 99.81.434±0.108 - 0.000±0.003*100.00.000±0.001*100.00.000±0.003*100.00.856±0.472 22.11.099±0.170 - 0.092±0.053* 89.10.363±0.280* 56.81.602±0.300 0.01.127±0.133 0.00.842±0.259 -
RP62A 8.04.02.0¶1.0대조군 0.002±0.002* 99.90.002±0.002* 99.90.004±0.004* 99.80.000±0.002*100.02.234±0.223 - 0.003±0.001* 99.80.003±0.002* 99.90.001±0.001* 99.90.000±0.000*100.01.915±0.272 - 0.000±0.001*100.00.002±0.004* 99.80.003±0.005* 99.80.000±0.001*100.01.268±0.179 - 0.021±0.010* 98.40.082±0.051* 93.50.083±0.067* 93.40.274±0.183* 78.41.266±0.593 -
* 감염-비처리 대조군 배양물과 현저히 다름(P < 0.05);
† 감염 후 시간(시간);
‡ 두 분리된 실험으로부터 6개의 복제물 웰을 판독한 평균 광학 밀도값(실험당 3개의 복제물 웰)±표준 편차
§ 대조군에 대한 세균 부착의 상대 억제율([대조군 웰의 OD-처리군 웰의 OD / 대조군 웰의 OD] x 100)
¶ 최소 억제 농도(MIC)
스태필로코쿠스 에피더미디스 균주에 대한, 반코마이신의 치료 (MIC 이상) 및 치료미달적 농도(1/2 MIC) 처리에 있어서, 반코마이신의 처리 전 다양한 시간 간격에 따른 억제 효능에 관한 실험 결과를 하기 표6에 나타내었다. 대조군과 비교하여 통계적으로 현저한 차이를 갖는 값은 별표(*)로 나타내었다.
처리 전 다양한 시간 간격에 따른 스태필로코쿠스 에피더미디스 균주에 대한 반코마이신의 치료 및 치료미달적 농도 처리의 억제 효능
균주 리네졸리드μg/ml 약제 요법을 사용하는 지연 처리
0시간†평균 OD550‡ %§ 2시간†평균 OD550‡ %§ 4시간†평균 OD550‡ %§ 6시간†평균 OD550‡ %§
UC-20207 8.04.02.0¶1.0대조군 0.003±0.002* 99.90.003±0.002* 99.90.005±0.004* 99.82.389±0.175 0.02.297±0.180 - 0.007±0.003* 99.70.006±0.003* 99.80.014±0.010* 99.42.723±0.294 0.02.542±0.169 - 0.028±0.014* 99.00.033±0.010* 98.82.693±0.527 3.62.824±0.153 0.02.794±0.224 - 0.326±0.046* 88.53.050±0.343 0.02.979±0.168 0.02.959±0.245 0.02.839±0.140 -
UC-20208 8.04.02.0¶1.0대조군 0.001±0.001* 99.90.001±0.001* 99.90.001±0.000* 99.91.865±0.309 0.01.171±0.139 - 0.000±0.001*100.00.000±0.001*100.00.014±0.036* 99.11.865±0.435 0.01.509±0.155 - 0.006±0.002* 99.60.239±0.261* 85.12.414±0.558 0.01.752±0.566 0.01.606±0.252 - 3.099±0.351 0.01.555±0.206 0.01.281±0.555 0.01.127±0.463 0.00.890±0.374 -
RP62A 8.04.02.0¶1.0대조군 0.001±0.001* 99.90.002±0.002* 99.90.002±0.002* 99.90.664±0.632* 69.32.159±0.278 - 0.000±0.001*100.00.000±0.002*100.00.000±0.001*100.01.147±0.527 41.41.958±0.310 - 0.004±0.004* 99.80.003±0.004* 99.81.312±0.936 29.42.311±0.318 0.01.858±0.261 - 0.025±0.030* 98.71.562±0.573 19.02.114±0.439 0.02.202±0.238 0.01.928±0.266 -
* 감염-비처리 대조군 배양물과 현저히 다름(p < 0.05);
† 감염 후 시간(시간);
‡ 두 분리된 실험으로부터 6개의 복제물 웰을 판독한 평균 광학 밀도값(실험당 3개의 복제물 웰)±표준 편차
§ 대조군에 대한 세균 부착의 상대 억제율([대조군 웰의 OD-처리군 웰의 OD / 대조군 웰의 OD] x 100)
¶ 최소 억제 농도(MIC)
치료적 농도 (MIC 이상)의 리네졸리드는 2시간 및 4시간 지연 처리 후에 강한 항부착성 활성을 나타내었다.(표5, 도8 및 도9 참조) 대조군에 대한 상대 부착억제율은 87.8% 내지 100%의 범위 내에 있다. 치료미달적 농도(1/2 MIC)에서도, 포도상구균 부착을 대부분의 배양물에서 여전히 명백하게 억제하였다: 평균 억제 효능은 99.1%±1.4(2시간) 및 63.5%±39.2(4시간)이었다(도10 참조). 6시간 지연 처리된 배양물에서는 4배 MIC 농도의 리네졸리드에서도 현저한 억제 효능(87.5%±11.7)이 나타났다. 감염 후 2시간에 투여된 치료적 수준의 반코마이신은 동일한 효능을 나타냈다. 그러나, 치료미달적 농도의 경우에는 세포 부착에 대해 최소 활성 또는 비활성을 나타냈다(표6, 도8, 9 및 11 참조). 4시간 내지 6시간 지연된 반코마이신 처리의 경우에는, 가장 높은 농도(MIC 초과)에서만 항부착성 활성을 나타냈다.
결과적으로, 리네졸리드와 같은 옥사졸리디논은 의료 장치를 이식한 환자에게 항미생물 예방적 조치로서 중요한 의미를 갖는 것으로 나타났다.
상기 상세하게 기재된 설명은 본 발명을 명백하게 이해하기 위한 것이며, 비제한적인 것으로서 이해할 필요가 있고, 본 발명의 범주 내에서 수정가능하다는 것은 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 명백하다.

Claims (26)

  1. (a) 의료 장치를 제공하는 단계; 및
    (b) 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 항미생물제 유효량을 의료 장치 내에 결합시키는 단계를 포함하는,
    인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한 항감염성 의료 장치의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 리네졸리드, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (b)가 의료 장치를 항미생물제를 함유한 수용액 중에 침지시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 의료 장치가 항균제와 함께 공압출된 고분자 재료를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, (c) 단계 (b)에서 수득한 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 의료 장치가 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어(guidewire), 단락관, 인공 삽입물, 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편인 방법.
  7. (a) 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항미생물제를 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 항균제 유효량을 의료 장치내에 결합시키는 단계를 포함하는, 의료 장치에 세균이 부착하는 것을 억제하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (b)가 의료 장치를 항미생물제를 함유한 수용액 중에 침지시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, (c) 단계 (b)에서 수득한 의료 장치를 약 100℃ 내지 약 121℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 의료 장치가 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어, 단락관, 인공 삽입물, 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편인 방법.
  11. (a) 의료 장치를 인체 또는 동물 체내에 이식하는 단계; 및
    (b) 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 항균제유효량을 이식된 의료 장치에 적용하는 단계를 포함하는, 이식된 의료 장치에 세균이 부착하는 것을 억제하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 옥사졸리디논이 리네졸리드인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 의료 장치가 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어, 단락관, 인공 삽입물, 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편인 방법.
  14. (a) 의료 장치를 이식할 필요가 있는 환자에게, 옥사졸리디논 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계; 및
    (b) 상기 환자에게 의료 장치를 이식하는 단계를 포함하는, 이식된 의료 장치에 세균이 부착하는 것을 억제하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 옥사졸리디논이 리네졸리드인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 이식된 의료 장치 부근의 옥사졸리디논의 농도를 약 1/2 MIC 이상으로 유지시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 이식된 의료 장치 부근의 옥사졸리디논의 농도를 약 1/4MIC 이상으로 유지시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, MIC 수준 미달 농도의 옥사졸리디논이 세균의 부착을 억제하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 옥사졸리디논의 농도가 약 MIC 이하이고, 옥사졸리디논이 약 2시간 이상 동안 세균 부착을 억제하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 옥사졸리디논이 약 4시간 이상 동안 세균 부착을 억제하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 제약 조성물을 경구 투여하는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 제약 조성물을 정맥내 투여하는 방법.
  23. 제15항에 있어서, 의료 장치가 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어, 단락관, 인공 삽입물, 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편인 방법.
  24. 유효량의 리네졸리드, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인체 또는 동물 체내에 사용하기 위한 미생물 항부착성 의료 장치.
  25. 제24항에 있어서, 의료 장치 부근의 인체 또는 동물 체내의 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량이 리네졸리드 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 최소 억제 농도(MIC) 미만인 의료 장치.
  26. 제24항에 있어서, 봉합사, 정형외과 기구, 부목, 카테터, 가이드와이어, 단락관, 인공 삽입물, 심장 박동 조율기, 신경 세포 자극기, 또는 혈관 이식편인 의료 장치.
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